Succinatsemialdehyd-dehydrogenasbrist

Sjukdom/tillstånd

Succinatsemialdehyd-dehydrogenasbrist är en medfödd ämnesomsättningssjukdom som orsakas av brist på eller nedsatt aktivitet hos enzymet succinatsemialdehyd-dehydrogenas (SSADH). Enzymer är proteiner som påskyndar kemiska reaktioner utan att själva förbrukas. Enzymbristen stör omsättningen av signalsubstansen gammaaminosmörsyra (GABA) i centrala nervsystemet som består av hjärnan och ryggmärgen. Detta har effekter på hjärnan och leder till varierande grad av intellektuell funktionsnedsättning, påverkad tal- och språkförmåga, motoriska svårigheter och beteendeavvikelser hos personer med sjukdomen.

Sjukdomen upptäcks oftast under småbarns- eller uppväxtåren, men det förekommer att symtomen är så lindriga att diagnosen inte ställs förrän i vuxen ålder.

Det finns ingen behandling som botar sjukdomen, utan insatserna inriktas på att lindra symtomen och kompensera för funktionsnedsättningarna

Sjukdomen är även känd under förkortningen SSADH-brist, som är den beteckning som i fortsättningen kommer att användas i den här texten. SSADH-brist beskrevs första gången år 1981 av den nederländska barnläkaren Cornelis Jakobs och hans kollegor.

Förekomst

Den uppskattade förekomsten av sjukdomen i världen är 1 per 460 000 invånare. Eftersom symtomen kan vara mycket varierande finns det troligen personer med sjukdomen som inte har fått diagnosen fastställd.

Sjukdomen är vanligare i Asien. Man känner endast till ett fåtal personer med sjukdomen i Sverige.

Orsak

SSADH-brist orsakas av sjukdomsorsakande varianter (mutationer) i genen ALDH5A1 på kromosom 6 (6p22.3). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet succinatsemialdehyd-dehydrogenas (SSADH). Enzymer är proteiner som påskyndar kemiska reaktioner utan att själva förbrukas.

Normalt samverkar SSADH med ett annat enzym, gammaaminosmörsyra-transaminas (GABA-transaminas), för att omvandla en signalsubstans i centrala nervsystemet kallad gammaamino­smörsyra (GABA) till aminosyran succinat. Signalsubstansen GABA har en viktig dämpande effekt på nervceller i centrala nervsystemet vid överföring av impulser till nästa nervcell.

Ur succinat frisätts sedan energi i cellernas mitokondrier. Mitokondrier är små enheter i cellerna där olika kemiska reaktioner äger rum för att omvandla energi till former som kroppens organ kan använda.

Sjukdomen orsakas av brist på eller nedsatt aktivitet hos enzymet SSADH, vilket leder till att GABA ansamlas och omvandlas till gammahydroxibutyrat (GHB). Förhöjda nivåer av GABA och GHB i hjärnan tros vara den primära orsaken till de neurologiska symtomen vid sjukdomen. GHB förekommer normalt i nervsystemet som en nedbrytningsprodukt av GABA, men substansen används också i vissa läkemedel. Missbruk av syntetiskt framställt GHB förekommer och substansen är därför narkotikaklassad.

Ärftlighet

Succinatsemialdehyd-dehydrogenasbrist nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en sjukdomsorsakande variant av en gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får genvarianterna i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får en sjukdoms­orsakande genvariant i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av en genvariant. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är 25 procent.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som har två sjukdomsorsakande genvarianter, får barn med en person som inte har en genvariant ärver samtliga barn en sjukdomsorsakande genvariant i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten att barnet blir frisk bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är också 50 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Symtom

Symtomen är mycket varierande och kan visa sig när som helst mellan nyföddhetsperioden och tidig vuxenålder. De varierar också i svårighetsgrad, ibland även mellan syskon. Även om sjukdomen oftast upptäcks under småbarns- eller uppväxtåren förekommer det att symtomen är så lindriga att diagnosen inte ställs förrän i vuxen ålder.

Utveckling

De mest karaktäristiska tidiga tecknen på sjukdomen är en påverkad utveckling under spädbarnsåret. Barnen lär sig att sitta, krypa och gå senare än andra barn och har ofta nedsatt muskelspänning (hypotonus). De uppvisar också försenad talutveckling.

Sjukdomen medför vanligen en intellektuell funktionsnedsättning av varierande grad. Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande och påverkar i hög grad förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning och graden av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn och hörsel samt förekomst av epilepsi.

Personer med sjukdomen kan ha en tal- och språkstörning av varierande svårighetsgrad. Det är främst förmågan att uttrycka sig (expressiva funktioner), det vill säga att producera ljud och att finna rätt ord och uttryckssätt, som påverkas. Hos ett fåtal kan talet nästan saknas eller bestå av enbart ett par ord eller enkla fraser, medan tal- och språkstörningen knappt är märkbar hos andra personer.

Kommunikativa och adaptiva förmågor brukar förbättras med tiden.

Motorik

Nedsatt muskelspänning (hypotonus) och svårigheter att kontrollera och samordna muskelrörelserna (ataxi) är vanligt tidigt i sjukdomsförloppet. Cirka 10 procent uppvisar en svårare form med en tillbakagång i utvecklingen och tidig debut av slängande, överdrivna och ostyrbara rörelser (koreoatetos) samt ofrivilliga ihållande muskelsammandragningar (dystoni). Kortvariga rytmiska muskelryckningar (myoklonier) kan också förekomma. Personer med sjukdomen kan sakna reflexer eller ha nedsatta reflexer (hyporeflexi eller areflexi), och onormalt hög motorisk aktivitet (hyperkinesi).

Epilepsi

Epilepsi förekommer hos ungefär hälften av barnen med sjukdomen. De vanligaste anfallstyperna är frånvaroattacker eller generaliserade ryckningar med medvetandepåverkan (tonisk-kloniska anfall). Fler anfallstyper kan tillkomma med tiden.

Beteende

Till sjukdomen hör också hyperaktivitet, aggressivitet, självskadebeteende och autistiska drag. Autism innebär nedsatt förmåga att kommunicera och delta i socialt samspel, begränsade intressen/aktiviteter och ett stereotypt och repetitivt beteende. En del har adhd, vilket innebär svårigheter att reglera sin uppmärksamhet och aktivitetsnivå. Andra symtom kan vara ångest och tvångssymtom. Hallucinationer förekommer, och psykotiska reaktioner kan utvecklas. Autistiska och psykiatriska symtom brukar tillta med åldern.

Sömn

Sömnrubbningar är vanligt och kan bestå i överdriven dåsighet under dagen eller svårigheter att somna samt vakna perioder under natten.

Vuxna

Enstaka personer får diagnosen fastställd först i vuxen ålder Även om symtomen har funnits tidigare behöver de inte ha gett misstanke om en sjukdom av denna typ, vilket kan göra att diagnosen försvåras och fördröjs. Vuxna individer med sjukdomen har beskrivits i olika åldrar upp till 63 år.

Symtomen hos vuxna liknar dem hos barn. Det är vanligt med beteende-, språk- och sömnstörningar. Epileptiska anfall är vanligare än hos barn med sjukdomen och manifesterar sig oftast som generaliserade toniskt-kloniska anfall, frånvaroattacker och myoklonier.

Diagnostik

Diagnosen misstänks vid de karaktäristiska symtomen och misstanken förstärks om halten av GHB i urin, plasma och ryggmärgsvätska är förhöjd.

Diagnosen kan bekräftas genom att aktiviteten hos det skadade enzymet SSADH mäts i vita blodkroppar. Vid sjukdomen är aktiviteten oftast mindre än 5 procent av den normala nivån.

Magnetkameraundersökning (MR) visar förändringar i hjärnan. Typiskt är förändringar inom några av de stora centrala nervcellsgrupperna (globus pallidus och dentatuskärnan) samt en minskad mängd vit substans i både stora och lilla hjärnan. Hjärnans elektriska aktivitet mäts med elektroencefalografi (EEG) och undersökningen kan visa både epileptiska förändringar och en långsam bakgrundsrytm.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma sjukdom.

Vid ärftliga sjukdomar där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar SSADH-brist, utan insatserna inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar sjukdomen leder till. Personer med sjukdomen följs av ett multidisciplinärt team. De samarbetar vid den medicinska behandlingen som framför allt handlar om att behandla epilepsin och påverka beteendeavvikelserna.

Epilepsi

Epilepsi kan behandlas med flera anfallsförebyggande läkemedel. Det råder fortfarande osäkerhet om vilken behandling som är mest lämplig. Beroende på typen av anfall och vad EEG-undersökningen visar har ofta levetiracetam eller lamotrigin använts enskilt eller i kombination med karbamazepin, oxcarabazepin eller clobazam. I princip behandlas epilepsin utifrån standard­rekommendationerna förutom vissa undantag. Vigabatrin har i teorin en fördel genom att selektivt hämma enzymet GABA-transaminas, men har i praktiken inte visat sig vara effektivt. Valproat används inte, eftersom det hämmar kvarstående aktivitet hos enzymet succinatsemialdehyd-dehydrogenas.

Utveckling

En neuropsykologisk utredning görs för att bedöma barnets kognitiva utveckling och behov av pedagogiskt stöd. Vanligen behövs den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan.

Det görs även en psykiatrisk utredning för att bedöma autistiska symtom, koncentrations­svårigheter och andra beteendeavvikelser. Hyperaktivitet och bristande impulskontroll med humörutbrott kan ofta vara svårt att hantera. Beteendeavvikelser behandlas främst med psykoterapi. Ibland behövs komplettering med läkemedel. Vid trots eller aggressionsutbrott kan bensodiazepiner eller atypiska antipsykotiska läkemedel användas. Vid ångest, påverkat stämningsläge eller tvångshandlingar kan SSRI-preparat, selektiva serotoninåterupptagshämmare, ha effekt. Uppmärksamhetsproblematik kan behandlas med på centralstimulerande medel.

Motorik

Fysioterapeut och arbetsterapeut utreder den motoriska funktionsnivån och behovet av träning och hjälpmedel hos personer med sjukdomen.

Habilitering

Personer med sjukdomen som har bestående funktionsnedsättningar behöver habilitering. Habilitering är en tvärprofessionell specialistenhet för personer med medfödda eller tidigt förvärvade funktionsnedsättningar. De habiliterande insatserna ges inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området, och kan omfatta utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. Syftet är att personer med funktionsnedsättningar ska kunna utveckla och bibehålla bästa möjliga funktionsförmåga, samt få förutsättningar att leva ett så självständigt och delaktigt liv som möjligt.

En viktig del av habiliteringen är att förmedla information och kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd till barnet utifrån barnets funktionsförmåga.

Barn med rörelsenedsättning behöver stöd att träna upp, utveckla och sedan behålla sin rörelseförmåga. Olika hjälpmedel och anpassningar kan underlätta vardagslivet. Föräldrar till barn med funktionsnedsättningar får genom habiliteringen information om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i.

Vid tal- och språkstörningar är det viktigt att en kommunikationsutredning görs. Den ligger till grund för en systematisk träning av språk- och kommunikationsförmågan. Det kan bli aktuellt med alternativ och kompletterande kommunikation (AKK, ett samlingsnamn för kommunikation som inte bygger på tal).

Ibland behöver också den sociala miljön anpassas, vilket kan innebära att ge personer i närmiljön kunskap om hur de på bästa sätt ska bemöta barnen och ungdomarna. Detta är särskilt viktigt vid beteendeavvikelser. För att stimulera utvecklingen och förstärka positiva beteenden hos barnet handleder teamet föräldrar och personer i barnets närmiljö.

I kombination med andra funktionsnedsättningar påverkar den intellektuella funktionsnedsättningen vilket stöd en person behöver för att klara det dagliga livet som vuxen. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Personer med lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd. Är den intellektuella funktionsnedsättningen medelsvår behövs mer stöd, men de flesta klarar enklare uppgifter i vardagen. Vid svår intellektuell funktionsnedsättning behövs omfattande stöd och hjälp av omgivningen för att klara vardagliga aktiviteter.

Habilitering omfattar psykologiskt stöd till barn och unga med funktionsnedsättningar, deras föräldrar och syskon. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan vara värdefullt.

Vuxna

Vuxna med sjukdomen behöver individuellt utformade habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet. De som utvecklar symtom först i vuxen ålder behöver olika medicinska insatser och rehabiliteringsinsatser beroende på symtom och funktionsnedsättningar.

Samhällsstöd

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former, till exempel avlösarservice i hemmet, kontaktfamilj, korttidsboende, boende med särskild service, daglig verksamhet, boendestöd, hemtjänst, färdtjänst och i vissa fall personlig assistans.

Forskning

Internationell forskning kring enzymbehandling och genterapi har uppvisat lovande resultat i modeller.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency.

Resurser

Barn- och ungdomskliniker vid universitetssjukhusen utreder och behandlar SSADH-brist.

• Viss vård vid medfödd metabol sjukdom utförs vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg och Skånes universitetssjukhus i Lund, se tillstånd Medfödd metabol sjukdom.

SSADH-brist ingår i nätverket MetabERN för sällsynta medfödda metabola sjukdomar, se metab.ern-net.eu.

Pedagogiska resurser

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om SSADH-brist:

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med SSADH-brist i Sverige, men generell kunskap finns hos följande organisationer:

SSADH Association, en amerikansk förening för barn och familjer med SSADH, ssadh.net.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency.

Litteratur

Cannon Homaei S, Barone H, Kleppe R, Betari N, Reif A, Haavik J. ADHD symptoms in neurometabolic diseases: Underlying mechanisms and clinical implications. Neurosci Biobehav Rev 2022; 132: 838–856. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2021.11.012

Jakobs C, Bojasch M, Mönch E, Rating D, Siemes H, Hanefeld F. Urinary excretion of gamma-hydroxybutyric acid in a patient with neurological abnormalities: The probability of a new inborn error of metabolism. Clin Chim Acta 1981; 111: 169–178. https://doi.org/10.1016/0009-8981(81)90184-4

Julia-Palacios NA, Kuseyri Hübschmann O, Olivella M, Pons R, Horvath G, Lücke T et al. The continuously evolving phenotype of succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency. J Inherit Metab Dis 2024; 47: 447–462. https://doi.org/10.1002/jimd.12723

Lapalme-Remis S, Lewis EC, De Meulemeester C, Chakraborty P, Gibson KM, Torres C. Natural history of succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency through adulthood. Neurology 2015; 85: 861–865. https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000001906

Latzer IT, Roullet J-B, Afshar-Saber W, Lee HHC, Bertoldi M, McGinty GE et al. Clinical andmolecular outcomes from the 5-year natural history study of SSADH deficiency, a model metabolic neurodevelopmental disorder. J Neurodev Disord 2024; 16: 21. https://doi.org/10.1186/s11689-024-09538-9

Latzer IT, Bertoldi M, Blau N, DiBacco ML, Elsea SH, García-Cazorla À et al. Consensus guidelines for the diagnosis and management of succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency. Mol Genet Metab 2024; 142: 108363. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2024.108363

Latzer IT, Hanson E, Bertoldi M, García-Cazorla À, Tsuboyama M, MacMullin P et al. SSADH deficiency investigators consortium. Autism spectrum disorder and GABA levels in children with succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency. Dev Med Child Neurol 2023; 65: 1596–1606. https://doi.org/10.1111/dmcn.15659

Lee HHC, Latzer IT, Bertoldi M, Gao G, Pearl PL, Sahin M et al. Gene replacement therapies for inherited disorders of neurotransmission: Current progress in succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency. J Inherit Metab Dis 2024; 47: 476–493. https://doi.org/10.1002/jimd.12735

Lee HHC, Pearl PL, Rotenberg A. Enzyme replacement therapy for succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency: Relevance in γ-aminobutyric acid plasticity. J Child Neurol 2021; 36: 1200–1209. https://doi.org/10.1177/0883073821993000

Martin K, McConnell A, Elsea SH. Assessing prevalence and carrier frequency of succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency. J Child Neurol 2021; 36: 1218–1222. https://doi.org/10.1177/08830738211018902

Pearl PL, DiBacco ML, Papadelis C, Opladen T, Hanson E, Roullet J-B et al. Succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency: Review of the natural history study. J Child Neurol 2021; 36: 1153–1161. https://doi.org/10.1177/0883073820981262

Sergi C, Parayil Sankaran B. Succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency. 2023. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga underlaget är docent Mårten Kyllerman, Drottning Silvias barnsjukhus i Göteborg.

Den senaste revideringen har gjorts av professor Niklas Darin, Drottning Silvias barnsjukhus, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg.