Tibial muskeldystrofi

Sjukdom/tillstånd

Tibial muskeldystrofi är en ärftlig muskelsjukdom som kännetecknas av långsamt fortskridande svaghet och förtvining i musklerna på underbenens framsida. Dessa muskler lyfter den främre delen av foten och svagheten gör det svårt att vinkla foten uppåt. Symtomen brukar visa sig från cirka 35 års ålder och leder till att gången blir påverkad genom att man helt eller delvis mister förmågan att gå på hälarna och att tillslaget av fotbladet mot underlaget blir okontrollerat. Senare brukar även de muskler som lyfter tårna bli försvagade och droppfot utvecklas, vilket ger en snubblande och ostadig gång. Symtomens svårighetsgrad varierar och hos en del är de så lindriga att sjukdomen inte diagnostiseras.

Orsaken till tibial muskeldystrofi är nedsatt funktion av proteinet titin. Titin har flera viktiga funktioner i sarkomererna, som är strukturer i hjärt- och skelettmuskulaturen. Varför mutationerna i första hand endast påverkar de främre musklerna i underbenen är ännu inte känt.

Det finns ingen botande behandling utan insatserna inriktas på att lindra symtomen och kompensera för de funktionsnedsättningar som uppstår. I vissa fall görs en ortopedisk operation.

Första gången tibial muskeldystrofi beskrevs var 1991 av den finska läkaren Bjarne Udd och medarbetare.

Förekomst

I Sverige finns uppskattningsvis cirka 100 personer med tibial muskeldystrofi, varav flertalet har släktband till Finland. Sjukdomen är betydligt vanligare i Finland där förekomsten beräknas till 20 personer per 100 000 invånare. I övriga Europa beräknas förekomsten till 1 person per miljon invånare. Eftersom symtomen kan vara lindriga är det sannolikt att en del personer med sjukdomen är odiagnostiserade.

Orsak

Tibial muskeldystrofi orsakas av en förändring (mutation) i genen TTN på kromosom 2 (2q31). TTN är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet titin som är det största kända proteinet hos människan. Titin finns i sarkomererna, som är strukturer i hjärt- och skelettmuskulaturen. Sarkomererna består av tunna och tjocka trådformiga bildningar (filament), som gör det möjligt för muskeln att dra ihop sig i samband med muskelarbete. Titin har flera viktiga funktioner i sarkomererna och påverkar bland annat deras struktur, flexibilitet och stabilitet. När musklerna drar ihop sig och slappnar av samverkar titin med andra proteiner för att hålla sarkomerernas olika komponenter på plats. Titinet har också en fjädrande funktion som behövs för att muskelfibrerna ska kunna sträckas ut efter varje sammandragning. Därutöver har proteinet betydelse för uppbyggnaden av nya sarkomerer.

Myofibrillerna, som är de sammandragande strukturerna i en muskelcell, är uppbyggda av sarkomerer. Sarkomererna består av tjocka och tunna filament samt titinfilament. Dessa samverkar i den process som gör att en muskel kan dras samman och sträckas ut igen.

Mutationerna vid tibial muskeldystrofi antas påverka titinets förmåga att samverka med andra proteiner i sarkomererna och även påverka titinets förmåga till cellsignalering (kommunikation inom och mellan cellerna). Detta stör muskelfibrernas förmåga till normal förnyelse och leder till att de försvagas och förtvinar. Det är ännu inte känt varför mutationerna i första hand endast påverkar de främre musklerna i underbenen.

Den vanligaste mutationen vid tibial muskeldystrofi kallas FINmaj (NM_133378.4:c.100076_100086delinsTGAAAGAAAAA) och finns hos alla med sjukdomen som har sitt ursprung i Finland. Utöver FINmaj är ett tiotal andra mutationer kända.

FINmaj-mutationen kan, när den ärvs i dubbel upplaga (från båda föräldrarna), ge upphov till en form av limb-girdle muskeldystrofi, LGMD2J. Separat informationsmaterial om limb-girdle muskeldystrofi finns i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd.

Limb-girdle muskeldystrofi

Ärftlighet

Tibial muskeldystrofi nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Symtom

Symtomen vid tibial muskeldydstrofi visar sig vanligtvis från cirka 35 års ålder. I sällsynta fall kommer symtomen först efter 60 års ålder. Det första tecknet på sjukdomen är svaghet i muskeln tibialis anterior på underbenens framsida. Svagheten, som kan vara asymmetrisk, gör det svårt att lyfta främre delen av foten uppåt.

Efter hand förtvinar muskeln tibialis anterior. Svagheten och muskelförtviningen fortskrider långsamt och gången blir påverkad genom att man helt eller delvis mister förmågan att gå på hälarna och att tillslaget av fotbladet mot underlaget blir okontrollerat. Så småningom, efter tio till tjugo år, brukar även de muskler som lyfter upp tårna bli försvagade och droppfot utvecklas. Droppfot innebär att foten hänger ner när man lyfter benet och gör att gången blir snubblande och ostadig.

Hos cirka en tredjedel av dem som har sjukdomen utvecklas senare i livet en svaghet även i andra benmuskler, mest tydlig i lårets knäböjarmuskler (flexorer) och i minsta sätesmuskeln (gluteus minimus). Detta kan påverka förmågan att gå i olika grad, men de allra flesta med tibial muskelatrofi har kvar förmågan att gå livet ut.

Hos knappt tio procent av dem som har FINmaj-mutationen finns en något annorlunda symtombild med en mer generell muskelsvaghet som visar sig tidigare. Svagheten påverkar då muskler både i underbenen, i låren/höfterna och i armarna. Detta kan bero på samtidig förekomst av ytterligare en mutation, i TTN-genen på den andra kromosomen i kromosompar 2.

Diagnostik

De karaktäristiska symtomen ger misstanke om tibial muskeldystrofi och diagnosen fastställs sedan med hjälp av olika undersökningar och DNA-analys.

Undersökning med magnetkamera visar tydlig skada på tibialis anterior.

Undersökning med EMG (elektromyografi) visar muskulärt betingad påverkan på motoriska enheter i tibialis anterior. Perifer nervledning är normal.

Kännetecknande för sjukdomen är att de små muskler på foten som sträcker tårna uppåt (tåextensorerna) är opåverkade.

Undersökning i mikroskop av ett vävnadsprov (muskelbiopsi) från tibialis anterior visar i tidigt skede uttalade förändringar med små håligheter (rimmed vacuoles) och i ett senare skede dominans av fett- och bindväv.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen ska insjukna ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns.

Tibial muskeldystrofi kan ibland förväxlas med andra sjukdomar med liknande symtom, till exempel Charcot-Marie-Tooths sjukdom typ 2 och Welanders distala myopati. Separata informationsmaterial om dessa sjukdomar finns i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd.

• Charcot-Marie-Tooths sjukdom typ 2
• Welanders distala myopati

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar tibial muskeldystrofi utan insatserna inriktas på att lindra symtomen och kompensera för de funktionsnedsättningar som uppstår.

Droppfot kan motverkas med en speciellt utformad skena (ortos). Ortopediska specialskor och inlägg kan stödja fotleden och göra det lättare att gå. Ibland görs en ortopedisk operation där en sena till en fungerande muskel flyttas och fästs på fotryggen för att förbättra förmågan att vinkla foten uppåt. Behovet av operation bedöms av en ortoped.

För att bevara funktionsnivån i musklerna så länge som möjligt rekommenderas regelbunden lågintensiv motion. Vid behov kan en fysioterapeut hjälpa till med lämpliga övningar och träningsprogram.

Beroende på vilka behov som finns kan anpassningar i hemmet och/eller på arbetsplatsen göras samt hjälpmedel provas ut. Ibland kan hjälpmedel som underlättar förflyttning behövas, till exempel käpp och rollator. Vid funktionsnedsättning som begränsar arbetsförmågan kan man vända sig till Arbetsförmedlingen för vägledning. Behov av rehabilitering utreds av Försäkringskassan, som också samordnar de insatser som behövs för att man ska kunna söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Forskningen för att klarlägga sjukdomsmekanismen på molekylärnivå pågår i Finland i samarbete med forskare i London och Paris. Studier på möss pågår för att finna behandlingsmetoder.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: tibial muscular dystrophy.

Resurser

Kunskap om sjukdomen finns på de neuromuskulära enheterna vid universitetssjukhusen.

Genetisk diagnostik görs på avdelningar för kliniskt genetiska vid universitetssjukhusen.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om tibial muskeldystrofi.

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: tibial muscular dystrophy.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: tibial muscular dystrophy
• GeneReviews, (University of Washington), GeneReviews, sökord: udd distal myopathy
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: tibial muscular dystrophy.

Litteratur

Charton K, Danièle N, Vihola A, Roudaut C, Gicquel E, Monjaret F et al. Removal of the calpain 3 protease reverses the myopathology in a mouse model for titinopathies. Hum Mol Genet 2010; 19: 4608-4624.

Charton K, Sarparanta J, Vihola A, Milic A, Jonson PH, Sue L et al. CAPN3-mediated processing of C-terminal titin replaced by pathological cleavage in titinopathy. Hum Mol Gen 2015; 24: 3718-3731.

de Cid R, Ben Yaou R, Charton K, Roudaut C, Baulande S, Leturcq F et al. A new titinopathy: childhood-juvenile onset Emery-Dreifuss like phenotype without cardiomyopathy. Neurology 2015; 85: 2126-2135.

Evilä A, Vihola A, Sarparanta J, Raheem O, Palmio J, Sandell S et al. Atypical phenotypes in titinopathies explained by second titin mutations. Ann Neurol 2014; 75: 230-240.

Hackman P, Vihola A, Haravuori H, Marchand S, Sarparanta J, de Seze J et al. Tibial muscular dystrophy (TMD) is a titinopathy – caused by mutations in TTN, the gene encoding the giant skeletal muscle protein titin. Am J Hum Genet 2002; 71: 492-500.

Haravuori H, Mäkelä-Bengs P, Udd B, Partanen J, Pulkkinen L, Somer H et al. Assignment of the tibial muscular dystrophy (TMD) locus on chromosome 2q31. Am J Hum Genet 1998; 62: 620-626.

Haravuori H, Vihola A, Straub V, Auranen M, Richard I, Marchand S et al. Secondary calpain3 deficiency in 2q-linked muscular dystrophy: titin is the candidate gene. Neurology 2001; 56: 869-877.

Pénisson-Besnier I, Hackman P, Suominen T, Sarparanta J, Huovinen S, Richard-Crémieux I et al. Myopathies caused by homozygous titin mutations: LGMD2J and variations of phenotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 1200-1202.

Pollazzon M, Suominen T, Penttilä S, Malandrini A, Carluccio M, Mondelli M et al. The first Italian family with tibial muscular dystrophy (TMD) caused by a novel titin mutation. J Neurol 2010; 257: 575-579.

Screen M, Raheem O, Holmlund-Hampf J, Jonson P, Huovinen S, Hackman P et al. Gene Expression Profiling in Tibial Muscular Dystrophy Reveals Unfolded Protein Response and Altered Autophagy. PLoS One 2014 11; 9: e90819.

de Seze J, Udd B, Haravuori H, Sablonniére B, Maurage C, Hurtevent J et al. The first European tibial muscular dystrophy family outside the Finnish population. Neurology 1998; 51: 1746-1748.

Udd B. Distal Myopathies. Curr Neurol Neurosci Rep 2014; 14: 434-440. 
Udd B, Partanen J, Halonen P, Falck B, Hakamies L, Heikkilä H et al. Tibial muscular dystrophy - Late adult onset distal myopathy in 66 Finnish patients. Arch Neurol 1993; 50: 604-608.

Udd B, Vihola A, Sarparanta J, Richard I, Hackman P. Titinopathies and extension of the M-line mutation phenotype beyond distal myopathy and LGMD2J. Neurology 2005; 64: 636-642.

Van den Bergh P, Bouquiaux O, Verellen C, Marchand S, Richard I, Hackman P et al. Tibial muscular dystrophy in a Belgian family. Ann Neurol 2003; 54: 248-251.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit textunderlaget är professor Bjarne Udd, Tammerfors universitetssjukhus, Tammerfors, Finland.