X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit

Sjukdom/tillstånd

X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit är en medfödd sjukdom som orsakar bristande mineralisering av skelett och tänder. Skelettet blir mjukt (osteomalaci) och risken för tandinfektioner och tandlossning ökar. Hos barn med sjukdomen påverkas tillväxten. Det mjuka skelettet gör att benen blir böjda (hjulbenthet eller kobenthet). Fötterna kan också vara inåtroterade.

Den bristande mineraliseringen beror på låg koncentration av fosfat i blodet. Vid sjukdomen förloras fosfat via urinen och aktiveringen av D-vitamin i njurarna blockeras.

X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit behandlas med tillskott av fosfat och aktivt D-vitamin. Behandlingens effekt och njurarnas funktion behöver undersökas flera gånger per år. Det är viktigt med förebyggande tandvård.

X-kromosombunden i sjukdomsnamnet anger nedärvningsmönstret och hypofosfatemi betyder att fosfatvärdena i blodet är låga. Rakit innebär att det är en sjukdom som orsakas av bristande mineralisering av benens tillväxtzoner hos barn som växer.

Sjukdomen beskrevs 1937 av den amerikanske läkaren F Albright. Den amerikanske läkaren R W Winters föreslog 1958 att sjukdomen nedärvs genom X-kromosombunden nedärvning. Att mutationer i genen PHEX orsakar sjukdomen visades 1995 genom samarbetsprojektet, the HYP Consortium.

Förekomst

X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit förekommer hos omkring 5 per 100 000 nyfödda. Det innebär att det föds cirka 5 barn med sjukdomen per år i Sverige. Sjukdomen förekommer nästan dubbelt så ofta hos kvinnor som hos män.

Orsak

Sjukdomen orsakas av en förändring (mutation) i genen PHEX på X-kromosomens korta arm (Xp22.11). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) ett protein som hämmar proteinet FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23). FGF23 är ett hormon som reglerar fosfatutsöndringen i njurarna och därmed fosfatnivåerna i blodet.

Mutationen i PHEX vid X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit leder till för hög koncentration av FGF23 i blodet. Höga nivåer av FGF23 minskar återupptaget av fosfat i njurarna och fosfat försvinner därmed ut ur kroppen med urinen. Det gör att koncentrationen av fosfat i blodet blir låg. Höga nivåer av FGF23 blockerar också aktiveringen av D-vitamin i njurarna. Det gör att upptaget av kalcium och fosfat från tarmen minskar vilket också bidrar till den bristande mineraliseringen av skelettet.

Många faktorer samverkar för att omsättningen av ben ska fungera och mängden av till exempel kalcium, fosfat, D-vitamin och hormonella faktorer är noga reglerad. Kroppen hushållar normalt mycket effektivt med det fosfat som tas upp från tarmen. I njurarna finns flera system som ser till att det fosfat som filtreras ut återupptas innan urinen lämnar njurarna. Kroppen tar upp D-vitamin via kosten och när huden utsätts för solljus. D-vitaminet behöver aktiveras i njurarna för att ha effekt. Det aktiverade D-vitaminet är viktigt för ett effektivt upptag av kalcium och fosfat från kosten.

Ärftlighet

Sjukdomen nedärvs X-kromosombundet. Det innebär att den orsakas av en muterad gen på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. Den som har en muterad gen blir sjuk, oberoende av kön.

För en kvinna som har sjukdomen är sannolikheten 50 procent att överföra den muterade genen till sina barn. Män med sjukdomen överför den muterade genen till alla sina döttrar, medan sönerna inte får sjukdomen eftersom de ärver en Y-kromosom från pappan.

X-kromosombunden nedärvning från sjuk kvinna, med muterad gen.

X-kromosombunden nedärvning från sjuk man, med muterad gen.

X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit kan också uppkomma som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Symtom

X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit förekommer i olika svårighetsgrader, vilket gör att symtomen varierar mellan personer med sjukdomen. De första symtomen kan komma i olika åldrar. Hos personer som får tidig diagnos och behandling kan symtomen åtminstone delvis förebyggas genom behandling som leder till ökad mineralisering av skelett och tänder. Det kan göra benen mindre böjda och minska skelettsmärtorna. Tillväxten kan också förbättras.

Det är vanligast att de första symtomen på bristande mineralisering märks då barn med X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit börjar gå. När det mjuka skelettet belastas minskar tillväxten och benen blir böjda, vilket leder till hjulbenthet eller kobenthet och att gången blir vaggande.

Barn med X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit växer långsammare än förväntat. Behandling med fosfattillskott och aktivt D-vitamin förbättrar tillväxten något men även med behandling är vuxna med sjukdomen i genomsnitt cirka 15 cm kortare än förväntat.

En del barn med X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit har annorlunda huvudform. Det beror på att vissa av sömmarna (suturerna) mellan skallens ben sluts för tidigt (kraniosynostos).

Många med sjukdomen upplever skelettsmärtor. Även muskelsvaghet och trötthet är vanligt hos personer med sjukdomen.

Nedsatt hörsel är vanligt och har rapporterats från 11 års ålder. Hörselnedsättningen beror på förtjockning av skallens ben och den inre hörselgången.

Hos vuxna kan sjukdomen leda till förkalkningar av senfästen, felställningar i benen, artros i knälederna, sprickor i skelettet (pseudofrakturer) och nedsatt rörlighet.

Tänderna påverkas också vid X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit. Typiska tandavvikelser är att det utrymme inne i tanden som består av nerver och blodkärl (pulparummet) är större än normalt och att tandbenet (dentinet) är oregelbundet och mer genomsläppligt. Dentin är den hårdvävnad som finns innanför emaljen. Det vanligaste symtomet från munhålan är återkommande varbildningar (abscesser) vid tandrötterna trots att tänderna är fria från karies.

Risken för tandlossning är ökad hos personer med sjukdomen och rotcementet kan vara påverkat. Rotcementet klär utsidan på tandrötterna och är viktigt för tändernas fäste.

Tänderna ser oftast normala ut men sjukdomen innebär en ökad risk för skador i emaljen. Därför är det viktigt med förebyggande behandling i barndomen under den period som tänderna bildas.

Diagnostik

Diagnosen fastställs utifrån kombinationen av symtom, skelettförändringar som syns på röntgen och blodvärden. Hos personer med sjukdomen är koncentrationen av fosfat i blodet låg och trots detta är återupptaget av fosfat i njurarna (TmP/GFR) lägre än normalt. Analys av alkaliskt fosfatas (ALP) visar förhöjda värden.

Diagnosen kan bekräftas med DNA-diagnostik.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Hypofosfatemi på grund av ökad koncentration av FGF23 förekommer även vid andra sjukdomar och syndrom som autosomalt dominant och autosomalt recessiv hypofosfatemisk rakit medan hypofosfatemi med normala eller låga FGF23 koncentrationer förekommer vid nutritionell rakit och Fanconis syndrom.

Hos vuxna är det viktigt att skilja osteomalaci som orsakas av X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit från osteomalaci som orsakas av en tumör (onkogen hypofosfatemisk osteomalaci). Om symtomen kommer i vuxen ålder kan orsaken vara att en tumör producerar FGF23. Dessa tumörer sitter oftast i bindväven eller i skelettet. Onkogen hypofosfatemisk osteomalaci botas genom att tumörerna opereras bort.

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit, men symtomen kan behandlas på olika sätt. Alla barn behöver behandling med aktivt D-vitamin och fosfat för att minska skelettsmärtorna och förbättra tillväxten. Behandlingen kan ofta förhindra och i de flesta fall bromsa ytterligare försämring. Hos en del blir benen mindre böjda. Risken för sprickor i skelettet minskar också liksom risken för tandrotsinfektioner och tandavlossning.

Behandlingen med aktivt D-vitamin och fosfat fortsätter ofta i vuxen ålder men det behövs ytterligare forskning för att säkert säga vilka för- och nackdelar behandlingen ger hos vuxna.

Det är viktigt att behandlingen sker vid, eller i samråd med, kliniker som har erfarenhet av X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit.

Läkemedelsbehandlingen kompenserar för fosfatförlusterna som sker via njurarna och bristen på aktivt D-vitamin. Tillskott av fosfat ges 4-6 gånger per dag i form av fosfatlösning, kapslar eller brustabletter. Aktivt D-vitamin ges i lösning eller tablettform. Fosfattillskottet kan fördelas under dagen och tas i samband med måltider för att undvika symtom från magen och tarmen som gaser och diarréer.

Det är viktigt att effekterna av behandlingen följs upp med blodprover flera gånger per år eftersom behandlingens positiva effekter på mineraliseringen måste vägas mot biverkningarna av behandlingen. Höga doser fosfat och otillräcklig D-vitaminbehandling kan leda till låg koncentration av kalcium i blodet och överaktiva bisköldkörtlar (sekundär och tertiär hyperparatyreoidism) vilket förvärrar fosfatbristen och gör skelettet ännu svagare. Höga doser av fosfat och aktivt D-vitamin kan leda till förkalkningar i njurarna (nefrokalcinos) och nedsatt njurfunktion.

En ny behandling med en monoklonal antikropp som neutraliserar FGF23 och därmed normaliserar fosfatnivåerna och mineraliseringen av skelettet har nyligen (2018) godkänts i Europa för behandling av X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit hos barn. I USA är behandlingen godkänd för barn och vuxna. I Sverige kan behandlingen bli aktuell för växande barn vars symtom inte tydligt förbättras vid behandling med fosfattillskott och aktivt D-vitamin (se Forskning nedan). Behandlingen ges som en injektion under huden varannan vecka och det är viktigt att noggrant följa fosfatnivåerna i blodet.

Felställningar i benen, till exempel hjulbenthet, kobenthet eller inåtroterade fötter, behöver ofta opereras.

Hörseln behöver undersökas tidigt. Om det finns en hörselnedsättning bedömer ett hörselteam vilka insatser som behövs, till exempel hörapparat.

Det finns barn med X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit som behandlats med tillväxthormon, men vilken effekt behandlingen har på slutlängden behöver undersökas ytterligare.

Vid graviditet är det viktigt att regelbundet kontrollera doseringen av aktivt D-vitamin och fosfat. Det finns idag (2019) inga data som tyder på att X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit innebär en ökad risk för komplikationer i samband med förlossningar, men som vid alla graviditeter så behövs en individuell bedömning. Bäckenbottenmätning bör övervägas vid misstanke om trångt bäcken.

Barn med X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit behöver ha kontakt med specialisttandvården så snart de första tänderna visat sig. Det är mycket viktigt med förebyggande tandvård och information om munhälsa eftersom små kariesskador, sprickor och ytligt slitage ofta leder till infektion i tandpulpan. Behandlingen inriktas främst på att skydda emaljen men behandlingen behöver även omfatta den ökade risken för tandlossningssjukdom. Kindtändernas tuggytor kan skyddas genom plastning (fissurförsegling). Detta gäller både mjölktänder och permanenta tänder. Vid tecken på tandpressning eller tandgnissling bör skyddande bettskenor användas nattetid och alla skador i emaljen behöver täckas med plastmaterial. Trots rotbehandling kan infektioner vid tandrötterna vara svårläkta och därför är det vanligt att tänder måste tas bort. För att undersöka tandens hårdvävnader kan tanden som tagits bort skickas för mikroskopisk undersökning. När tänder ersätts med tandimplantat, har klinisk erfarenhet visat att det är viktigt med lång inläkningstid.

Regelbunden fysisk aktivitet är viktig för att behålla den motoriska förmågan, stabilisera lederna, stärka musklerna och skelettet samt minska smärtan. En fysioterapeut kan ge råd om träningsprogram och fysiska aktiviteter. Det är också viktigt med regelbunden fysisk aktivitet för att undvika övervikt som ökar belastningen på ben och leder.

För en del kan hjälpmedel underlätta vardagen. Ibland behöver bostaden, förskolan, skolan eller arbetsplatsen anpassas.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Det är viktigt med psykologiskt stöd till barn och vuxna med sjukdomen och deras närstående.

Forskning

Det pågår olika forskningsprojekt vad det gäller behandling av X-kromosombunden rakit. Ett läkemedel som studeras är burosumab, en monoklonal antikropp som binder och neutraliserar FGF23. En nyligen avslutad klinisk studie (2019) har jämfört effekten av behandling med burosumab och behandling med fosfat och aktivt D-vitamin hos barn med X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit. Resultaten visade att behandling med burosumab normaliserade fosfatomsättningen och ökade mineraliseringen av ben. Behandlingen gjorde också att rakit läkte bättre och att benen blev mindre böjda. Barnens tillväxt ökade och de orkade mer.

Ett sponsrat europeiskt patientregister för personer med X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit har nyligen startats och rekrytering pågår vid flera center, till exempel vid Karolinska Universitetssjukhuset och vid Drottning Silvias barnsjukhus. Syftet är att bättre dokumentera sjukdomsförloppet och fördelar och nackdelar med olika behandlingar.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord X-linked hypophosphatemia.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord X-linked hypophosphatemia, X-linked hypophosphatemic rickets.

Resurser

Vid universitetssjukhusen finns kunskap om sjukdomen. Barn behandlas vid barnkliniker med barnendokrinologisk och barnortopedisk kompetens och vuxna vid kliniker för medicin och endokrinologi med specialistkunskaper i sjukdomar som påverkar benbildningen (benmetabola sjukdomar). Ortopedkirurger med specialistkunskaper i rakit utför de operationer som behövs.

Genetisk diagnostik görs vid mottagningarna för klinisk genetik på universitetssjukhusen. Där ges också genetisk information.

Vid Klinisk kemi och farmakologi, Akademiska sjukhuset i Uppsala finns metod för bestämning av FGF23 i blod.

X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit ingår i ENDO ERN (European Reference Network för ovanliga endokrinologiska tillstånd), se endo-ern.eu.

Tandvård

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit.

Barnsjukvård

Vuxensjukvård

Tandläkare för barn

Tandläkare för vuxna

Audiolog

Intresseorganisationer

XLH Svenska Patientföreningen är en förening för personer med diagnos och anhöriga, xlh.nu.

XHL Network, ett internationellt nätverk för personer med X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit (XLH), xlhnetwork.org.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord X-linked hypophosphatemia.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

Svensk Förening för Pediatrisk Endokrinologi och Diabetes, en del av Svenska barnläkarföreningen, se endodiab.barnlakarforeningen.se.

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: hypophosphatemic rickets, X-linked dominant; XLHR
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: X-linked hypophosphatemia
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: X-linked hypophosphatemia.

Litteratur

Albright F, Butler AM, Bloomberg E. Rickets resistant to vitamin D therapy. Am J Dis Child 1937; 54: 529-547.

Beck-Nielsen SS, Mughal Z, Haffner D, Nilsson O, Levtchenko E, Ariceta G et al. FGF23 and its role in X-linked hypophosphatemia-related morbidity. Orphanet J Rare Dis 2019; 14: 58.

Berndt M, Erich JH, Lazovic D, Zimmermann J, Hillman G, Kayser C et al. Clinical course of hypophosphatemic rickets in 23 adults. Clin Nephrol 1996; 45: 33-41.

Biosse Duplan M, Coyac BR, Bardet C, Zadikian C, Rothenbuhler A, Kamenicky P et al. Phosphate and Vitamin D Prevent Periodontitis in X-linked hypophosphatemia. J Dent Res 2017; 96: 388-395.

Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, Jan de Beur SM, Insogna KL. A clinician's guide to X-linked hypophosphatemia. J Bone Miner Res 2011; 26: 1381-1388.

Carpenter TO, Whyte MP, Imel EA, Boot AM, Högler W, Linglart A et al. Burosumab Therapy in Children with X-Linked Hypophosphatemia. N Engl J Med 2018; 378: 1987-1998.

Goodman JR, Gelbier MJ, Bennett JH, Winter GB. Dental problems associated with hypophosphataemic vitamin D resistant rickets. Int J Paediatr Dent 1998; 8: 19-28.

Haffner D, Emma F, Eastwood DM, Duplan MB, Bacchetta J, Schnabel D et al. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nat Rev Nephrol 2019; 15: 435-455.

The HYP Consortium: A gene (PEX) with homologies to endopeptidases is mutated in patients with X-linked hypophosphatemic rickets. Nat Genet 1995; 11: 130-136.

Imel EA, Glorieux FH, Whyte MP, Munns CF, Ward LM, Nilsson O et al. Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: a randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2019; 393: 2416-2427.

Jan de Beur SM, Levine MA. Molecular pathogenesis of hypophosphatemic rickets. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2467-2473.

White KE, Jonsson KB, Carn G, Hampson G, Spector TD, Mannstadt M et al. The autosomal dominant hypophosphatemic rickets (ADHR) gene is a secreted polypeptide overexpressed by tumors that cause phosphate wasting. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 497-500.

Winters RW, Graham JB, Williams TB, Mc Falls VW, Burnett CH. A genetic study of familial hypophosphatemia and vitamin D-resistant rickets with a review of the literature. Medicine 1958; 37: 97-142.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga underlaget är docent Jan Alm, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Stockholm.

Revidering av materialet har gjorts av överläkare Ola Nilsson vid Universitetssjukhuset i Örebro och vid Karolinska Universitetssjukhuset. Vid revideringen har även övertandläkare Johanna Norderyd och övertandläkare Pernilla Holmberg vid Odontologiska institutionen i Jönköping medverkat.