Dariers sjukdom

Sjukdom/tillstånd

Dariers sjukdom är en ärftlig hudsjukdom som innebär att överhudens yttersta skikt är förtjockat, särskilt kring hårsäcksmynningarna. Hudcellerna tenderar att lossna från varandra på ett onormalt sätt så att huden blir skör. Huden blir brunaktig, knottrig och ofta illaluktande. Knottrorna flyter samman och breder ut sig framför allt i ansiktet, på bröstet och ryggen, men huden på hela kroppen kan drabbas. Hudförändringarna ger tjocka fjäll och en fuktig yta som lätt leder till sår och infektioner.

Symtomens omfattning och svårighetsgrad varierar mellan olika personer med sjukdomen, även inom samma familj. Svårighetsgraden kan även skifta under olika perioder i livet. Hudbesvären uppträder vanligtvis först i samband med puberteten, men uppstår ibland tidigare. Det händer att spottkörtlarnas utförsgångar täpps till, vilket leder till att öronspottkörteln kan svullna akut.

Personer med sjukdomen har en ökad risk att få hjärtsjukdom, diabetes och psykiatriska sjukdomar. De kan även ha en nedsatt kognitiv förmåga

Någon botande behandling finns inte. Det är viktigt att motverka hudinfektioner och förtjockning i hudens yttersta lager, hornlagret. Man bör undvika värme, fukt, UV-ljus och hudskador. Mjukgörande kräm kan ha viss effekt. Effektivast är läkemedel som påverkar hudens förmåga att förnya sig (utmognad), men eftersom dessa medför risk för allvarliga biverkningar ordineras de med stor försiktighet. Särskild försiktighet gäller vid graviditet. Stopp i spottkörtelgångarna behöver ibland opereras.

Sjukdomen är kronisk och kan således ge besvär hela livet. Vissa personer med sjukdomen ser en förbättring över tid med andra upplever en försämring eller ingen förändring alls. Psykologiskt stöd är viktigt.

Sjukdomen beskrevs första gången år 1889 av den franska hudläkaren Jean Darier.

Dariers sjukdom tillhör sjukdomsgruppen gendermatoser, ärftliga hudsjukdomar. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns separata informationsmaterial om andra hudsjukdomar, se

• Kongenital iktyos
• Epidermolysis bullosa
• Pachyonychia congenita.

Förekomst

I Sverige föds varje år ett till tre barn med Dariers sjukdom. Det totala antalet personer med sjukdomen uppskattas till åtminstone 2 per 100 000 invånare. Det betyder att det bör finnas runt 200 personer med sjukdomen i Sverige, men denna siffra kan vara en underskattning. Till det kommer ett okänt antal personer med en lokaliserad form av Dariers sjukdom, då symtomen är begränsade till en del av kroppen.

Orsak

Dariers sjukdom orsakas av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i genen ATP2A2 på kromosom 12 (12q23-q24.11). ATP2A2 är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet SERCA2 (sarkoendoplasmatiskt retikel-Ca²⁺-ATPas). Enzymer är proteiner som påverkar kemiska reaktioner i kroppen utan att själva förbrukas. Enzymet SERCA2 transporterar kalciumjoner inuti cellen och är avgörande för cellens och den omgivande vävnadens kalciumbalans.

Genvarianterna i ATP2A2 leder till att enzymet SERCA2 får nedsatt funktion. Det gör att hud­cellernas kalciumbalans rubbas, vilket påverkar både deras funktion och deras förmåga att hålla ihop med intilliggande celler. Resultatet blir sköra celler som lossnar från varandra och så småningom går i apoptos (dör).

Nästan alla gener i kroppen finns i två kopior, där den ena nedärvts från mamman och den andra från pappan. Sjukdomsorsakande varianter i en av de två kopiorna av genen ATP2A2 är tillräckligt för att sjukdomen ska uppstå. Hälften av den normala mängden SERCA2-enzym räcker alltså inte för att upprätthålla en normal funktion i hudcellerna, åtminstone inte efter puberteten då symtomen ofta uppkommer.

Tvärsnitt och förstoring av hudparti.

Vid den lokaliserade formen av sjukdomen har en sjukdomsorsakande variant i ATP2A2 uppstått i vissa av kroppens celler under fosterstadiet (somatisk genvariant). Det gör att endast mindre hudområden omfattas av de typiska förändringarna.

SERCA2 har även visats vara ett viktigt enzym i många olika vävnader i kroppen, bland annat hjärnan, hjärtat och bukspottskörteln. Detta förklarar sannolikt varför individer med Dariers sjukdom har ökad risk att drabbas av sjukdomar i dessa organ.

Ärftlighet

Dariers sjukdom nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en sjukdomsorsakande variant av en gen, är sannolikheten att få sjukdomen 50 procent för såväl söner som döttrar. De barn som inte fått den sjukdomsorsakande genvarianten får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Hos omkring 25 procent av de som har sjukdomen har den uppkommit som en nyuppkommen sjukdomsorsakande variant av en gen (nymutation). Genvarianten har då oftast uppstått i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Sannolikheten att föräldrarna på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna genvarianten hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Den lokaliserade formen som beror på en somatisk genvariant är inte ärftlig, frånsett i de sällsynta fall då även könsceller bär på genvarianten. Sannolikheten för detta är dock mycket liten.

Symtom

Symtomen visar sig vanligen i puberteten, men sjukdomen kan i sällsynta fall börja under barndomen eller senare i livet. Svårighetsgraden varierar mellan lindrig sjukdom med knappt kännbara hud­symtom till svår sjukdom med symtom som påverkar vardagen och det sociala livet. Ibland krävs inläggning på sjukhus. Svårighetsgraden kan även variera mellan personer i samma familj.

Huden

Hudsymtomen börjar som små förhårdnader i hudens yttersta lager, särskilt kring hårsäcks­mynningarna. Det leder till bruna knottror, framför allt i ansiktet, mitt på bröstet och på ryggen. Efter hand flyter knottrorna samman och ger tjocka fjäll (förhorning) med en fuktig yta som lätt kan infekteras av bakterier och herpesvirus. Hos vissa personer med sjukdomen finns utslagen i begränsade hudområden, till exempel i pannan och på bröstet, medan de hos andra så småningom kan omfatta större delen av bålen, ljumskarna, armvecken, underbenen, halsen och nacken. Det förekommer även att huden på hela kroppen är påverkad.

Sjukdomens svårighetsgrad varierar oftast över tid (skov). Värme och fukt tenderar att förvärra utslagen, liksom UV-ljus eller mindre hudskador. Nästan alla med sjukdomen har små förhårdnade gropar i handflatorna och under fotsulorna samt oregelbundna sprickor i naglarna. Gommen kan också vara påverkad.

Hudförändringarna kan ha en obehaglig och socialt besvärande lukt, på grund av ökad bakteriehalt i huden. Utslagen kan också vara fuktiga och blodblandade. Klåda kan förekomma. Ibland kan spottkörtlarnas utförsgångar i kindslemhinnan täppas till, vilket medför att öronspottkörteln (glandula parotis) kan svullna akut.

Övriga symtom

Dariers sjukdom betraktas idag inte endast som en hudsjukdom, utan som en sjukdom som kan drabba flera organ. Den har visat sig vara associerad med hjärtsjukdom, framförallt hjärtsvikt, och diabetes. Det är också vanligare med psykiatriska sjukdomar som bipolär sjukdom, depression, schizofreni och psykos. Personer med sjukdomen kan även ha en nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande, vilket påverkar förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem.

Ibland förekommer också skelettmissbildningar, till exempel små bencystor, som oftast inte behöver åtgärdas.

Utveckling över tid

Personer med Dariers sjukdom har ofta symtom livet ut, men den förväntade livslängden är normal. För vissa personer minskar symtomen med stigande ålder, medan andra blir sämre eller har oförändrade symtom.

Diagnostik

Diagnosen ställs av hudläkare utifrån typiska kroppsliga kännetecken, en familjehistoria av sjukdomen samt med hjälp av hudprover. Vävnadsproverna från huden (hudbiopsier) visar oftast karaktäristiska förändringar i form av sönderfall av celler i överhuden (akantolys) och avvikande utmognad av hudceller (dyskeratos).

Diagnosen kan bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att erbjuda genetisk vägledning. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma sjukdom.

Vid ärftliga sjukdomar där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen kan i vissa fall anlagsbärardiagnostik, fosterdiagnostik och preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT) utföras.

Behandling/stöd

Det finns i dagsläget inte någon behandling som botar Dariers sjukdom utan insatserna inriktas på att förebygga och lindra symtomen. Det viktigaste är att motverka hudinfektioner och den kraftiga förtjockningen av det yttersta hudlagret.

Förebyggande åtgärder

Personer med sjukdomen bör undvika värme, fukt, friktion, direkt solljus och stress. Lätta, icke åtsittande kläder och solskydd rekommenderas. God hygien med frekvent hudtvätt är också positivt, men överdriven skrubbning bör undvikas.

Läkemedelsbehandling

Mjukgörande och avfjällande krämer samt kortisonkrämer kan ha en viss lindrande effekt, men oftast krävs mer aktiva åtgärder för att motverka förhorningen. Effektivast är tablettbehandling med A-vitaminliknande läkemedel (retinoider), vilka normaliserar hudcellernas utmognadsprocess. Dessa läkemedel används ofta, men långvarig behandling kan ge allvarliga biverkningar i form av leverpåverkan. Andra vanliga biverkningar är håravfall, torrhet i hud och slemhinnor, smärta och obehag i muskler och leder samt huvudvärk.

Utvärtes behandling med retinoider i krämform ges ibland vid fläckvisa, mindre utbredda hudförändringar, men dessa krämer kan också irritera huden.

Bakteriedödande behandling av vissa hudpartier är ofta nödvändig för att förebygga infektioner. Vid tecken på infektion krävs vanligen behandling med antibiotika i tablettform. Utbredd herpesinfektion behandlas med läkemedel mot virus (antivirala läkemedel) i tablettform.

Övrig behandling

Om spottkörtlarnas utförsgångar täpps till är en operation ibland nödvändig.

Vid påtagliga hudsymtom i exempelvis ljumskar och armhålor bidrar ofta svettning till besvären. Hudinjektion med botulinumtoxin kan hämma svettningen under flera månader, vilket förbättrar hudsjukdomen.

I svåra fall behöver en hudtransplantation göras. Påverkad hud kan också behandlas med laser, hudskrapning eller opereras bort.

Uppföljning

Personer med sjukdomen bör följas under hela livet av hudläkare för att kunna få hjälp i samband med skov. I dagsläget finns inga rekommendationer för om man bör screena för eller utreda förekomsten av associerade sjukdomar såsom hjärtsvikt, diabetes, psykisk och kognitiv sjukdom hos patienter med Dariers sjukdom.

Övrigt

Det är viktig att tidigt sätta in olika stödåtgärder eftersom skolgången kan påverkas av flera aspekter av sjukdomen, till exempel den nedsatta kognitiva förmåga och den sociala utsatthet som hudförändringarna kan medföra.

Ibland är sjukdomen så svår att den komplicerar vardagen, skolgången och arbetslivet. Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Det är viktigt med psykologiskt och socialt stöd. Psykologiskt stöd ges utifrån ålder och mognad och behöver erbjudas fortlöpande under uppväxten och i vuxen ålder.

Forskning

Vid Karolinska Institutet i Stockholm pågår forskning om bland annat utveckling av nya behandlingsmetoder samt om vilka fler organ än huden som påverkas av sjukdomen.

Det pågår en klinisk prövning för Dariers sjukdom. Studien leds av docent Jakob Wikström på Karolinska Institutet/Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.

Runt om i världen arbetar även andra forskargrupper för att öka kunskapen om hur den ärftliga förändringen orsakar hudsymtomen. Forskning om nya behandlingsmetoder inriktas bland annat på att minska de sjukdomsorsakande genvarianternas effekt på hudcellerna. På sikt är förhoppningen att bättre behandlingar med färre biverkningar ska kunna ges.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: darier disease.
• Databasen EU Clinical Trials Register drivs av EU:s läkemedelsmyndighet EMA som samlar information om europeiska kliniska studier, se Clinical trials, sökord: darier disease.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: darier disease, keratosis follicularis.

Resurser

Kunskap om Dariers sjukdom finns vid universitetssjukhusen.

• Viss vård vid gendermatoser utförs vid Akademiska sjukhuset i Uppsala, se tillstånd Gendermatoser.

Dariers sjukdom ingår i nätverket ERN SKIN för sällsynta hudsjukdomar, ern-skin.eu.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Dariers sjukdom:

Intresseorganisationer

Personer med Dariers sjukdom är välkomna att vara med i Iktyosföreningen. Personer med iktyos har delvis liknande hudsymtom som vid Dariers sjukdom.

Foundation for Ichthyosis and Related Skin Types (FIRST) är en internationell organisation för iktyos och relaterade hudsjukdomar, se firstskinfoundation.org.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: darier disease.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: darier disease, keratosis follicularis
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: darier disease.

Litteratur

Ahanian, T, Curman P, Leong IUS, Brismar K, Bachar-Wikström E, Cederlöf M et al. Metabolic phenotype in Darier disease: a cross-sectional clinical study. Diabetol Metab Syndr 2020; 12: 12. https://doi.org/10.1186/s13098-020-0520-0

Bachar-Wikström E, Curman P, Ahanian T, Leong IUS, Larsson H, Cederlöf M et al. Darier disease is associated with heart failure: a cross-sectional case-control and population based study. Sci Rep 2020; 10: 6886. https://doi.org/10.1038/s41598-020-63832-9

Burge S. Management of Darier's disease. Clin Exp Dermatol 1999; 24: 53–56. https://doi.org/10.1046/j.1365-2230.1999.00416.x

Burge SM, Wilkinson D. Darier-White disease: a review of the clinical features in 163 patients. J Am Acad Dermatol 1992; 27: 40–50. https://doi.org/10.1016/0190-9622(92)70154-8

Celli A, Mackenzie DS, Zhai Y, Tu C-L, Bikle DD, Holleran WM et al. SERCA2-controlled Ca²+-dependent keratinocyte adhesion and differentiation is mediated via the sphingolipid pathway: a therapeutic target for Darier’s disease. J Invest Dermatol 2012; 132: 1188–1195. https://doi.org/10.1038/jid.2011.447

Cederlöf M, Curman P, Ahanian T, Leong IUS, Brismar K, Bachar-Wikstrom E et al. Darier disease is associated with type 1 diabetes: Findings from a population-based cohort study. J Am Acad Dermatol 2019; 81: 1425–1426. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2019.05.087

Curman P, Bern J, Sand L, Cederlöf M, Bachar-Wikström E, Wikström JD. Patients with Darier disease exhibit cognitive impairment while patients with Hailey-Hailey disease do not: an experimental, matched case-control study. Acta Derm Venereol 2021; 101: adv00476. https://doi.org/10.2340/00015555-3818

Engin B, Kutlubay Z, Erkan E, Tüzün Y. Darier disease: A fold (intertriginous) dermatosis. Clin Dermatol 2015; 33: 448–451. https://doi.org/10.1016/j.clindermatol.2015.04.009

Gordon-Smith K, Jones LA, Burge SM, Munro CS. Tavadia S, Craddock N. The neuropsychiatric phenotype in Darier disease. Br J Dermatol 2010; 163: 515–522. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2010.09834.x

Haber RN, Dib NG. Management of Darier disease: A review of the literature and update. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2021; 87: 14–21. https://doi.org/10.25259/ijdvl_963_19

Leinonen PT, Hägg PM, Peltonen S, Jouhilahti E-M, Melkko J, Korkiamäki T et al. Reevaluation of the normal epidermal calcium gradient, and analysis of calcium levels and ATP receptors in Hailey-Hailey and Darier epidermis. J Invest Dermatol 2009; 129: 1379–1387. https://doi.org/10.1038/jid.2008.381

Leong IUS, Stuckey A, Ahanian T, Cederlöf M, Wikström JD. Novel mutations in Darier disease and association to self-reported disease severity. PLoS One 2017; 12: e0186356. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0186356

Sakuntabhai A, Ruiz-Perez V, Carter S, Jacobsen N, Burge S, Monk S et al. Mutations in ATP2A2, encoding a Ca2+ pump, cause Darier disease. Nature Genetics 1999; 21: 271–277. https://doi.org/10.1038/6784

Takagi A, Kamijo M, Ikeda S. Darier disease. J Dermatol 2016; 43: 275–279. https://doi.org/10.1111/1346-8138.13230

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga textunderlaget är professor Anders Vahlqvist, Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Tidigare revidering av materialet har gjorts av överläkare Marie Virtanen, Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Den senaste revideringen är gjord av Jakob Wikström, docent i dermatologi och venereologi, biträdande överläkare vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm, och Philip Curman, med dr, specialistläkare vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.