Autoimmun neuromyotoni

Sjukdom/tillstånd

Autoimmun neuromyotoni (neuro = nerv, myo = muskel, toni = spändhet) är en neuromuskulär sjukdom som kännetecknas av ofrivilliga muskelrörelser och ökad muskelspänning.

Muskelrörelserna beror på skurar av snabba nervimpulser och är ett tecken på överaktivering av perifera nerver utanför hjärnan och ryggmärgen. Musklerna i bålen, armarna och benen kan bli påverkade, likaså i ovanliga fall musklerna i tungan, svalget och stämbanden. Utöver muskelrörelserna kan påverkade muskelgrupper också bli stela och styva på grund av den konstanta spänningen.

Om även hjärnans nervceller blir överaktiverade kan det leda till en kombination av personlighetsförändringar, minnespåverkan, sömnstörningar, svettningar och epileptiska anfall. När både hjärnan och kroppens nerver är påverkade på detta sätt kallas tillståndet Morvans syndrom.

Det finns såväl medfödda som förvärvade orsaker till utveckling av neuromyotoni. Förvärvad neuromyotoni kallas också Isaacs syndrom. Den vanligaste orsaken till förvärvad neuromyotoni är autoimmunitet. Sjukdomen kan även orsakas av strålbehandling vid cancersjukdom och en del får förvärvad neuromyotoni utan känd orsak. Denna text fokuserar enbart på autoimmun neuromyotoni.

Vid autoimmun neuromyotoni skadar kroppens immunsystem felaktigt de egna vävnaderna. Hos en del orsakas autoimmuniteten av en underliggande tumörsjukdom. I de flesta fall finns dock ingen känd underliggande orsak till autoimmuniteten.

Symtomen kan uppstå när som helst i livet, men är vanligast hos män över 50 år.

Behandlingen av autoimmun neuromyotoni varierar beroende på den underliggande orsaken. Immundämpande behandling ges till de flesta personer med autoimmun neuromyotoni, men behandlingen är i allmänhet mest effektiv då diagnosen fastställs inom ett år från det första symtomet. I annat fall inriktas behandlingen på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som neuromyotonin leder till.

Sjukdomen beskrevs första gången år 1961 av den sydafrikanska läkaren Hyam Isaacs. År 1965 beskrev den tyska neurologen H.G Mertens sjukdomen och myntade då begreppet neuromyotoni.

Förekomst

Det är okänt hur många i Sverige som har autoimmun neuromyotoni. Sjukdomen är mycket ovanlig, men sannolikt finns det personer som inte har fått diagnosen fastställd. Uppskattningsvis insjuknar omkring 1 person per 1 miljon invånare och år. Antalet personer som har tillståndet i Sverige kan antas vara omkring 100.

Orsak

Vid autoimmun neuromyotoni är kroppens immunsystem felaktigt riktat mot de egna vävnaderna. Bland annat produceras autoantikroppar, som är antikroppar riktade mot kroppens vävnader. Hos personer med autoimmun neuromyotoni är orsaken autoantikroppar som binder till proteiner vilka stabiliserar spänningskänsliga kaliumjonkanaler (voltage gated potassium channels, VGKC).

Kaliumjonkanalerna finns efter hela den perifera nervtrådens längd, från ryggmärgen till muskeln. Deras funktion är att återställa den elektriska spänningsskillnaden mellan nervfiberns utsida och insida efter att en nervimpuls passerat. När antikroppar binder till kaliumjonkanalernas stödproteiner leder det till att kanalerna blir instabila och kaliumsignaleringen fungerar därför inte som den ska. När kaliumjonkanalernas funktion är nedsatt blir effekten av nervimpulsen förlängd (depolarisation) så att den spontant upprepas i serier. Det medför muskelspänningar.

De två proteiner som oftast påverkas av den autoimmuna reaktionen är CASPR2 (contactin associated protein 2) och LGI1 (leucine rich glioma inactivated 1). Att det är antikroppar mot dessa proteiner som orsakar autoimmun neuromyotoni stöds både av experimentella studier och av att behandlingar som tar bort antikroppar eller antikroppsproduktion är effektiva.

Hos de flesta är orsaken till autoantikroppsproduktionen okänd.

Ibland förekommer samtidigt myastenia gravis (muskelsjukdom där musklerna försvagas vid uttröttning) eller andra autoimmuna sjukdomar hos personer med autoimmun neuromyotoni.

Liksom vid myastenia gravis kan ibland också tymom, en vanligtvis godartad tumör i tymus (brässen), förekomma. Ungefär 20 procent av alla med autoantikroppsorsakad neuromyotoni har tymom. Tymus är ett organ som är centralt för produktionen av vissa immunceller, T-celler. Ett tymom medför bristande kontroll och bortsortering av oönskade T-celler, vilket kan medföra att T-celler som reagerar mot kroppsegna strukturer tillåts lämna tymus. Detta gör att personer med tymom har en ökad risk för olika autoimmuna sjukdomar.

Hos en del personer med autoimmun neuromyotoni finns en bakomliggande cancer. I dessa fall producerar cancercellerna proteiner som i vanliga fall hör till nervsystemets celler. När immuncellerna reagerar mot detta protein i cancercellerna så uppfattar de även nervcellerna som producerar samma protein som sjuka, och dessa kommer därför till skada.

Ärftlighet

Autoimmun neuromyotoni är inte ärftligt.

Autoimmunitet med antikroppar mot proteinerna CASPR2 och LGI1 har dock tydliga kopplingar till vissa varianter i genen HLA-DRB1. Det betyder att personer med dessa sjukdomsorsakande genvarianter löper en större risk att drabbas än den övriga befolkningen, men även för personer med dessa genvarianter är sannolikheten att insjukna mycket liten.

Symtom

Autoimmun neuromyotoni kan uppstå när som helst i livet, men är vanligast hos män över 50 år.

Neuromyotoni visar sig på två sätt: dels genom små, ofrivilliga muskelrörelser (myokymier, myo = muskel, kyma = våg på grekiska), dels genom att musklerna är fortsatt spända efter ansträngning (myotoni, myo = muskel, tonia = spänning på grekiska). Både muskelrörelserna och den förlängda muskelspänningen beror på att nerverna som kontrollerar musklerna är kroniskt överaktiverade. Denna nervöveraktivering kvarstår under sömn och även vid narkos. Aktiviteten är synlig under huden som vågor av muskelsammandragningar som förflyttar sig längs muskeln.

Den ständiga muskelaktiviteten leder till ökad stelhet och att musklerna blir uttröttade och övergående svaga. Stelheten är mer påtaglig i händerna och fötterna än i överarmarna och låren. Gången påverkas av muskelstelheten och blir stel och spänd. I vissa fall kan även musklerna i tungan, svalget och stämbanden påverkas, vilket leder till heshet och svårigheter att svälja (dysfagi).

Ungefär en tredjedel upplever domningar och stickningar i huden, men inte muskelvärk.

En del kan minska i vikt och svettas i högre grad än förväntat, vilket bland annat kan bero på den ökade energiomvandling som orsakas av den förhöjda muskelaktiviteten. En delorsak till ökad svettning är också att hos många med autoantikroppsorsakad neuromyotoni påverkas även det autonoma nervsystemet som kontrollerar svettproduktionen. Det autonoma nervsystemet är den del av nervsystemet som inte styrs viljemässigt.

Neuromyotoni uppträder relativt ofta som ett isolerat fenomen, men hos personer med autoantikroppar, framför allt mot proteinerna CASPR2 eller LGI1, kan det även tillkomma en motsvarande överaktivitet i det autonoma nervsystemet och/eller i hjärnan. Symtomen är i dessa fall varierande, till exempel överdriven svettning, personlighetsförändringar, hallucinationer, humörförändringar, sömnsvårigheter och även epileptiska anfall. När både hjärnan och kroppens nerver är påverkade på detta sätt kallas tillståndet Morvans syndrom.

Autoimmun neuromyotoni är därför en sjukdom som kan ingå i ett större spektrum av symtom vid autoimmuna encefaliter (hjärnhinneinflammationer).

Diagnostik

Elektromyografi (EMG) används för att påvisa neuromyotoni. EMG innebär att en tunn nål förs in i en muskel och registrerar den elektriska aktiviteten. Vid autoimmun neuromyotoni visar sig neuromyotonin som serier av urladdningar med mycket hög frekvens i musklerna, 150 till 300 gånger per sekund (Hz). EMG-undersökningen visar också myokymin, vilken yttrar sig som rytmiska skurar med 2 till 3 eller fler urladdningar. Skurarna kommer med en frekvens på 2 till 10 per sekund (Hz). Myokymi finns också vid andra neurologiska sjukdomar med muskelförlamning.

Vid misstanke om autoimmun neuromyotoni undersöks om det finns antikroppar mot CASPR2 och/eller LGI1 i blodet. Cirka 50 procent av alla med förvärvad neuromyotoni har en förhöjd nivå av antikroppar mot CASPR2 eller LGI1, där antikroppar mot CASPR2 är vanligast.

När autoimmun neuromyotoni påvisats kompletteras utredningen med analys av olika salter i blodet (natrium, kalcium, magnesium, fosfat och kalium). Det görs för att utesluta att en obalans mellan salterna bidrar till neuromyotonin.

I de fall där det utöver neuromyotoni även finns tecken på att hjärnans nerver är överaktiverade, såsom vid Morvans syndrom, görs en undersökning av ryggvätskan (cerebrospinalvätskan). Denna kan ibland visa tecken på att hjärnans immunsystem är involverat och producerar antikroppar som påverkar hjärnan.

Datortomografi (DT) eller undersökning med magnetkamera (MR) av bröstkorgen bör göras för att ta reda på om det finns tumörer i tymus (tymom) eller i lungorna.

Behandling/stöd

Behovet av behandling varierar och är individuellt. Insatserna anpassas efter ålder och livssituation.

Personer med sjukdomen ges immunmodulerande behandling. Om det finns en koppling till ett tymom eller annan tumör behandlas tumören. Det är dock inte alltid som behandlingarna leder till att alla symtom försvinner, särskilt inte om symtomen har förekommit under längre tid då permanenta nervskador kan ha uppstått. I sådana fall kan symtomlindrande behandling mot muskelkramper och muskelstelhet vara till hjälp.

Det är viktigt att tillgodose hela familjens behov av psykologiskt och socialt stöd, särskilt vid Morvans syndrom där även hjärnan påverkas och personlighetsförändringar samt ökade humörsvängningar är vanliga delfenomen.

Immunmodulerande behandling

Immunmodulerande behandling förändrar immunsystemets reaktionssätt. Vid autoimmun neuromyotoni där antikroppar spelar en central roll dämpas i första hand de delar av immunsystemet som har med antikroppsproduktion att göra. Det första steget i behandlingen är kortison, vilket sedan snabbt följs av plasmaferes, som innebär avlägsnande av blodplasma så att de sjukdomsorsakande antikropparna undanröjs. Istället för plasmaferes kan höga doser immunglobuliner ges, vilket har en liknande dämpande effekt på immunsystemet.

I Sverige brukar sedan nästa steg vara att avvakta för att se om symtomen går tillbaka eller om behandling med läkemedlet rituximab behöver påbörjas. Rituximab tar bort de celler som kan utvecklas till antikroppsproducenter, och gör på så sätt att de antikroppar som tagits bort i plasmaferesen inte kommer tillbaka. Denna behandling brukar ges under ett till två år, som tätast var sjätte månad. Oftast kommer inte symtomen tillbaka om behandlingen avslutas efter detta. Personer med tidigare neuromyotoni följs under flera år för att säkerställa att symtomen inte kommer tillbaka, men ännu saknas långtidsuppföljning av personer som genomgått immunmodulerande behandling.

Övrig behandling

Tymom och andra tumörer opereras bort.

Muskelkramper och muskelstelhet kan lindras med läkemedel, till exempel karbamazepin, fenytoin, natriumvalproat eller gabapentin (används vanligen vid epilepsi) samt baklofen (används vanligen vid spasticitet).

Kontakt med fysioterapeut behövs för råd om lämpliga fysiska aktiviteter och hjälp med ett träningsprogram. Beroende på hur omfattande den motoriska funktionsnedsättningen är kan förändrade arbetssätt, anpassningar och hjälpmedel behövas för att vardagen ska fungera bättre. Också anpassning av bostaden, bilen och arbetsplatsen kan behövas. Behoven kan analyseras med stöd av arbetsterapeut.

Samhällsstöd

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Behov av rehabilitering utreds av Försäkringskassan, som också samordnar de insatser som behövs för att man ska kunna söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

På arbetsförmedlingen finns särskilda enheter för arbetsinriktad rehabilitering för personer med begränsad rörelseförmåga, se Hjälp för arbetssökande med funktionsnedsättning eller ohälsa.

Forskning

Forskning om de immunologiska mekanismerna bakom autoimmun neuromyotoni samt sambanden med andra immunologiska sjukdomar och tymom bedrivs av många grupper i världen, bland annat i Spanien, Tyskland och Florida. I Skandinavien bedrivs forskning främst i Odense och på Karolinska institutet i Stockholm, bland annat studeras underliggande immunologiska mekanismer.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: neuromyotonia.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se linicaltrials.gov, sökord: neuromyotonia.

Resurser

Utredning av muskelsjukdomar görs främst på neurologkliniker vid universitetssjukhusen. Personer med autoimmun neuromyotoni bör undersökas av en neurolog med särskilt kunnande om sjukdomen.

• Viss vård vid neuromuskulära sjukdomar hos barn, ungdomar och vuxna utförs vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm och Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, och för vuxna även vid Skånes universitetssjukhus i Malmö/Lund och Universitetssjukhuset i Linköping, se tillstånd Neuromuskulära sjukdomar.

Autoimmun neuromyotoni ingår i nätverket ERN-EURO NMD för sällsynta neuromuskulära sjukdomar, se ern-euro-nmd.eu.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om autoimmun neuromyotoni:

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med autoimmun neuromyotoni i Sverige, men generell kunskap finns hos följande organisationer:

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, orpha.net, sökord: neuromyotonia.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: neuromyotonia.

Litteratur

Al-Chalabi M, Hegde P, Moore SR, Abouainain Y, Keener M, Parvez H et al. Systematic review of the clinical characteristics and management of Isaac syndrome. J Coin Neuromuscular Disc 2023; 25: 94–106. https://doi.org/10.1097/cnd.0000000000000460

Binks S, Varley J, Lee W, Makuch M, Elliott K, Gelfand J M, Jacob S et al. Distinct HLA associations of LGI1 and CASPR2-antibody diseases. Brain 2018; 141: 2263–2271. https://doi.org/10.1093/brain/awy109

Bodi TB, Klaehn LD, Kramer AM, Bhatti MT, Brodsky MC, Eggenberger ER et al. Ocular neuromyotonia: Clinical features, diagnosis, and outcomes. Am J Ophthalmol 2024; 263: 61–69. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2024.02.003

Irani SR, Pettingill P, Kleopa KA, Schiza N, Waters P, Mazia C et al. Morvan syndrome: clinical and serological observations in 29 cases. Ann Neurol 2012; 72: 241–255. https://doi.org/10.1002/ana.23577

Isaacs H. A syndrome of continuous muscle-fibre activity. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1961; 24: 319–325. https://doi.org/10.1136/jnnp.24.4.319

Mertens HG, Zschocke S. Neuromyotonia. Klin Wochenschr 1965; 43: 917–925. https://doi.org/10.1007/bf01712058

Michael S, Waters P, Irani SR. Stop testing for autoantibodies to the VGKC-complex: only request LGI1 and CASPR2. Pract Neurol 2020; 20: 377–384. https://doi.org/10.1136/practneurol-2019-002494

Park SB, Thurbon R, Kiernan MC. Isaacs syndrome: the frontier of neurology, psychiatry, immunology and cancer. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2020; 91: 1243–1244 https://doi.org/10.1136/jnnp-2020-324675

Sarraf P, Shafie M, Farahmand G, Mayeli M, Shahbazi M, Magrouni H et al. Isaacs' syndrome: Clinical and paraclinical perspectives in a series of cases. Curr J Neurol 2024; 23: 1–14. https://doi.org/10.18502/cjn.v23i1.16428

Zandi M. Neuromyotonia. Handb Clin Neurol 2024; 203: 205–210. https://doi.org/10.1016/b978-0-323-90820-7.00014-8

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga underlaget är docent Christopher Lindberg, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg.

Den senaste revideringen har gjorts av med dr Jakob Theorell, Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge.