Aspartylglykosaminuri

Sjukdom/tillstånd

Aspartylglykosaminuri är en ärftlig ämnesomsättningssjukdom som påverkar olika organ i kroppen, framför allt hjärnan. Sjukdomen är fortskridande och leder till svår motorisk och intellektuell funktionsnedsättning.

Under de första levnadsåren brukar den motoriska och kognitiva utvecklingen vara som förväntad. Från cirka två års ålder påverkas motoriken hos barn med sjukdomen, vilket gör att de kan uppfattas som klumpiga till exempel när de går. Tal- och språkutvecklingen är sen. De kognitiva förmågorna påverkas långsamt under förskoleåldern. I tonåren har personer med sjukdomen en intellektuell funktionsnedsättning som brukar vara lindrig eller medelsvår. I ung vuxen ålder sker en snabb förlust av inlärda motoriska och kognitiva färdigheter och den intellektuella funktionsnedsättningen blir svår. Epilepsi är vanligt.

Behandlingen inriktas på att lindra symtomen och kompensera för de funktionsnedsättningar som sjukdomen leder till. Personer med sjukdomen behöver samordnade insatser inom olika specialistområden där habilitering ingår. Psykologiskt och socialt stöd är viktigt.

Sjukdomen beskrevs första gången 1968 av FA Jenner och RJ Pollitt.

I dag känner man till ett 70-tal olika lysosomala sjukdomar. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns separata informationstexter om följande lysosomala sjukdomar:

• Alfa-mannosidos
• Cystinos
• Danons sjukdom
• Fabrys sjukdom
• Gauchers sjukdom
• Glykogenos typ II
• GM2-gangliosidos
• Krabbes sjukdom
• Metakromatisk leukodystrofi
• Mukopolysackaridos typ I
• Mukopolysackaridos typ II
• Mukopolysackaridos typ III
• Mukopolysackaridos typ IV
• Mukopolysackaridos typ VI
• Mukopolysackaridos typ VII
• Sallas sjukdom.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om hur många som har sjukdomen i Sverige, men uppskattningsvis finns det minst ett tiotal barn och vuxna med aspartylglykosaminuri. Sjukdomen är vanlig i Finland.

Orsak

Aspartylglykosaminuri ingår i gruppen lysosomala sjukdomar. Gemensamt för lysosomala sjukdomar är en störning i lysosomernas funktion, orsakad av bristande funktion hos något av lysosomernas enzymer eller hos de transportproteiner som transporterar ämnen in eller ut ur lysosomen.

Lysosomer är små enheter som finns i alla kroppens celler utom i de röda blodkropparna. Lysosomerna har till uppgift att ta hand om och bryta ned olika ämnen. Det sker med hjälp av enzymer, en sorts proteiner som medverkar i kemiska processer utan att själva förbrukas. Nedbrytningen innebär att ämnenas byggstenar frigörs. Efter nedbrytningen transporteras byggstenarna ut ur lysosomen och kan återanvändas av cellen för att producera nya ämnen.

Aspartylglykosaminuri orsakas av en förändring (mutation) i AGA-genen på kromosom 4 (4q34.3). AGA-genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet aspartylglykosaminidas (AGA). Enzymet finns i cellernas lysosomer och deltar i nedbrytningen av proteiner som innehåller kolhydrater (glykoproteiner). Det finns rikligt med glykoproteiner i cellerna och på cellytorna i kroppens vävnader, framför allt i levern, mjälten, sköldkörteln och hjärnan. Olika mutationer i AGA-genen leder till brist på enzymet aspartylglykosaminidas, som i sin tur medför att glykoproteiner inte kan brytas ned normalt och restprodukter av aspartylglykosaminer och andra produkter ansamlas i kroppens lysosomer. Det skadar vävnader och organ. Påverkan på hjärnan ger de svåraste symtomen.

De flesta med sjukdomen i Finland har samma mutation.

Ärftlighet

Aspartylglykosaminuri nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Symtom

Aspartylglykosaminuri är en fortskridande sjukdom men hur snabbt sjukdomsförloppet blir varierar mellan personer med sjukdomen. Förloppet är ofta långsammare hos kvinnor.

Många barn med aspartylglykosaminuri har tidigt navelbråck och ljumskbråck. Under det första levnadsåret är tillväxten snabbare än normalt. Detta i kombination med återkommande övre luftvägsinfektioner och öroninflammationer kan ge misstanke om sjukdomen. Levern och mjälten kan vara förstorade, men det ger vanligtvis inga symtom. En del barn får perioder med diarréer.

Många med aspartylglykosaminuri har gemensamma utseendemässiga drag som stort huvud (makrocefali), bred underkäke, kort och bred näsa samt rodnad i ansiktet.

Under de första levnadsåren är den motoriska och kognitiva utvecklingen som förväntad. Från ungefär två års ålder påverkas motoriken hos barn med sjukdomen, vilket gör att de kan uppfattas som klumpiga till exempel när de går. Tal- och språkutvecklingen är sen.  

Den kognitiva utvecklingen är långsam under förskoleåren och skolåren. Mellan 7 och 10 års ålder stannar den av och det märks att barnen har en lindrig intellektuell funktionsnedsättning. Tidigt i tonåren blir den intellektuella funktionsnedsättningen medelsvår. I ung vuxen ålder börjar en tillbakagång märkas och personer med sjukdomen förlorar snabbt inlärda färdigheter. De slutar tala, får svårt att gå och behöver använda rullstol. Den intellektuella funktionsnedsättningen blir svår. En del kan ha depression eller symtom som vid psykos.

Skelettet kan påverkas vid sjukdomen. Ibland finns förändringar av bröstkorgen och ryggkotorna. Hos en del leder förändringarna till sned rygg (skolios). Några har utplanade fotvalv (plattfot) eller sneda fötter. Benskörhet kan förekomma i ung vuxen ålder. Hos vuxna är huvudet litet (mikrocefali). Lederna kan påverkas hos ungdomar. Allteftersom muskelfunktionen avtar får många nedsatt rörlighet i lederna (kontrakturer).

Inflammation i tandköttet är vanligt, även hos barn i förskoleåldern. Hos vuxna är tandlossning vanligt.

Olika hudförändringar uppkommer i olika åldrar. Barn med aspartylglykosaminuri kan ha små förhårdnader i underhuden. I tonåren har en del svår akne och/eller små röda knottror i ansiktet (angiofibrom eller angiokeratom). Hudförändringarna brukar öka i vuxen ålder. Det är också vanligt att vuxna med sjukdomen får områden med rodnad i ansiktet och på näsan (rosacea).

Hos en del är ögonen känsliga för solljus.

Många med sjukdomen har epilepsi i vuxen ålder. Ibland uppkommer epilepsin under uppväxtåren. Vuxna med aspartylglykosaminuri brukar ofta ha sömnsvårigheter.

Livslängden brukar vara förkortad hos personer med aspartylglykosaminuri och påverkas av sjukdomen svårighetsgrad.

Diagnostik

Vid misstanke om lysosomal sjukdom görs en första provtagning med analys av blod och urin. Om koncentrationen av aspartylgluosamin är förhöjd i urinen går man vidare med en undersökning för att se om aktiviteten av enzymet aspartylglykosaminidas är nedsatt eller saknas helt i blodet.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar aspartylglykosaminuri eller bromsar sjukdomsförloppet. Insatserna inriktas på att lindra symtomen och kompensera för funktionsnedsättningarna som sjukdomen leder till. Personer med sjukdomen behöver kontakt med specialister inom olika områden där habilitering ingår. Uppföljning och behandling behöver samordnas. Det är viktigt med psykologiskt och socialt stöd.

Vissa enzymbristsjukdomar behandlas med enzymersättning men några kliniska studier av enzymersättning har inte gjorts vid aspartylglykosaminuri. Personer med aspartylglykosaminuri i Finland och Sverige har behandlats med transplantation med blodstamceller (hematopoetisk stamcellstransplantation), men behandlingen har inte haft någon positiv effekt på sjukdomen.

Det viktigt att regelbundet kontrollera hörseln eftersom upprepade infektioner i mellanörat kan medföra hörselnedsättning. Vid upprepade infektioner i mellanörat kan ett plaströr opereras in i trumhinnan för att förebygga hörselnedsättning. 

En barnortoped bedömer eventuella felställningar i rygg och fötter och vilken behandling som behövs.

Epilepsi behandlas med läkemedel.

Vid svår akne och andra hudförändringar avgör en hudläkare behandlingen.

För att undvika obehag av solljus är det bra att använda solglasögon.

Barn och ungdomar med aspartylglykosaminuri behöver habiliteringsinsatser. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna som funktionsnedsättningen medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas. Stöd och behandling anpassas utifrån barnets förmåga och förutsättningar. 

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information och råd om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse. Samordning av insatserna är viktigt.

De habiliterande insatserna planeras och genomförs tillsammans med föräldrarna och andra i barnets nätverk. Habiliteringsteamet förmedlar kunskap om hur stöd och träning kan anpassas utifrån barnets funktionsförmåga.

Barnen behöver stöd för att bibehålla motoriska färdigheter så länge som möjligt. Hjälpmedel och anpassningar kan underlätta vardagslivet och öka möjligheten att delta i aktiviteter.

Tal- och språkutvecklingen är sen hos barn med aspartylglykosaminuri. Därför är det viktigt att arbeta med språklig stimulans och alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Föräldrar och andra personer runt barnet behöver få kunskap och vägledning i att använda alternativa kommunikationsvägar för att ge barnet förutsättningar att förstå och uttrycka sig efter sin förmåga.

För att kunna möta barnets behov och ge rätt insatser görs en bedömning av de kognitiva funktionerna så tidigt som möjligt och fortlöpande under uppväxten. De flesta barn med sjukdomen behöver specialpedagogiska insatser i skola och förskola. Den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan kan behövas.

Barn och vuxna med sjukdomen som har psykiatriska symtom behöver bedömas av barnpsykiater respektive specialist inom vuxenpsykiatri.

Sömnsvårigheter kan ibland behandlas med hormonet melatonin. Det är också viktigt att ta reda på vad det är som stör sömnen och pröva olika sätt att skapa lugn och ro när personer med syndromet ska sova.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på insatser är en kontaktfamilj, en stödfamilj, avlösarservice eller ett korttidsboende.

Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

I vuxen ålder behöver personer med sjukdomen fortsatt uppföljning av olika specialister inom vuxensjukvården och fortsatta habiliteringsinsatser. Personer med svår intellektuell funktionsnedsättning behöver omfattande stöd och hjälp med allt i vardagen.

Forskning

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: aspartylglycosaminuria.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: aspartylglycosaminuria.

Resurser

Vårdresurser

Barnläkare/barnneurologer vid länssjukhus och universitetssjukhus kan ställa diagnosen.

DNA-baserad diagnostik görs vid de flesta avdelningar för klinisk genetik och vid Centrum för medfödda metabola sjukdomar, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.

Två speciallaboratorier med inriktning mot metabola sjukdomar har resurser för klinisk biokemisk diagnostik: Avdelningen för klinisk kemi och neurokemi, Sahlgrenska universitets­sjukhuset/Sahlgrenska i Göteborg, och Centrum för medfödda metabola sjukdomar, Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm.

• Viss vård vid medfödd metabol sjukdom utförs vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg och Skånes universitetssjukhus i Lund, se tillstånd Medfödd metabol sjukdom, inklusive nyföddhetsscreening.

Aspartylglukosaminuri ingår i nätverket MetabERN för sällsynta medfödda metabola sjukdomar, se metab.ern-net.eu.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om aspartylglykosaminuri.

Intresseorganisationer

Det finns ingen förening för aspartylglukosaminuri i Sverige, däremot en kontaktfamilj:
Lena Strandell Nyström och Niklas Nyström, Alpvägen 20, 150 21 Mölnbo, telefon 0158-600 23.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: aspartylglycosaminuria.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: aspartylglycosaminuria
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: aspartylglycosaminuria.

Litteratur

Arvio P, Arvio M. Progressive nature of aspartylglucosaminuria. Acta Paediatr 2002; 91: 255-257.

Arvio M, Mononen I. Aspartylglycosaminuria: a review. Orphanet J Rare Dis 2016; 11: 162.

Arvio M, Oksanen V, Autio S, Gaily E, Sanio K. Epileptic seizures in aspartylglucosaminuria: a common disorder. Acta Neurol Scand 1993; 87: 342-344.

Arvio M, Rapola JM, Pelkonen PM. Chronic arthritis in patients with aspartylglucosaminuria. J Rheumatol 1998; 25: 1131-1134.

Banning A, Schiff M, Tikkanen R. Amlexanos provides a potential therapy for nonsense mutations in the lysosomal storage disorder Aspartylglucosaminouria. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 2018; 1864: 668-675.

Dunder U, Valtonen P, Kelo E, Mononen I. Early initiation of enzyme replacement therapy improves metabolic correction in the brain tissue of asparatylglucosaminuria mice. J Inherit Metab Dis 2010; 33: 611-617.

Harjunen EL, Laine M, Tikkanen R, Helenius P. Detailed profile of cognitive dysfunction in children with aspartylglucosaminuria. J Inherit Metab Dis 2019 Aug 15. doi: 10.1002/jimd.12159. Epub ahead of print.

Lindblom N, Kivinen S, Heiskala H, Laakso ML, Kaski M. Sleep disturbances in aspartylglucosaminuria (AGU): a questionnaire study. J Inherit Metab Dis 2006; 29: 637-646.

Malm G, Månsson JE, Winiarski J, Mosskin M, Ringdén O. Five-year follow-up of two siblings with aspartylglucosaminuria undergoing allogeneic stem-cell transplantation from unrelated donors. Transplantation 2004; 78: 415-419.

Pande S, Guo HC. The T99K variant of glycosylasparaginase shows a new structural mechanism of the genetic disease aspartylglucosaminuria. Protein Sci 2019; 28: 1013-1023.

Pollitt RJ, Jenner FA, Merskey H. Aspartylglycosaminuria. An inborn error of metabolism associated with mental defect. Lancet 1968; 7563: 253-255.

Tokola AM, Åberg LE, Autti TH. Brain MRI findings in aspartylglucosaminuria. J Neuroradiol 2015; 42: 345-357.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga textunderlaget är docent Gunilla Malm, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm.

Revidering av materialet har gjorts av överläkare Martin Jägervall, Centrallasarettet, Växjö.