Pseudoakondroplasi

Sjukdom/tillstånd

Pseudoakondroplasi är ett ärftligt tillstånd som innebär kortväxthet och skelettförändringar. Tillståndet hör till gruppen skelettdysplasier. Vid pseudoakondroplasi påverkas skelettutvecklingen så att skelettet får en annan form och hållfasthet än normalt. Förändringarna brukar omfatta ben, brosk eller stödjevävnad och påverkar rörligheten i varierande grad. Slutlängden för personer med tillståndet är mellan 80 cm och 120 cm.

Personer med pseudoakondroplasi behöver samordnade insatser inom flera specialistområden där habilitering ingår. Förändringarna i skelettet behöver ibland opereras och förslitningar kan förebyggas på olika sätt. En del personer med tillståndet använder tekniska hjälpmedel som underlättar vardagslivet. Bostaden, skolan eller arbetsplatsen kan också anpassas.

Tillståndet uppfattades till en början som akondroplasi som också påverkar skelettets utveckling. Baserat på röntgenbilder 1959 visade de franska läkarna Pierre Maroteaux och Maurice Lamy att det var ett separat tillstånd och därför benämns det pseudoakondroplasi.

Pseudoakondroplasi tillhör en grupp skelettdysplasier orsakade av mutationer i genen COMP. Av dessa är pseudoakondroplasi den svåraste formen och multipel epifysär dysplasi typ 1 den lindrigaste. Mellan dem finns tillstånd med varierande svårighetsgrad. Behandlingen är densamma som vid pseudoakondroplasi.

Skelettdysplasier

Över 750 olika ärftliga avvikelser i skelettets utveckling (skelettdysplasier) är kända. Skelettdysplasier är oftast genetiskt betingade och innebär att skelettet har onormal form och/eller hållfasthet. En del av tillstånden påverkar hela skelettet, medan andra huvudsakligen påverkar vissa delar, som ändarna av rörbenen eller tillväxtzonerna. Även brosk eller stödjevävnad kan påverkas. Skelettdysplasierna kan leda till olika grader av kortväxthet, och i många fall felställningar i skelettet som kan vara fortskridande. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns informationstexter om andra skelettdysplasier:

• Akondroplasi
• Campomel dysplasi
• Chondrodysplasia punctata
• Cleidokranial dysplasi
• Diastrofisk dysplasi
• Medfödd spondyloepifysär dysplasi
• Multipel epifysär dysplasi
• Spondyloepifysär dysplasi med sen debut
• TRPV4-relaterade skelettdysplasier.

Förekomst

Varje år föds 1-2 barn i Sverige med pseudoakondroplasi. Uppskattningsvis finns ett 50-tal personer med tillståndet i Sverige.

Orsak

Pseudoakondroplasi orsakas av en förändring (mutation) i genen COMP på den korta armen av kromosom 19 (19p13.11). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) ett glykoprotein (cartilage oligomeric matrix protein) som finns i substansen mellan cellerna i tillväxtzoner, senor, brosk och ligament.

Mutationen i genen COMP påverkar omsättningen av proteinet COMP, vilket leder till att broskceller i rörbenens tillväxtzoner bildas felaktigt och i mindre mängd. Förändringen påverkar även senor, ligament, ledkapslar och ben.

Ärftlighet

Hos de flesta med pseudoakondroplasi har tillståndet uppkommit som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de föräldrar som fått ett barn med pseudoakondroplasi på nytt får ett barn med tillståndet uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Pseudoakondroplasi nedärvs autosomalt dominant. Det innebär att om en av föräldrarna har tillståndet, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få tillståndet 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte pseudoakondroplasi och för inte heller tillståndet vidare.

Om två personer med pseudoakondroplasi får barn med varandra är risken 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (är homozygot för anlaget), vilket medför mer omfattande skelettmissbildningar. Sannolikheten att barnet får mutationen i enkel uppsättning och därmed får pseudoakondroplasi är 50 procent. Sannolikheten att barnet ärver två normala gener och inte får sjukdomen är 25 procent.

Autosomal dominant nedärvning.

Symtom

Vid födseln har barn med pseudoakondroplasi en längd som brukar motsvara genomsnittet för nyfödda. Den första tiden fortsätter barnet oftast att växa normalt men efter ett års ålder minskar tillväxten.

Med åldern blir det tydligt att barnen är kortväxta med korta armar och ben (disproportionerlig kortväxthet). Många har överrörliga leder som beror på slappa senor, ligament och ledkapslar. Överrörligheten märks framför allt i fingerlederna. Rörligheten i armbågslederna brukar däremot vara nedsatt på grund av en oförmåga att sträcka ut helt (extensionsdefekt). Händerna är ofta snedställda utåt mot lillfingersidan (ulnart) och fingrarna är korta. Även tårna brukar vara korta.

Förändringarna i skelettet och lederna gör att gången är vaggande och det är vanligt med kobenthet eller hjulbenthet. En del har en kombination där ena benet är kobent och det andra hjulbent (wind swept deformity).

En del barn får tilltagande felställningar i ryggen när de växer, som snedhet (skolios), ökad böjning i bröstryggen (kyfos) eller ökad svank (lordos). Förändringarna brukar märkas i 8-10-årsåldern.

Smärta i lederna är ett vanligt symtom som brukar komma när barnen börjar gå. Artros hos unga vuxna är också vanligt och i vuxen ålder minskar ofta rörligheten i de stora lederna.

Personer med pseudoakondroplasi kan ha missbildningar i halskotorna som innebär att kotorna är låga. Den andra halskotans tandlika utskott (dens axis) kan också vara underutvecklat. Förändringarna kan göra att ryggmärgen trycks ihop, vilket i sin tur kan leda till förlamningar. De första symtomen på att ryggmärgen är påverkad är ofta vaga och lätta att förbise hos barn som ännu inte börjat gå. Symtomen kan vara att barnen har svaga rörelser och svaga reflexer i armar och ben (extremitetsreflexer). Hos barn som börjat gå kan symtomen vara diffus smärta i benen eller att barnen snabbt blir trötta när de anstränger sig fysiskt.

Den kognitiva utvecklingen påverkas inte vid pseudoakondroplasi.

Diagnostik

Diagnosen pseudoakondroplasi kan oftast ställas utifrån yttre tecken och symtom i kombination med röntgen av skelettet. Undersökningen visar att kotorna är låga och rundade i stället för fyrkantiga. Även mellankotskivorna (diskerna) är låga. Förbeningen är försenad i båda ändarna av samtliga rörben i armarna och benen. Rörbenen är korta med utvidgade metafyser och ledhuvudena är små och fragmenterade, ofta med en avvikande form.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning vilket innebär information om tillståndet och hur det ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma tillstånd ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga tillstånd möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar pseudoakondroplasi. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen och kompensera för funktionsnedsättningar som tillståndet leder till. Det är viktigt att samordna utredning, behandling och habilitering.

Barn med pseudoakondroplasi undersöks tidigt av en ortoped som planerar den fortsatta behandlingen. Utvecklingen av barnets ryggrad, leder och gångmönster följs upp regelbundet.

Smärta som beror på inflammation i lederna kan ibland behandlas med antiinflammatoriska läkemedel som ibuprofen. Effekten av smärtstillande läkemedel varierar mellan olika personer.

Skolios kan behandlas med korsett men behöver ibland opereras. Även förändringar och förslitningar i höftlederna kan behöva opereras. Många med pseudoakondroplasi får en höftledsprotes inopererad i 30-årsåldern.

Intubation innebär att ett rör förs in i luftstrupen för att underlätta andningen under operationen. Nacken måste då böjas kraftigt bakåt och halsryggraden bör därför alltid röntgas innan en operation.

Barn med pseudoakondroplasi behöver habilitering som innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information och råd om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga. Psykologiskt och socialt stöd är viktigt både för barnet och barnets familj.

De flesta med pseudoakondroplasi får med tiden funktionsnedsättningar som beror på förändringarna i lederna och kronisk smärta. Habiliteringsteamet kan ge råd om hur förslitningar kan förebyggas genom avlastning av lederna. Fysisk aktivitet och träning som är skonsam för lederna planeras med stöd av en fysioterapeut för att bevara och utveckla styrka och rörlighet. Rörelser som har direkt påverkan på lederna måste undvikas, till exempel hopp på studsmatta eller trampolin.

Olika hjälpmedel och anpassningar av bostaden och andra miljöer kan underlätta vardagslivet. Pallar och redskap kan öka räckvidden vid kortväxthet och höjden på dörrhandtag, belysningsknappar, möbler, handfat och toalettstol kan justeras både i bostaden och i skolan. En del använder elrullstol för att snabbt kunna ta sig fram och för att skona lederna.

Vuxna med pseudoakondroplasi kan behöva fortsatta habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet. Anpassningar av bostad och arbetsmiljö är ofta nödvändiga och för en del kan det till exempel bli aktuellt med en specialanpassad bil.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan. 

Forskning

Klinisk och DNA-baserad forskning om skelettdysplasier pågår vid Karolinska Universitetssjukhuset i Solna och Akademiska sjukhuset i Uppsala.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: pseudoachondroplasia.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: pseudoachondroplasia.

Resurser

Diagnostik sker vid universitetssjukhusens barn- och ungdomskliniker.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om pseudoakondroplasi.

Barnsjukvård

Vuxensjukvård

Intresseorganisationer

Databaser

• Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, orpha.net, sökord: pseudoachondroplasia.
• NORD samlar information om intresseorganisationer, framför allt i USA, rarediseases.org, sökord: pseudoachondroplasia.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Karolinska Universitetssjukhuset anordnar temadagar för barn med skelettdysplasier, närstående samt personal, se Utbildningstillfällen och aktuellt.

Ytterligare information

Kvalitetsregister

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: pseudoachondroplasia
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: pseudoachondroplasia
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: pseudoachondroplasia
• NORD, amerikansk databas, rarediseases.org, sökord: pseudoachondroplasia.

Litteratur

Bell PA, Wagener R, Zaucke F, Koch M, Selley J, Warwood S et al. Analysis of the cartilage proteome from three different mouse models of genetic skeletal diseases reveals common and discrete disease signatures. Biol Open 2013; 2: 802-811.

Briggs MD, Bell PA, Pirog KA. The utility of mouse models to provide information regarding the pathomolecular mechanisms in human genetic skeletal diseases: The emerging role of endoplasmic reticulum stress  (Review). Int J Mol Med 2015; 35: 1483-1492.

Briggs MD, Brock J, Ramsden SC, Bell PA. Genotype to phenotype correlations in cartilage oligomeric matrix protein associated chondrodysplasias. Eur J Hum Genet 2014; 22: 1278-1282.

Briggs MD, Hoffman SMG, King LM, Olsen AS, Mohrenweiser H, Leroy JG et al. Pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia due to mutations in the cartilage oligomeric matrix protein gene. Nature Genet 1995; 10: 330-336.

Briggs MD, Chapman KL. Pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia: mutation review, molecular interactions, and genotype to phenotype correlations. Hum Mutat 2002; 19: 465-468.

Cao LH, Wang Y, Mao M, Li N, Zhu J, Kim C et al. A novel COMP mutation in a pseudoachondroplasia family of Chinese origin. BMC Med Genet 2011; 12: 72.

Dinser R, Zaucke F, Kreppel F, Hultenby K, Kochanek S, Paulsson M et al. Pseudoachondroplasia is caused through both intra- and extracellular pathogenic pathways. J Clin Invest 2002; 110: 3425-3430.

Gaebe G, Kruse R, Rogers K, Mackenzie WG, Holmes L Jr. Dynamic lower extremity deformity in children with pseudoachondroplasia. J Pediatr Orthop 2018; 38: 157-162.

Gamble C, Nguyen J, Hashmi SS, Hecht JT. Pseudoachondroplasia and painful sequelae. Am J Med Genet 2015; 167A: 2618-2622.

Gu C, Yang Z, Tan H, Zhang Y, Lu Y, Ma Y. Decreased plasma COMP and increased plasma CTX-II levels in a Chinese pseudoachondroplasia family with novel COMP mutation. Biomed Res Int 2017; 2017.5809787.

Hall JG, Dorst JP, Rotta J, McKusick VA. Gonadal mosaicism in pseudoachondroplasia. Am J Med Genet 1987; 143-151.

Holschen M, Witt KA, Steinbeck J. Bilateral stemless shoulder hemiarthroplasty in a female patient suffering from pseudoachondroplasia: A case report. J Ortop Sci 2018; pii: S0949-2658(18)30263-X.

Ichihashi Y, Takagi M, Ishii T, Watanabe K, Nishimura G, Hasegawa T. Two novel mutations of COMP in Japanese boys with pseudoachondroplasia. Human Genome Var 2018; 5: 12.

Ideta H, Uchiyama S, Hayashi M, Kosho T, Nakamura Y, Kato H. Painful locking of the wrist in a patient with pseudoachondroplasia confirmed by COMP mutation. J Surg Case Rep 2017; pii: rjw216.

Jackson GC, Mittaz-Crettol L, Taylor JA, Mortier GR, Spranger J, Zabel B et al. D. Pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia: a 7-year comprehensive analysis of the known disease genes identify novel and recurrent mutations and provides an accurate assessment of their relative contribution. Hum Mutat 2012; 33: 144-157.

Kennedy J, Jackson GC, Barker FS, Nundlall S, Bella J, Wright MJ et al. Novel and recurrent mutations in the C-terminal domain of COMP cluster in two distinct regions and result in a spectrum of phenotypes within the pseudoachondroplasia -- multiple epiphyseal dysplasia disease group. Hum Mutat 2005; 25: 593-594.

Luo H, Yu S, Lin Y, Guo Q, Ma R, Ye Z et al. A novel deleterious mutation in the COMP gene that causes pseudoachondroplasia. Hum Genome Var 2016;  3: 16009.

Lin WD, Chou IC, Wang CH, Tsai FJ. Novel mutations in the cartilage oligomeric matrix protein gene identified in two Taiwanese patients with pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia. Pediatr Neonatal 2018; 59: 412-414.

Mabuchi A, Manabe N, Haga N, Kitoh H, Ikeda T, Kawaji H et al. Novel types of COMP mutations and genotype-phenotype association in pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia. Hum Genet 2003; 112: 84-90.

Mabuchi A, Momohara S, Ohashi H, Takatori Y, Haga N, Nishimura G et al. Circulating COMP is decreased in pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia patients carrying COMP mutations. Am J Med Genet 2004; 129A: 35-38.

Maroteaux P, Lamy M. Les formes pseudo-achondroplastiques des dysplasies spondylo-épiphysaires. Presse Med 1959; 67: 383-386.

McKeand J, Rotta J, Hecht JT. Natural history study of pseudoachondroplasia. Am J Med Genet 1996; 63: 406-410.

Meritt TM, Alcorn JL, Haynes R, Hecht JT. Expression of mutant cartilage oligomeric matrix protein in human chondrocytes induces the pseudoachondroplasia phenotype. J Orthop Res 2006; 24: 700-707.

Piróg KA, Katakura Y, Mironov A, Briggs MD. Mild myopathy is associated with COMP but not MATN3 mutations in mouse models of genetic skeletal diseases. PLoS One 2013; 8: e82412.

Posey KL, Coustry F, Veerisetty AC, Hossain M, Alcorn JL, Hecht JT. Antioxidant and anti-inflammatory agents mitigate pathology in a mouse model of pseudoachondroplasia. Hum Mol Genet 2015; 24: 3918-3928.

Shetty GM, Song HR, Unnikrishnan R, Suh SW, Lee SH, Hur CY. Upper cervical spine instability in pseudoachondroplasia. J Pediatr Orthop 2007; 7: 782-787.

Tariq M, Khan TN, Lundin L, Jameel M, Lönnerholm T, Baig SM et al. Homozygosity for a missense variant in COMP gene associated with severe pseudoachondroplasia. Clin Genet 2018; 93: 182-186.

Spranger JW, Zabel B, Kennedy J, Jackson G, Briggs M. A disorder resembling pseudoachondroplasia but without COMP mutation. Am J Med Genet 2005; 132A: 20-24.

Yu WJ, Zhang Z, He JW, Fu WZ, Wang C, Zhang ZL. Identification of two novel mutations in the COMP gene in six families with pseudoachondroplasia. Mol Med Rep 2016; 14: 2180-2186.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga underlaget är professor emeritus Karl-Henrik Gustavson, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

Revideringen av materialet har gjorts av docent Giedre Grigelioniene, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm.