Spondyloepifysär dysplasi med sen debut

Sjukdom/tillstånd

Spondyloepifysär dysplasi med sen debut är en medfödd, ärftlig avvikelse i skelettets utveckling. Spondyloepifysär dysplasi innebär att kotorna (från grekiskans spondylo, kotor) och ändarna av de långa rörbenen (epifyserna) är mest drabbade. En sen debut skiljer denna form från andra spondyloepifysära dysplasier, och den kallas ibland tardaformen (från latinets tarda, sen). Tillståndet förekommer bara hos pojkar, och börjar vanligtvis misstänkas när de är mellan fyra och tolv år gamla. Vid fyra till sex års ålder avtar pojkarnas längdtillväxt och de får en vaggande gång.

Spondyloepifysär dysplasi med sen debut beskrevs första gången 1927 av den svenska ortopeden Harald Nilsonne.

Skelettdysplasier

Över 750 olika ärftliga avvikelser i skelettets utveckling (skelettdysplasier) är kända. Skelettdysplasier är oftast genetiskt betingade och innebär att skelettet har onormal form och/eller hållfasthet. En del av tillstånden påverkar hela skelettet, medan andra huvudsakligen påverkar vissa delar, som ändarna av rörbenen eller tillväxtzonerna. Även brosk eller stödjevävnad kan påverkas. Skelettdysplasierna kan leda till olika grader av kortväxthet, och i många fall felställningar i skelettet som kan vara fortskridande. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns informationstexter om andra skelettdysplasier:

• Akondroplasi
• Campomel dysplasi
• Chondrodysplasia punctata
• Cleidokranial dysplasi
• Diastrofisk dysplasi
• Medfödd spondyloepifysär dysplasi
• Multipel epifysär dysplasi
• Pseudoakondroplasi
• TRPV4-relaterade skelettdysplasier.

Förekomst

Spondyloepifysär dysplasi med sen debut förekommer bara hos pojkar. Incidensen uppskattas till 1 av 100 000 pojkar, vilket innebär att det i genomsnitt föds en pojke med spondyloepifysär dysplasi med sen debut vartannat år i Sverige. Uppskattningsvis finns det 40 pojkar och män i landet med tillståndet.

Orsak

Spondyloepifysär dysplasi med sen debut orsakas av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i genen TRAPPC2 på X-kromosomens korta arm (Xp22.2). TRAPPC2 medverkar vid bildningen av bindvävstrådar i bindväv, brosk- och benvävnad. Sjukdomsorsakande varianter i denna gen gör att bindväv, brosk och ben bildas felaktigt och i mindre mängd eller av sämre kvalitet. Det leder i sin tur till kortväxthet och tilltagande felställningar i ryggrad (skolios) och leder (artros).

Ärftlighet

Spondyloepifysär dysplasi med sen debut nedärvs X-kromosombundet.

X‑kromosomen är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X‑kromosom och en Y‑kromosom, medan kvinnor har två X‑kromosomer. X‑kromosombundna ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män, och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal och en sjukdomsorsakande variant av en gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en gen att få sjukdomen är 50 procent. För döttrarna är sannolikheten 50 procent att bli friska bärare av en sjukdomsorsakande variant.

En man med en X‑kromosombunden ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den sjukdomsorsakande genvarianten.

X-kromosombunden nedärvning från kvinna, med muterad gen.

X-kromosombundennedärvning från sjuk man med muterad gen.

Det finns äldre fallrapporter i litteraturen med så kallade autosomalt dominanta former av spondyloepifysär dysplasi med sen debut. Det är dock sannolikt att patienter som beskrivits i dessa fallrapporter har andra milda skelettdysplasier orsakade av varianter i andra gener, som COL2A1 eller TRPV4, men med liknande symtom som vid spondyloepifysär dysplasi med sen debut.

Symtom

Spondyloepifysär dysplasi är en avvikelse i skelettets utveckling som framförallt drabbar kotor (spondylo) och ändar av långa rörben (epifyser). En sen debut skiljer denna form från andra former av spondyloepifysär dysplasi och den kallas ibland tardaformen efter latinets ”tarda” (sen).

Tillväxt

Vid födseln har pojkar med spondyloepifysär dysplasi med sen debut normal längd och normala kroppsproportioner. Vid fyra till sex års ålder avtar pojkarnas längdtillväxt och de får en vaggande gång, vilket beror på förändringar i höftbenet. Tillväxten av ryggen avstannar med tiden vilket leder till kort bål, avvikande form på bröstkorgen och kutrygg (kyfos), ökad svank (lordos) och stelhet i ländryggen, vilket kan noteras redan i tioårsåldern. Slutlängden hos vuxna är 136–163 cm.

Skelett

Ryggkotorna har annorlunda form: de är platta och har en ojämn yta. Mellankotskivorna (broskskivorna mellan ryggkotorna) är tunnare än vanligt och blir förkalkade i förtid, redan vid 10‑12 års ålder. Höftkulorna är underutvecklade och har en avvikande form, vilket leder till ledsmärtor och tidig artros. Äldre barn kan ha något kortare hals och lite ihopdragna axlar som beror på felställningen i ryggen. Felställningarna tilltar med åren, och leder för många till kroniska ryggsmärtor.

Förutom kort hals med platta kotor kan det tandlika utskottet (dens axis) på andra halskotan vara underutvecklat hos vissa personer. Detta kan leda till tryck mot halsryggmärgen och i värsta fall en förlamning av benen. De första tecknen på sådan skada är ofta vaga och lätta att förbise, såsom diffus smärta i benen, trötthet och avtagande förmåga vid fysisk ansträngning.

Rörligheten i leder, framför allt i höfter, blir vanligen alltmer begränsad. Det beror på att höftlederna utvecklas fel. Förslitningar och förändringar kan redan i unga år leda till smärtor och en betydande nedsättning av rörelseförmågan. Ledsmärtor kan även drabba knän och axlar i varierande grad.

Diagnostik

Diagnosen kan som regel ställas med hjälp av yttre tecken och symtom, i kombination med röntgenundersökning av skelettet. Röntgenbilderna visar platta kotor med ojämna ytor, förkalkade mellankotskivor samt förändringar i höft- och knäleder.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys. Eftersom de olika skelettdysplasierna har överlappande symtom men kan skilja sig åt vad gäller prognos, behandling och nedärvningsmönster är det viktigt att ställa en korrekt diagnos.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att erbjuda genetisk vägledning. Det innebär information om tillståndet och hur det ärvs samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma tillstånd.

Om den genetiska avvikelsen är känd i familjen och upprepningsrisken bedöms vara förhöjd kan anlagsbärar- och fosterdiagnostik erbjudas, liksom i vissa fall preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar spondyloepifysär dysplasi med sen debut. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som tillståndet kan leda till. Specialister inom flera olika specialistområden där habilitering ingår är involverade och det är viktigt att insatserna samordnas.

Fysioterapi kan hjälpa till att motverka förvärring av skolios och stödja skelettet genom att öka muskelstyrkan. Förslitningar (artros) i höftlederna kan behöva opereras i vuxen ålder. Svåra felställningar av ryggraden kan lindras med korsett och behöver ibland opereras. I vissa fall kan smärtlindring med ibuprofen och diklofenak vara effektiv.

Underutveckling av det tandlika utskottet (dens axis) på andra halskotan kan utvärderas vid 4–5 års ålder med röntgen av halsen.

En intubation görs för att underlätta andningen under operationen. Den innebär nacken böjs kraftigt bakåt och ett rör förs in i luftstrupen. En operation bör alltid föregås av en röntgenundersökning av halsryggraden.

Habilitering

Förutom kontakt med en barnortoped behöver familjen tidigt även habiliterande insatser. I ett habiliteringsteam ingår olika yrkeskategorier med särskild kunskap om olika aspekter av funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Stöd och behandling sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och hjälpmedelstekniska området. Habiliteringsinsatserna planeras utifrån de behov som barnet och familjen har och förändras i takt med att barnet blir äldre. De sker alltid i nära samverkan med personer i barnets nätverk och består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd.

Barnets omgivning behöver anpassas tidigt, för att kompensera för funktionsnedsättningarna men även för att förebygga de belastningar som kan medföra ökad förslitning av lederna. Habiliteringsteamet kan ge råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i och ge instruktioner om hur lederna kan avlastas.

Barn och ungdomar som är kortväxta ska behandlas med hänsyn till ålder och få samma bemötande som sina jämnåriga. Föräldrar bör erbjudas kontakt med föräldrar till andra kortväxta barn, och barnen bör få möjlighet att träffa andra barn i samma situation. Såväl barnen som föräldrarna kan också behöva träffa kortväxta vuxna för att få en bild av hur vuxenlivet kan te sig. Psykologiskt stöd utifrån ålder och mognad ska erbjudas barnen och ges fortlöpande under uppväxten.

Vuxna

Vuxna kan behöva fortsatta habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet. Anpassningar av bostad och arbetsmiljö är ofta nödvändiga.

Personer med tillståndet brukar rekommenderas att välja yrken utan tunga lyft för att undvika belastning på axlar och ryggen. Yrkesvägledning kan behövas, liksom anpassningar av arbetsmiljön.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Klinisk och genetisk forskning om skelettdysplasier pågår vid avdelningen för klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, och vid Karolinska Institutet, Solna, vid gruppen för Klinisk genetik och teamet för medfödda skelettsjukdomar.

Klinisk och genetisk forskning om skelettdysplasier pågår också vid avdelningen för klinisk genetik, Akademiska sjukhuset, Uppsala, i samarbete med avdelningen för Endokrinologi, Barn- och ungdomskliniken samt Avdelningen för ortopedi för barn och vuxna.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: Spondyloepiphyseal dysplasia tarda.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: Spondyloepiphyseal Dysplasia Tarda.

Resurser

Diagnostik sker vid universitetssjukhusens barn- och ungdomskliniker i samråd med avdelningarna för klinisk genetik.

Spondyloepifysär dysplasi med sen debut ingår i nätverket ERN BOND för skelettsjukdomar, ernbond.eu.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om spondyloepifysär dysplasi med sen debut:

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: Spondyloepiphyseal dysplasia tarda.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Akademiska barnsjukhuset i Uppsala arrangerar temadagar för barn med skelettdysplasier samt deras föräldrar, se Barnsjukhusett.

Föreningen för Kortväxta*DHR (FKV) anordnar temadagar för kortväxta, fkv.se.

Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn och Ungdomar (RBU) anordnar läger och andra arrangemang för kortväxta barn och deras anhöriga, se rbu.se.

Ytterligare information

Kvalitetsregister

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: Spondyloepiphyseal dysplasia tarda
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: Spondyloepiphyseal dysplasia tarda
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: Spondyloepiphyseal dysplasia tarda.

Litteratur

Bar-Yosef U, Ohana E, Hershkowitz E, Perlmuter S, Ofir R, Birk OS. X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda: a novel SEDL mutation in a Jewish Ashkenazi family and clinical intervention considerations. Am J Med Genet 2004; 125: 45–48. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.20435

Fiedler J, Le Merrer M, Mortier G, Heuertz S, Faivre L, Brenner RE. X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda: novel and recurrent mutations in 13 European families. Hum Mutat 2004; 24: 103. https://doi.org/10.1002/humu.9254

Dreyer SD, Zhou G, Lee B. The long and the short of it: developmental genetics of the skeletal dysplasias. Clinical Genetics 1998; 54: 464–473.
https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.1998.tb03766.x

Gedeon AK, Colley A, Jamieson R, Thompson EM, Rogers J, Sillence D et al. Identification of the gene (SEDL) causing X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda.
Nature Genetics 1999; 22: 400–404. https://doi.org/10.1038/11976

Gedeon AK, Tiller GE, Le Merrer M, Heuertz S, Tranebjaerg L, Chitayat D et al. The molecular basis of X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda. Am J Hum Genet 2001; 68: 1386–1397. https://doi.org/10.1086/320592

Mortier GR, Cohn DH, Cormier-Daire V, Hall C, Krakow D, Mundlos S et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2019 revision. Am J Med Genet A 2019; 179: 2393–2419. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.61366

Nilsonne, H. Eigentümliche Wirbelkörperveränderungen mit familiärem Auftreten. Acta Chir. Scand. 62: 550–554, 1927.

Ritvaniemi P, Sokolov BP, Williams CJ, Considine E, Yurgenev L, Meerson EM et al. A single base mutation in the type II procollagen gene (COL2A1) that converts glycine alpha 1-247 to serine in a family with late-onset spondyloepiphyseal dysplasia. Hum Mutat 1994; 3: 261–267. https://doi.org/10.1002/humu.1380030314

Savarirayan R, Thompson E, Gécz J. Spondyloepiphyseal dysplasia tarda (SEDL, MIM #313400). Eur J Hum Genet 2003; 11: 639–642. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201025

Schantz K, Andersen PE Jr, Justesen P. Spondyloepiphyseal dysplasia tarda: report of a family with autosomal dominant transmission. Acta Orthop Scand 1988; 59: 716–719.
https://doi.org/10.3109/17453678809149433

Shaw MA, Brunetti-Pierri N, Kádasi L, Kovácová V, Van Maldergem L, De Brasi D et al. Identification of three novel SEDL mutations, including mutation in the rare, non-canonical splice site of exon 4. Clin Genet 2003; 64: 235–242. https://doi.org/10.1034/j.1399-0004.2003.00132.x

Whyte MP, Gottesman GS, Eddy MC, McAlister WH. X-linked recessive spondyloepiphyseal tarda. Clinical and radiographic evaluation in a 6-generation kindred and review of the literature. Medicine 1999; 78: 9–25. https://doi.org/10.1097/00005792-199901000-00002

Wynne-Davies R, Gormley J. The prevalence of skeletal dysplasias. An estimate of their minimum frequency and the number of patients requiring orthopaedic care. J Bone Joint Surg Br 1985; 67: 133–137. https://doi.org/10.1302/0301-620x.67b1.3155744

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga textunderlaget är professor Karl-Henrik Gustavson, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

Texten har reviderats av docent Giedre Grigelioniene, överläkare vid Klinisk genetik och genomik, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna.