Svår kombinerad immunbrist

Sjukdom/tillstånd

Svår kombinerad immunbrist, vanligen förkortat SCID (severe combined immunodeficiency), är ett samlingsnamn för flera allvarliga former av medfödda immunbrister. De karaktäriseras av att immunsystemet fungerar mycket dåligt eller inte alls. Det är en grupp sjukdomar som yttrar sig likartat och behandlas på samma vis. Sjukdomarna är ärftliga och orsakas av förändringar i olika gener.

Barn med svår kombinerad immunbrist får under de första levnadsmånaderna många och svåra infektioner. De kan till exempel drabbas av luftvägsinfektioner och kronisk diarré, samt svårbehandlade svampinfektioner i hud och slemhinnor. Hudutslag är vanliga. Barnen ökar också dåligt i vikt och längd. Trots att barnen är svårt sjuka är symtomen till en början inte så tydliga, men de blir successivt allvarligare. Infektionerna sprider sig i kroppen och förstör celler och vävnader.

Hematopoetisk stamcellstransplantation (ofta kallad benmärgstransplantation) är den enda behandling som botar sjukdomen, och den måste genomföras så tidigt som möjligt, helst vid någon månads ålder. Efter transplantationen görs regelbundna kontroller under hela livet. Vid två former av svår kombinerad immunbrist har genterapi god effekt. Denna behandling kan bli aktuell om ingen lämplig givare av blodstamceller finns.

Levande vaccin och obestrålat blod får inte ges till barn med svår kombinerad immunbrist.

Sedan augusti 2019 ingår svår kombinerad immunbrist i den allmänna screeningen av nyfödda (PKU‑provet) i Sverige. PKU‑provet är ett blodprov som tas på alla nyfödda för att tidigt upptäcka allvarliga, behandlingsbara sjukdomar.

Nyföddhetsscreening (PKU‑provet)

Svår kombinerad immunbrist är ett exempel på en grupp av sällsynta sjukdomar med många olika orsaker som har haft stor betydelse för förståelsen av hur vårt immunsystem normalt fungerar. Det forskas därför intensivt för att klarlägga de olika genetiska förändringarna och hur de leder till bortfall av livsviktiga immunologiska funktioner.

Förekomst

Svår kombinerad immunbrist förekommer hos 2–3 barn per 100 000 nyfödda med en viss övervikt för pojkar. Detta betyder att det i Sverige föds 3–4 barn per år med svår kombinerad immunbrist. I dag (2020) finns ett trettiotal personer i landet som fötts med olika former av svår kombinerad immunbrist och som blivit botade genom hematopoetisk stamcellstransplantation.

Orsak

I dag (2020) är mutationer i knappt 20 olika gener kända som orsak till svår kombinerad immunbrist. Gemensamt för hela sjukdomsgruppen är att felet eller bristen påverkar så stora delar av immunsystemet att det helt eller delvis blir satt ur spel.

Immunsystemet

Immunsystemet är ett specialiserat och komplicerat system som försvarar kroppen mot bakterier, virus och andra främmande ämnen. Man brukar skilja på det medfödda immunsystemet och det adaptiva immunsystemet. Det finns också barriärfunktioner i bland annat huden, slemhinnorna och den sura miljön i magsäcken som gör det svårare för smittämnen att ta sig in i kroppen.

Det medfödda immunsystemet

Det medfödda immunsystemet består av många olika proteiner och vissa vita blodkroppar, som ätarceller (fagocyter) och naturliga mördarceller (NK‑celler). På ytan har fagocyterna mottagare (receptorer) som känner igen mönster som är typiska för olika smittämnen. Det gör att fagocyterna kan ta hand om och oskadliggöra många smittämnen. Cellerna har också liknande receptorer inuti sig som kan känna igen både främmande och kroppsegna skadliga ämnen. Fagocyterna och NK‑cellerna bildas i benmärgen för att sedan vandra ut i blodbanan och vävnaderna. Minskar antalet fagocyter blir kroppen mer mottaglig för infektioner.

Det adaptiva immunsystemet

Det adaptiva immunsystemet samverkar med det medfödda. Det gör att varje främmande ämne blir igenkänt och angripet av en speciell försvarare, som kan oskadliggöra just det ämnet. Att systemet är adaptivt innebär att det är anpassningsbart och lär sig känna igen smittämnen som det utsätts för. Det blir därför mer effektivt med tiden.

Två typer av vita blodkroppar, B‑celler och T‑celler, har en särskild betydelse i det adaptiva systemet. De kallas även B‑lymfocyter och T‑lymfocyter och bildas av blodstamceller i benmärgen. T‑cellerna har flera olika funktioner. De kan aktivera B‑celler så att de fungerar mer effektivt, attackera virusinfekterade celler och släppa ut signalämnen (cytokiner) som attraherar fagocyter till virusinfekterade celler. T‑cellerna har också den viktiga uppgiften att reglera immunsystemet och avgöra när kroppen ska försvaras och mot vad. T‑cellerna avgör också när en immunreaktion ska avslutas.

De blodstamceller som ska bli T‑celler vandrar från benmärgen in i brässen (tymus), en körtel i den övre delen av brösthålan, där de utvecklas och lär sig sin uppgift. T‑lymfocyterna skyddar huvudsakligen mot virus-, svamp- och parasitinfektioner. Total avsaknad av tymus kan därför ge en svår kombinerad immundefekt, exempelvis vid 22q11‑deletionssyndromet och CHARGE‑syndromet.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns särskilda informationsmaterial om

• 22q11‑deletionssyndromet
• CHARGE‑syndromet.

B‑cellernas uppgift i immunsystemet är att bilda antikroppar som binder till smittämnen och aktiverar fagocyter som i sin tur oskadliggör smittämnena. De skyddar främst mot bakterier och har som huvuduppgift att bilda antikroppar (immunglobulin). B-cellerna är också viktiga i skyddet mot en grupp virus kallade enterovirus, där bland annat poliovirus ingår.

Immunsystemet vid svår kombinerad immunbrist

Vid svår kombinerad immunbrist fungerar immunsystemet bara delvis eller inte alls. Det kan bero på att T‑cellerna saknas, att deras funktion är allvarligt påverkad eller att utbildningen av T‑cellerna i brässen inte fungerar. De olika varianterna av sjukdomen beror på olika ärftliga defekter.

Sex grupper av svåra T‑cellsdefekter som leder till svår kombinerad immunbrist har diagnostiserats i Sverige. De olika grupperna benämns utifrån de brister som de orsakar i immunsystemet, och är följande:

Svår kombinerad immunbrist med:

• defekt gammakedja i receptorn för vissa signalämnen (interleukiner)
• JAK‑3‑defekt
• avsaknad av alfakedjan i receptorn för interleukin 7
• avsaknad av RAG1 eller RAG2 inklusive Omenns syndrom
• ADA‑brist (adenosindeaminasbrist)
• retikulär dysgenesi med adenylkinas 2‑brist.

ADA‑brist har i Sverige bara setts hos barn som har sitt ursprung i Somalia och Mellanöstern. Det finns ytterligare ett antal former av svår kombinerad immunbrist som ännu inte har diagnostiserats i Sverige men som kan finnas hos personer från andra delar av världen.

I tabellen nedan visas för varje grupp av T‑cellsdefekter den muterade genen och det protein som genen är en mall för. Kromosomen där genen är placerad listas också, liksom eventuella symtom utöver immundefekten.

X-kromosombundet ärftlig form av svår kombinerad immunbrist

Drygt hälften av de som har svår kombinerad immunbrist i Sverige har en form som kallas defekt gammakedja i receptorn för vissa interleukiner. Detta är därmed den vanligaste typen av svår kombinerad immunbrist. Vid denna form finns en förändring (mutation) i genen IL2RG. Denna gen är en mall för tillverkningen av (kodar för) gammakedjan i receptorn.

Immunbristen orsakas vid denna typ av en defekt mottagare (receptor) på immunsystemets celler för en grupp signalsubstanser som kallas interleukiner (IL). Interleukiner är proteiner som är viktiga budbärare mellan immunsystemets celler. De förmedlar budskap som leder till mognad, utveckling och/eller aktivering av immuncellerna.

Receptorn för interleukinerna 2, 4, 7, 15 och 21 är uppbyggd av tre proteinkedjor. En av dem är gemensam för alla fem receptorerna. Vid just denna form av svår kombinerad immunbrist är det denna gemensamma proteinkedja som är defekt. Bortfallet av receptorn för interleukin 7 anses vara den viktigaste orsaken till att T‑celler saknas, eftersom interleukin 7 är en nödvändig tillväxtfaktor för tidiga steg i T‑cellernas mognad. NK‑celler saknas också eftersom interleukin 15 behövs för deras utmognad. Typiskt för X‑kromosombunden svår kombinerad immunbrist är därför mycket lågt antal eller total avsaknad av T‑celler, och samtidig avsaknad av NK‑celler, men ett normalt eller ökat antal B-celler.

Autosomalt recessivt ärftliga former av svår kombinerad immunbrist

Mutation i genen JAK3

Svår kombinerad immunbrist med mutation i genen JAK3 är en av flera former som nedärvs autosomalt recessivt (läs mer under Ärftlighet).

Till skillnad från interleukinerna, som är budbärare mellan immunsystemets celler, så är proteinet JAK‑3 en budbärare inne i T‑cellerna. Detta protein förmedlar, via en rad andra signalsubstanser, en signal från receptorn på cellytan till cellkärnan och generna. Resultatet blir att en eller flera gener aktiveras. Proteinet JAK‑3 förmedlar bland annat budskapet att receptorn för interleukin 7 har aktiverats.

En muterad JAK3‑gen leder därför till samma typ av påverkan på immunsystemet som vid den X‑kromosombundna formen av svår kombinerad immunbrist. T‑ och NK‑cellerna utvecklas inte. Barn med denna sjukdomsform saknar T‑celler och NK-celler, medan B‑celler finns i normalt eller ökat antal.

Mutation i genen IL7RA

Mutation i genen IL7RA medför avsaknad av alfakedjan i receptorn för interleukin 7. I detta fall är det enbart receptorn för interleukin 7 som inte fungerar, vilket leder till att inga T-celler bildas. Till skillnad från de två tidigare beskrivna formerna av svår kombinerad immunbrist är det enbart T‑celler som saknas, medan både B‑ och NK‑celler utvecklas normalt.

Mutation i generna RAG1 och RAG2

Mutation i generna RAG1 och RAG2 påverkar bildningen av proteinerna RAG1 och RAG2. Dessa proteiner har viktiga och komplicerade funktioner när det gäller lymfocyternas utveckling och bildningen av de receptorer som specifikt kan känna igen olika ämnen och starta ett specifikt immunförsvar mot dessa. Om RAG1 eller RAG2 saknas helt får barnet svår kombinerad immunbrist. En mutation som leder till att RAG1 eller RAG2 får en nedsatt funktion ger däremot inte en lika svår immunbrist.

Första steget i bildandet av de proteiner som ingår i dessa receptorer (kallade T‑ respektive B‑lymfocytreceptorer) består i att två eller tre gener, olika för olika proteinkedjor i receptorn, förs samman och bildar en ny gen. Mellanliggande bitar av DNA‑tråden klipps helt enkelt bort och slängs. Två proteiner fungerar som en sorts sax, och en hel grupp av andra proteiner klistrar ihop ändarna igen. Själva saxen utgörs av RAG1 och RAG2.

Om något av proteinerna saknas kan de nya generna inte skapas, och inga T‑ och B‑lymfocytreceptorer kan bildas. Utan receptorer utvecklas sedan varken T‑celler eller B‑celler. Svår kombinerad immunbrist med RAG1/RAG2-brist kännetecknas därför av en närmast total avsaknad av T‑ och B‑celler.

Mutation i genen ADA

Mutation i genen ADA medför ADA‑brist (adenosindeaminasbrist). Det är en i Sverige mycket ovanlig form av svår kombinerad immunbrist. I resten av världen anses dock ADA‑brist utgöra 10–20 procent av sjukdomsgruppen, med en högre andel i Somalia och Mellanöstern där släktskap mellan föräldrarna är vanligt. Vid ADA‑brist drabbas ett protein som är nödvändigt för nedbrytning av kromosomerna.

Celler bildas och dör i stort antal hela tiden i kroppen. Enbart immunsystemet producerar flera miljoner celler per sekund. Lika många celler dör, och nedbrytningsprodukterna måste tas om hand och återvinnas. Proteinet ADA bryter ner en av byggstenarna i generna, en så kallad nukleinsyra.

Utan ADA ansamlas ämnen som är giftiga för T‑ och B‑cellerna. Därför dör dessa celler och en svår kombinerad immunbrist blir resultatet. ADA finns i kroppens alla celler, och därför har barn med ADA‑brist symtom också från andra organ.

Under graviditeten tar modern via moderkakan hand om fostrets nedbrytningsprodukter. Det är alltså först efter födseln som immunbristen utvecklas. Vid en partiell brist på ADA kan en svår immundefekt utvecklas senare i livet.

Mutation i genen AK2

Mutation i genen AK2 medför retikulär dysgenesi, som är en av de ovanligaste formerna av svår kombinerad immundefekt. Retikulär dysgenesi är en mitokondriell sjukdom. AK2 är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet adenylkinas 2, som är viktigt för cellens energiomvandling som sker i mitokondrierna. Mitokondrierna är cellernas kraftverk där olika kemiska reaktioner äger rum för att omvandla energi till former som kroppens organ kan använda.

Nästan alla celler i kroppen har ytterligare ett protein, adenylkinas 1, som har samma funktion som adenylkinas 2. Vita blodkroppar (T‑celler, B‑celler, NK‑celler och fagocyterande celler) och innerörats celler har dock bara adenylkinas 2. Detta förklarar varför både immunsystemet och hörseln drabbas vid retikulär dysgenesi. Anledningen till att även hörseln skadas anses vara att adenylkinas 2 skyddar innerörat mot skadliga energirika ämnen. Bortfall av proteinet leder till att dessa ämnen ansamlas och skadar blodtillförseln till innerörat.

Vid retikulär dysgenesi är både bildningen av lymfocyter och fagocyter felaktig. Det leder till att varken det adaptiva eller det medfödda immunsystemet fungerar normalt. Ett tidigt tecken på att fagocyterna saknas hos nyfödda är att navelsträngen faller av sent, oftast först efter sex till åtta veckor. Barn med retikulär dysgenesi föds dessutom döva.

Hypomorfa mutationer

Typiska symtom vid svår kombinerad immunbrist uppstår när barnen har mutationer som gör att det protein som genen kodar för helt saknas. Dessa mutationer kallas amorfa.

Det är också vanligt med mutationer som lämnar mer eller mindre kvar av det kodade proteinets funktion. Sådana mutationer kallas hypomorfa. Resultatet blir då ett defekt protein som fungerar mer eller mindre väl.

Omenns syndrom är ett sådant exempel. Det kan orsakas av hypomorfa mutationer i någon av de gener där amorfa mutationer medför svår kombinerad immunbrist. I Sverige är detta vanligast vid mutationer i generna RAG1 eller RAG2. Någon gång kan Omenns syndrom även uppstå vid mutationer i genen IL7R. Om proteinerna RAG1 och RAG2 finns i liten mängd, eller inte fungerar som de ska, kan enstaka T‑celler bildas. De har då en förändrad funktion som gör att den normala kontrollen av deras utveckling och funktion i brässen inte fungerar. Följden blir en särskild form av svår kombinerad immunbrist. Förutom de många infektioner som är typiska för alla former av sjukdomen, har denna variant en del mycket speciella kännetecken. Sådana typiska symtom är till exempel eksemliknande utslag med torr och fjällande hud, samt allergier.

I andra fall kan mycket mer av funktionen finnas bevarad. Sjukdomen kan då antingen bli mycket lindrig eller, som vid hypomorfa mutationer i genen ADA, en kombinerad immunbrist som debuterar först i tonåren eller i vuxen ålder.

Ärftlighet

Svår kombinerad immunbrist har olika ärftlighetsmönster beroende på vilka förändrade (muterade) gener som orsakar sjukdomen, se under avsnittet Orsak.

Autosomal recessiv nedärvning

Autosomal recessiv nedärvning innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

X‑kromosombunden recessiv nedärvning

Vid X‑kromosombunden recessiv nedärvning orsakas sjukdomen av en muterad gen på X‑kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X‑kromosom och en Y‑kromosom, medan kvinnor har två X‑kromosomer. X‑kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män, och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal och en muterad gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en muterad gen att få sjukdomen är 50 procent. För döttrarna är sannolikheten 50 procent att bli frisk bärare av en muterad gen.

En man med en X‑kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den muterade genen.

Den X-kromosombundet recessivt nedärvda formen av svår kombinerad immunbrist kan också uppkomma som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation. Vid svår kombinerad immundefekt orsakad av mutation i genen IL2RG är situationen speciell genom att nymutationen oftast uppkommit hos modern till en sjuk pojke. Eftersom kvinnor har två X-kromosomer blir hon inte sjuk själv, men hennes söner har 50 procents risk att få sjukdomen.

X-kromosombunden nedärvning från sjuk kvinna, med muterad gen.

X-kromosombunden recessiv nedärvning från sjuk man, med muterad gen.

Symtom

Sedan augusti 2019 ingår svår kombinerad immunbrist bland de 25 sjukdomar (2020) som nyfödda i Sverige screenas för med PKU‑provet. PKU provet är ett blodprov som tas på alla nyfödda för att tidigt upptäcka allvarliga, behandlingsbara sjukdomar. De symtom som beskrivs här är de som uppkommer vid svår kombinerad immunbrist utan den tidiga behandling som nyföddhetscreeningen gör möjlig.

Nyföddhetsscreening (PKU‑provet)

Barn med svår kombinerad immunbrist som är obehandlad får redan under de tre första levnadsmånaderna många och svåra infektioner. Ofta är de infekterade med flera smittämnen samtidigt. Förutom sådana bakterier och virus som ger infektioner hos personer med normalt immunsystem kan bakterier och virus som är i det närmaste ofarliga för friska orsaka livshotande infektioner hos barn med denna sjukdom.

Det vi uppfattar som tecken på en infektion är till övervägande del resultatet av vårt immunsystems reaktion på smittämnet. Febern, sjukdomskänslan, snuvan och hostan är, liksom varet i det infekterade såret, resultat av att inflammatoriska processer har startats i kroppen. Eftersom immunsystemet inte fungerar eller fungerar mycket dåligt hos barn med svår kombinerad immunbrist blir symtomen på infektionerna ofta oväntat lindriga. Det kan till exempel ta flera månader innan en allvarlig lunginflammation upptäcks, eftersom den till en början bara ger lite hosta och luftrörskatarr, trots att lungorna är kraftigt påverkade. En lungröntgen hade tidigt kunnat avslöja en allvarlig infektion.

Luftvägsinfektioner och kronisk diarré är tidiga symtom på svår kombinerad immunbrist. Envisa och svårbehandlade svampinfektioner i hud och slemhinnor (torsk) är också vanliga, liksom dålig vikt‑ och längdökning.

Hudutslag är vanliga. De är i huvudsak av två slag som båda kan likna svårt eksem och därför är lätta att misstolka. Utslagen kan vara tecken på en avstötningsreaktion som orsakas av att T‑celler från mamman har kommit över till barnet i samband med förlossningen. Normalt läcker alltid lite blod över från mamman till barnet vid förlossningen. Om barnet har ett normalt immunsystem har detta ingen betydelse, eftersom de få överförda T‑cellerna snabbt blir bekämpade av barnets egna T‑celler. Ett barn med svår kombinerad immunbrist saknar däremot fungerande T‑celler och kan inte bekämpa de ovälkomna cellerna. T‑cellerna från mamman kan överleva och uppfattar då barnet som ett främmande organ som de försöker stöta bort.

Hudutslag kan också orsakas av aktiverade T‑celler. Detta tillstånd brukar kallas Omenns syndrom och finns i första hand vid de former av svår kombinerad immunbrist där T‑ och B‑cellernas receptorer inte bildas som de ska. Några få T‑celler kan ibland bildas, och genom att normala kontrollmekanismer saknas på grund av den svåra immunbristen kan dessa T‑celler helt okontrollerat aktiveras. De kan då starta en mycket svår och allvarlig inflammatorisk reaktion inte bara i huden utan också i de flesta inre organ.

Successivt får barn med svår kombinerad immunbrist allt allvarligare symtom av sina upprepade och långdragna infektioner. Särskilt virusinfektioner utgör ett hot, eftersom verksamma läkemedel ofta saknas. Virusinfektionerna blir kroniska, sprider sig i kroppen och förstör celler och vävnader. Utan behandling med hematopoetisk stamcellstransplantation dör barn med svår kombinerad immunbrist före ett års ålder, till följd av infektioner eller avstötningsreaktioner orsakade av lymfocyter som överförts från modern.

Vid retikulär dysgenesi föds barnen döva.

Svår kombinerad immunbrist med adenosindeaminasbrist ger ofta symtom också från nervsystemet med lindrig intellektuell funktionsnedsättning. Även skelettavvikelser är vanliga liksom leverpåverkan.

Diagnostik

Genom att svår kombinerad immunbrist ingår i den allmänna screeningen av nyfödda (PKU‑provet) så ställs diagnosen som regel före en veckas ålder. På alla spädbarn tas blod för PKU‑provet 48–72 timmar efter födseln. Svår kombinerad immunbrist är en av de 25 sjukdomar (2020) som på detta sätt kan upptäckas och sedan diagnostiseras innan de gett allvarliga symtom. Detta är avgörande för barnens överlevnad. Ju tidigare diagnos, desto mindre är risken att barnet hunnit få allvarliga livshotande infektioner. Detta har stor betydelse vid behandling med stamcellstransplantation. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns mer information om nyföddhetsscreeningen (PKU‑provet).

Nyföddhetsscreening (PKU‑provet)

När misstanken om svår kombinerad immunbrist uppstått genom ett avvikande PKU‑prov kontaktar laboratoriet barnimmunolog i Göteborg, Lund eller Stockholm. Vilken klinik är beroende av var barnet fötts. Därifrån startas sedan den utredning som bekräftar eller avfärdar om det rör sig om en svår immunbrist. Är misstanken stark får barnet förebyggande behandling redan innan diagnosen är bekräftad på grund av sjukdomens allvar.

Samtidigt är det viktigt att känna till att nyföddhets­screeningen för just svår kombinerad immunbrist ger en betydande andel falskt positiva resultat. Osäkerheten om barnet har en allvarlig sjukdom eller inte kan bidra till stor stress och oro hos föräldrarna i en känslig period i det nyfödda barnets liv. Därför är det viktigt att diagnostiken sker skyndsamt.

Att det rör sig om en svår kombinerad immunbrist bekräftas med ytterligare blodprov där man mäter antalet T‑ och B‑celler. Vilken form av svår kombinerad immunbrist som barnet har bekräftas därefter med DNA‑analys.

För alla former av svår kombinerad immunbrist som diagnostiserats i Sverige är mutationerna i generna kända. Ofta går det därför att avgöra om andra släktingar, som syskon, är bärare av den muterade genen. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om möjligheter till diagnostik. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar‑ och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

De enda behandlingar som botar svår kombinerad immunbrist är transplantation med blodstamceller (hematopoetisk stamcellstransplantation, ofta kallad benmärgstransplantation) samt genterapi vid två former av sjukdomen.

Endast vid ADA‑brist är det möjligt att utifrån tillföra det saknade enzymet, adenosindeaminas. Behandlingen innebär att adenosindeaminas, kopplat till en kemisk substans som förlänger ämnets överlevnad i kroppen, ges som injektion under huden på barnet två gånger per vecka. Om barnet ska genomgå stamcellstransplantation eller genterapi ges adenosindeaminas fram till ingreppet. Om barnet inte genomgår något av dessa ingrepp ges injektionerna med enzymet under barnets hela liv.

Hematopoetisk stamcellstransplantation

Benmärgen finns i hålrummen inuti kroppens ben. Alla blodkroppar bildas från blodstamceller i benmärgen. Stamcellerna utvecklas sedan till röda blodkroppar (erytrocyter), vita blodkroppar (leukocyter) av olika slag, inklusive lymfocyter, samt blodplättar (trombocyter). Med en stamcellstransplantation finns möjlighet att ersätta en sjuk persons blodstamceller med blodstamceller från en frisk person. Att transplantera stamceller från en annan person kallas allogen transplantation. I vissa fall används stamceller från personen själv. Detta kallas för en autolog transplantation, och används bland annat vid autoimmuna sjukdomar. Här beskrivs allogen blodstamcellstransplantation.

Om transplantationen ska ge ett gott resultat måste den som tar emot blodstamceller vara så fri från infektioner och i så god kondition som möjligt. Det är därför viktigt att transplantationen genomförs tidigt i sjukdomsförloppet. Själva ingreppet är ganska okomplicerat, men förberedelser, eftervård och stora risker med behandlingen gör det till en mycket krävande procedur.

För att kunna utföra en stamcellstransplantation måste det finnas en givare vars vävnadstyp (HLA) passar väl ihop med mottagarens. Helst ska de vara helt HLA-identiska. Generna som styr tillverkningen av de proteiner som bildar vävnadstypen ärvs från föräldrarna, och varje syskon har 25 procents chans att ha samma vävnadstyp som sitt sjuka syskon. Bäst är att transplantera stamceller från ett friskt syskon med samma vävnadstyp. Om denna möjlighet inte finns kan man genom nationella och internationella register över frivilliga stamcellsdonatorer och infrusna enheter med navelsträngsblod söka efter en passande donator. Tobiasregistret i Sverige har cirka 157 000 registrerade givare, och totalt i de olika registren i världen finns fler än 36 miljoner givare förtecknade (2020).

Inför en stamcellstransplantation måste barnet förbehandlas, dels för att de nya stamcellerna ska kunna få fäste och dels för att de inte ska starta en avstötningsreaktion riktad mot mottagaren Förberedelserna innebär att den som ska ta emot de transplanterade cellerna behandlas med cytostatika (cellgift) för att de egna, sjuka cellerna inte ska stöta bort de nya stamcellerna. Detta kan vara mycket krävande, eftersom cytostatika även skadar slemhinnornas funktion som barriär mot omvärlden. Risken för allvarliga infektioner ökar. Barnet måste därför hållas isolerat under många veckor, upp till månader, både före och efter transplantationen.

Vid en blodstamcellstransplantation sugs vanligtvis benmärg upp från höftbenet på givaren och samlas i en behållare. Märgen ges sedan till mottagaren i dropp direkt i ett blodkärl, ungefär som vid en blodtransfusion.

Enstaka stamceller finns också i blodet. Ett alternativ till att ta benmärg från höften är därför att låta donatorns blod passera en särskild centrifug som vaskar ut stamcellerna, medan övriga delar av blodet går tillbaka till donatorn. De framvaskade stamcellerna samlas i en behållare på samma vis som benmärgen och ges på motsvarande sätt.

Ytterligare ett alternativ är att utnyttja det blod som finns kvar i navelsträngen och i moderkakan hos nyfödda barn. De nyföddas blod är ovanligt rikt på blodstamceller. Den lilla mängd blod som finns i navelsträngen och i moderkakan efter att ett nyfött barn har avnavlats kan därför frysas in och sparas för att senare transplanteras.

När blodstamceller har transplanterats letar de själva upp benmärgen i kroppens olika ben, växer till och bildar successivt ett nytt immunsystem. Inledningsvis är infektionsrisken stor. Den första tiden efter transplantationen innebär därför isolering på sjukhuset och senare i hemmet. Efter hand kan isoleringen minskas och efter cirka ett halvår kan äldre barn återgå till förskola och skola, och vuxna börjar arbeta igen, om inga komplikationer tillstött. Först cirka två år efter transplantationen fungerar immunsystemet normalt.

Möjligheterna att genom en blodstamcellstransplantation bota ett barn med svår kombinerad immunbrist beror framför allt på barnets ålder vid transplantationen samt vilken givare man har tillgång till. Om transplantationen sker med celler från ett HLA‑identiskt syskon, annan släkting eller registergivare när barnet bara är någon månad gammalt kan man förvänta sig att nära 100 procent av barnen botas och blir friska. Däremot ger en senare transplantation ett mycket sämre resultat. Detta är orsaken till att svår kombinerad immundefekt ingår i det allmänna neonatala screeningprogrammet (PKU‑provet). Saknas en HLA‑identisk givare kan i stället i vissa fall stamceller från navelsträngsblod användas. Går inte heller navelsträngsblod att använda är det i vissa fall möjligt att använda en förälder som givare. Resultaten är även i dessa fall mycket goda vid en tidig transplantation. I den medicinska litteraturen anges att 70–90 procent av barnen botas.

Nyföddhetsscreening (PKU‑provet)

Genterapi

För några former av svår kombinerad immunbrist är genterapi möjlig. Ett 80-tal barn i världen med X‑kromosombunden svår kombinerad immunbrist och adenosindeaminasbrist har i dag (2020) genomgått genterapi. För majoriteten av barnen har behandlingen varit framgångsrik. Genterapi innebär förenklat att den muterade genen repareras genom att en ny frisk gen sätts in i det sjuka barnets arvsmassa. Att på detta sätt kunna bota personer med ärftliga sjukdomar har länge varit en forskardröm och ett hopp för de familjer som är drabbade. En intensiv forskning de senaste 30 åren har visat att det är möjligt, men också att svårigheterna är betydligt större än vad man förutsett. Genterapin reparerar inte de muterade generna i barnets könsceller, även om barnet blir friskt. Därför ärvs sjukdomen fortfarande vidare enligt samma ärftlighetsmönster, om barnet själv blir förälder i framtiden.

I dag är genterapi reserverad för enstaka barn med X‑kromosombunden svår kombinerad immunbrist och barn med adenosindeaminasbrist, där det inte varit möjligt att hitta en givare med samma vävnadstyp som barnet. Genterapi för adenosindeminasbrist är ett registrerat läkemedel inom EU (Strimvelis), men kan i dag (2020) bara utföras i Milano, Italien.

Det praktiska genomförandet av genterapi innebär att man utnyttjar ett virus med den egenskapen att det kan bygga in sin arvsmassa i människans arvsmassa. Efter mycket omfattande säkerhetssteg, som innebär att alla de gener som kan orsaka sjukdom tas bort från viruset, klistras en frisk kopia av den gen man vill reparera in i virusets arvsmassa. Detta förändrade virus, med en normal kopia av en mänsklig gen, får sedan ”infektera” det sjuka barnets benmärg. Lite av barnets benmärg har tidigare sugits ut från höftbenet, och viruset tillförs till den uppsamlade benmärgen. När benmärgen infekteras av virus byggs den normala genkopian in i arvsmassan i blodets olika celler inklusive blodstamcellerna. De korrigerade stamcellerna ges sedan tillbaka i form av ett dropp till barnet.

Med den ursprungliga tekniken fanns en risk för att genen hamnade nära eller mitt i en annan gen. I några fall fick detta allvarliga följder då några barn som genomgått genterapi på grund av X‑kromosombunden svår kombinerad immunbrist utvecklade leukemi något år efter en till synes lyckad genterapi. I dag används annan teknik där denna risk är minimerad.

Understödjande behandling

Barn med svår kombinerad immunbrist kan inte producera antikroppar (immunglobulin). Före transplantation, och även efter, innan de nya stamcellerna fungerar fullt normalt, tillförs immunglobulin och ger då ett utmärkt skydd mot bakteriella infektioner.

Immunglobulin är ett koncentrat av antikroppar som tagits fram ur blodplasman från olika blodgivare. Blodet från varje givare är noggrant testat för att utesluta smitta med exempelvis gulsot (hepatit) och HIV. Blodplasman behandlas för att oskadliggöra eventuella virus och bakterier. Resultatet av framställningen blir en vätska som innehåller renade IgG‑antikroppar och en mycket liten mängd IgA‑ och IgM‑antikroppar.

Infektioner ska behandlas kraftfullt, och som regel ges också vissa antibiotika i förebyggande syfte. Exempel är trimetoprimsulfa mot en encellig svamp kallad Pneumocystis jerovici och andra svampmedel mot vissa andra svampinfektioner, till exempel torsk (Candida).

Hudsymtom behandlas med kortison och immundämpande medel oavsett om de beror på en avstötningsreaktion eller Omenns syndrom.

Blodtransfusioner och vaccinationer

Det är viktigt att förstå att vid svår kombinerad immunbrist fungerar det adaptiva immunsystemet inte alls eller mycket begränsat. Åtgärder som kan tyckas naturliga kan vara direkt livsfarliga innan barnet genomgått en lyckad stamcellstransplantation eller genterapi.

Exempel på sådana levande vaccin är vaccin mot rotavirus, vaccin mot mässling, påssjuka och röda hund (MPR‑vaccin) och vaccin mot tuberkulos (BCG‑vaccin). Barnen med svår kombinerad immunbrist kan inte bekämpa smittämnen, och exempelvis en BCG‑vaccination leder till en spridd tuberkulosliknande infektion med hög dödlighet.

Vaccinationer gör ingen nytta vid svår kombinerad immunbrist, eftersom de bygger på att vi har ett normalt immunsystem som kan stimuleras av det förändrade smittämnet i vaccinet.

Blod innehåller T‑celler. Normalt är detta inget problem vid en blodtransfusion, då de få T‑lymfocyterna stöts bort av friska lymfocyter hos den som får blodet. Ett barn med svår kombinerad immunbrist kan inte stöta bort T‑cellerna i det givna blodet, och dessa kommer därför att utlösa en dödligt förlöpande avstötning av barnet.

Den som har genomgått en hematopoetisk stamcellstransplantation behandlas under många månader med immunhämmande läkemedel. Efter transplantationen görs regelbundna kontroller under hela livet. Detta är nödvändigt för att till exempel upptäcka tecken till avstötning (kallad graft‑versus‑host eller förkortat GvH) och andra komplikationer till transplantationen. Det behövs också för att kontrollera att det sker en normal återhämtning av immunsystemet. Det kan också finnas sjukdomsspecifika orsaker till kontrollerna. Vid svår kombinerad immunbrist är det särskilt viktigt att återhämtningen av immunsystemet blir normal för att veta när behandlingen med immunglobulin kan avslutas och vaccinationer påbörjas enligt det vanliga barnvaccinationsprogrammet. Levande vaccin får ges tidigast två år efter en transplantation. De infektioner barnet har gått igenom kan också ha gett skador på till exempel lungorna som kräver uppföljning.

Eftersom återhämtningsperioden efter en genomförd transplantation är krävande fysiskt, psykologiskt och socialt är det under den här tiden extra betydelsefullt med psykologiskt och socialt stöd till familjen.

Forskning

Forskning om primära immunbrister och svår kombinerad immundefekt bedrivs på många ställen i världen. I Sverige forskas bland annat om tymus betydelse för utveckling av T‑cellerna, av professor Olov Ekwall, avdelningen för pediatrik, Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet.

Flera forskargrupper i samarbete mellan Europa och USA utvecklar genterapi för olika former av svår kombinerad immundefekt.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: severe combined immunodeficiency.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: severe combined immunodeficiency.

Resurser

Expertteam

Specialistteam med särskild kompetens inom diagnostik, utredning och behandling av svår kombinerad immunbrist och andra immunbristsjukdomar finns vid flera av universitetssjukhusen:

• Sektionen för onkologi, hematologi och immunologi, Skånes Universitetssjukhus, Lund, telefon 046‑17 10 00
• Sektionen för pediatrisk immunologi, verksamhetsområde medicin, Drottning Silvias barn‑ och ungdomssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra i Göteborg, telefon 031‑342 10 00
• Barnhematologi, immunologi och HCT, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge, telefon 08‑123 800 00

Svår kombinerad immunbrist ingår i ERN RITA för primära immunbrister, autoinflammatoriska sjukdomar och autoimmuna sjukdomar, se ern-rita.org.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om svår kombinerad immunbrist.

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: severe combined immunodeficiency.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: severe combined immunodeficiency
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: X-linked severe combined immunodeficiency, adenosine deaminase-deficient severe combined immunodeficiency disease
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: severe combined immunodeficiency.

Litteratur

Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L et al. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med 2009; 360: 447‑458, https://doi.org/10.1056/nejmoa0805817.

Bertrand Y, Landais P, Friedrich W, Gerritsen B, Morgan G, Fasth A et al. Influence of severe combined immunodeficiency phenotype on the outcome of HLA non‑identical, T‑cell‑depleted bone marrow transplantation: a retrospective European survey from the European Group for Bone Marrow Transplantation and the European Society for Immunodeficiency. J Pediatr 1999; 134: 740‑748, https://doi.org/10.1016/s0022-3476(99)70291-x.

Borte S, von Döbeln U, Fasth A, Wang N, Janzi M, Winiarski J et al. Neonatal screening for severe primary immunodeficiency diseases using high‑throughput triplex real‑time PCR. Blood 2012; 119: 2552‑2555, https://doi.org/10.1182/blood-2011-08-371021.

Bousfiha A, Jeddane L, Picard C, Al‑Herz W, Ailal F, Chatila T et al. Human inborn errors of immunity: 2019 update of the IUIS phenotypical classification. J Clin Immunol. 2020; 40: 66‑81, https://doi.org/10.1007/s10875-020-00758-x.

Castagnoli R, Delmonte OM, Calzoni E, Notarangelo LD. Hematopoietic stem cell transplantation in primary immunodeficiency diseases: Current status and future perspectives. Front Pediatr. 2019; 7: 295, https://doi.org/10.3389/fped.2019.00295.

Cavazzano‑Calvo M, Hacein‑Bey S, de Saint Basile G, Gross F, Yvon E, Nusbaum P et al. Gene therapy of human severe combined immunodeficiency (SCID)‑X1 disease. Science 2000; 288: 669‑672, https://doi.org/10.1126/science.288.5466.669.

Eapen M, Ahn KW, Orchard PJ, Cowan MJ, Davies SM, Fasth A et al. Long‑term survival and late deaths after hematopoietic cell transplantation for primary immunodeficiency diseases and inborn errors of metabolism. Biol Blood Marrow Transplant 2012; 18: 1438‑1445, https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2012.03.003.

Fekrvand S, Yazdani R, Olbrich P, Gennery A, Rosenzweig SD, Condino-Neto A et al. Primary immunodeficiency diseases and Bacillus Calmette-Guérin (BCG)‑vaccine‑derived complications: A systematic review. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020; 8: 1371‑1386, https://doi.org/10.1016/j.jaip.2020.01.038.

Fernandes JF, Nichele S, Arcuri LJ, Ribeiro L, Zamperlini-Netto G, Loth G et al. Outcomes after haploidentical stem cell transplantation with post‑transplantation cyclophosphamide in patients with primary immunodeficiency diseases. Biol Blood Marrow Transplant 2020; 26: 1923-1929, https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2020.07.003.

Flinn AM, Gennery AR. Adenosine deaminase deficiency: a review. Orphanet J Rare Dis. 2018; 13: 65, https://doi.org/10.1186/s13023-018-0807-5.

Gaspar HB, Bjorkegren E, Parsley K, Gilmour KC, King D, Sinclair J et al. Successful reconstitution of immunity in ADA‑SCID by stem cell gene therapy following cessation of PEG‑ADA and use of mild preconditioning. Mol Ther 2006; 14: 505‑513, https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2006.06.007.

Gennery AR, Cant AJ. Cord blood stem cell transplantation in primary immune deficiencies. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007; 7: 528‑534, https://doi.org/10.1097/aci.0b013e3282f1d6b6.

Gennery AR, Slatter MA, Grandin L, Taupin P, Cant AJ, Veys P et al. on behalf of members of European Group for Blood and Marrow Transplantation and European Society for Immunodeficiency. Long term survival and transplantation of haematopoietic stem cells for primary immunodeficiencies; Report of the European Experience 1968‑2005. J Allerg Clin Immunol 2010; 126: 602‑610.

Gennery AR, Lankester A. Long term outcome and immune function after hematopoietic stem cell transplantation for primary immunodeficiency. Inborn Errors Working Party (IEWP) of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Front Pediatr. 2019; 7: 381, https://doi.org/10.3389/fped.2019.00381.

Gennery AR. The challenges presented by haematopoietic stem cell transplantation in children with primary immunodeficiency. Br Med Bull. 2020; 135: 4‑15, https://doi.org/10.1093/bmb/ldaa017.

Haddad E, Logan BR, Griffith LM, Buckley RH, Parrott RE, Prockop SE et al. SCID genotype and 6‑month posttransplant CD4 count predict survival and immune recovery. Blood. 2018; 132: 1737‑1749, https://doi.org/10.1182/blood-2018-03-840702.

Haddad E, Hoenig M. Hematopoietic stem cell transplantation for severe combined immunodeficiency (SCID). Front Pediatr. 2019; 7: 481, https://doi.org/10.3389/fped.2019.00481.

Kalina T, Bakardjieva M, Blom M, Perez‑Andres M, Barendregt B, Kanderová V et al. Standardized approach to diagnostic immunopheneotyping of severe PID in newborns and young children. Front Immunol. 2020; 11: 371, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00371.

Kohn DB, Hershfield MS, Puck JM, Aiuti A, Blincoe A, Gaspar HB et al. Consensus approach for the management of severe combined immune deficiency caused by adenosine deaminase deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2019; 143: 852‑863, https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.08.024.

Kuo CY, Kohn DB. Overview of the current status of gene therapy for primary immune deficiencies. J Allergy Clin Immunol 2020; 146: 229‑33, https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.05.024.

Lagresle‑Peyrou C, Six EM, Picard C, Rieux‑Laucat F, Michel V, Ditadi A et al. Human adenylate kinase 2 deficiency causes a profound hematopoietic defect associated with sensorineural deafness. Nat Genet 2009; 41: 106‑111, https://doi.org/10.1038/ng.278.

Marciano BE, Huang CY, Joshi G, Rezaei N, Carvalho BC, Allwood Z. BCG vaccination in patients with severe combined immunodeficiency: complications, risks, and vaccination policies. J Allergy Clin Immunol 2014; 133: 1134‑1141, https://doi.org/10.1016/j.jaci.2014.02.028.

Neven B, Leroy S, Decaluwe H, Le Deist F, Picard C, Moshous D et al. Long‑term outcome after haematopoietic stem cell transplantation of a single-centre cohort of 90 patients with severe combined immunodeficiency: Long‑term outcome of HSCT in SCID. Blood 2009; 113: 4114‑4124, https://doi.org/10.1182/blood-2008-09-177923.

Pai SY, Logan BR, Griffith LM, Buckley RH, Parrott RE, Dvorak CC et al. Transplantation outcomes for severe combined immunodeficiency, 2000‑2009. N Engl J Med 2014; 371: 434‑446, https://doi.org/10.1056/nejmoa1401177.

Pai SY, Thrasher AJ. Gene therapy for X‑linked severe combined immunodeficiency: historical outcomes and current status. J Allergy Clin Immunol. 2020; 146: 258‑261, https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.05.055.

Pannicke U, Hönig M, Hess I, Friesen C, Holzmann K, Rump EM et al. Reticular dysgenesis (aleukocytosis) is caused by mutations in the gene encoding mitochondrial adenylate kinase 2. Nat Genet 2009; 41: 101‑105, https://doi.org/10.1038/ng.265.

Raspa M, Lynch M, Squiers L, Gwaltney A, Porter K, Peay H et al. Information and emotional support needs of families whose infant was diagnosed with SCID through newborn screening. Front Immunol. 2020; 11: 885, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00885.

South E, Cox E, Meader N, Woolacott N, Griffin S. Strimvelis(®) for treating severe combined immunodeficiency caused by adenosine deaminase deficiency: An Evidence Review Group perspective of a NICE Highly Specialised Technology evaluation. Pharmacoecon Open. 2019; 3: 151‑161, https://doi.org/10.1007/s41669-018-0102-3.

Thomas C, Hubert G, Catteau A, Danielo M, Riche VP, Mahlaoui N et al. Review: Why screen for severe combined immunodeficiency disease? Arch Pediatr. 2020; 27: 485‑489, https://doi.org/10.1016/j.arcped.2020.08.008.

Villa A, Santagata S, Bozzi F, Giliani S, Frattini A, Imberti L et al. Partial V(D)J recombination activity leads to Omenn syndrome. Cell 1998; 93: 885-896, https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)81448-8.

Wekell P, Hertting O, Holmgren D, Fasth A. An overview of how on‑call consultant paediatricians can recognise and manage severe primary immunodeficiencies. Acta Paediatr. 2019; 108: 2175‑2185, https://doi.org/10.1111/apa.14930.

Medicinsk expert/granskare/redaktion