Pitt-Hopkins syndrom

Sjukdom/tillstånd

Pitt-Hopkins syndrom (PTHS) är ett medfött syndrom som vanligen uppstår till följd av en nyuppkommen förändring i en gen på kromosom 18. Syndromet kännetecknas av svår intellektuell funktionsnedsättning med inget eller mycket begränsat tal, gemensamma utseendemässiga drag samt störd andningsreglering och tarmfunktion. Personer med syndromet har vanligtvis påverkad motorik med låg muskelspänning, samt balans- och koordinationssvårigheter som påverkar gångförmågan. Andra vanliga symtom är epilepsi, autism och olika ögonavvikelser. Symtomen varierar i omfattning och svårighetsgrad mellan olika personer.

Det finns ingen behandling som botar Pitt-Hopkins syndrom. Vården är i stället inriktad på att behandla och förebygga de olika symtomen samt kompensera för de funktionsnedsättningar som följer med syndromet. Kontakter med flera olika specialister behövs för utredning, behandling och uppföljning. Barn med syndromet behöver också habiliteringsinsatser, som fortsätter i vuxen ålder.

Syndromet har fått sitt namn efter två läkare från Australien, dr David Pitt och dr Ian Hopkins. År 1978 beskrev de tillståndet hos två obesläktade personer med likartade symtom. Det dröjde dock till år 2007 innan man kartlade den bakomliggande genetiska orsaken till Pitt-Hopkins syndrom.

Förekomst

Det finns ingen säker uppgift om hur vanligt Pitt-Hopkins syndrom är. Baserat på antalet kända personer med tillståndet i Storbritannien och Nederländerna har förekomsten uppskattats till 3–4 per 1 miljon invånare. Det skulle i Sverige motsvara att det föds 3–4 barn med syndromet under en tioårsperiod.

I dag (2024) känner man till ett tjugotal personer i landet med Pitt-Hopkins syndrom. Eftersom diagnosen ofta är svår att ställa kan det finnas personer med syndromet som ännu inte har fått den fastställd.

Orsak

Pitt-Hopkins syndrom uppstår hos de flesta till följd av en nyuppkommen sjukdomsorsakande variant i genen TCF4 (transkriptionsfaktor 4). Genen är belägen på den långa armen på kromosom 18 (18q21.2). Hos cirka 30 procent har syndromet i stället uppkommit på grund av en förlust (deletion) av en del av eller hela TCF4-genen.

Genförändringarna innebär att det bara finns en enda fungerande genkopia av TCF4, i stället för två kopior som är det normala. Förlust av en kopia av TCF4-genen leder till påverkan på foster­utvecklingen och de olika symtom som förekommer vid syndromet.

Genen TCF4 utgör en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet TCF4 som är en transkriptions­faktor. Det innebär att TCF4-proteinet reglerar funktionen (uttrycket) hos flera andra gener, som detta protein antingen kan aktivera eller blockera. Därmed påverkas tillverkningen av de proteiner som dessa gener i sin tur är mallar för. Flera av dessa gener har betydelse för fostrets utveckling, bildandet av nervceller och utvecklingen av det autonoma nervsystemet, som omfattar de nerver som inte styrs viljemässigt.

Proteinet TCF4 interagerar bland annat med en annan transkriptionsfaktor, proteinet ASCL1, som har betydelse för det autonoma nervsystemet. Påverkan på ASCL1 antas kunna vara orsak till den störda andningsregleringen vid Pitt-Hopkins syndrom. Exakt vilka ytterligare gener som påverkas av transkriptionsfaktorn TCF4 är inte fullständigt kartlagt i dag (2024).

Det har hittills beskrivits fler än 140 olika sjukdomsorsakande förändringar i TCF4-genen vid Pitt-Hopkins syndrom. De flesta av dem är unika för individen, det vill säga förekommer bara hos en enskild person. De genetiska förändringarna kan vara punkt­mutationer, balanserade kromosom­avvikelser, deletioner och i sällsynta fall duplikationer av hela eller delar av genen. De leder alla till att den ena TCF4-genen slutar att fungera och inte kan producera något TCF4-protein.

Det finns inget klart samband mellan den genetiska förändringen (genotypen) hos den enskilda individen och symtomens svårighetsgrad (fenotypen). Diagnosen Pitt-Hopkins syndrom ställs endast om en person har flera av de typiska symtomen och därmed uppfyller de kliniska kriterierna för diagnosen.

Vid ett annat syndrom, 18q-deletionssyndromet, har en del av den långa armen (q) förlorats på en av kromosomerna i kromosompar 18. Då kan flera gener saknas, däribland den ena kopian av genen TCF4. Detta kan i vissa fall innebära att en person med 18q-deletionssyndromet endast har de symtom som förekommer vid Pitt-Hopkins syndrom. I dessa fall får personen diagnosen Pitt-Hopkins syndrom.

Närliggande genetiska tillstånd

Flera olika sjukdomsorsakande varianter i TCF4-genen har beskrivits hos personer som har lindrig till svår intellektuell funktionsnedsättning, men inte de andra typiska symtomen vid Pitt-Hopkins syndrom. Dessa personer har därmed inte Pitt-Hopkins syndrom.

Hos en del personer med 18q-deletionssyndromet kan det saknas större områden av q-armen på kromosom 18. Förlusten av flera gener kan då ge ytterligare symtom utöver de som förekommer vid Pitt-Hopkins syndrom. Personer med sådana mer omfattande deletioner får inte diagnosen Pitt-Hopkins syndrom, även om TCF4-genen är påverkad.

Liknande fall kan uppstå till följd av olika obalanserade kromosomavvikelser (translokationer) som innefattar både TCF4-genen och gener på andra kromosomer. Då har delar av kromosom 18 och en annan kromosom bytt plats med varandra. Att translokationen är obalanserad innebär att personen har för lite kromosommaterial av en kromosom, samtidigt som det finns extra kopior av delar av en annan kromosom. Personer med sådana translokationer får inte heller diagnosen Pitt-Hopkins syndrom.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas finns en separat informationstext om 18q-deletionssyndromet.

Mer information om olika typer av kromosomavvikelser finns i Kromosomavvikelser, en översikt.

Ärftlighet

Pitt-Hopkins syndrom uppstår vanligtvis till följd av en nymutation. Den nyuppkomna genetiska förändringen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Sannolikheten att föräldrarna på nytt får ett barn med syndromet uppskattas till 2–3 procent. Den nyuppkomna genvarianten eller deletionen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Ärftlighetsgången för syndromet är autosomalt dominant. Det innebär att om en av föräldrarna har syndromet, det vill säga har en normal gen eller kromosom och en förändrad gen eller kromosom, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få syndromet 50 procent. De barn som inte har fått den sjukdoms­orsakande genvarianten eller deletionen får inte syndromet och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

I dag (2024) finns det endast ett fall beskrivet där en kvinna med Pitt-Hopkins syndrom har fått barn.

I sällsynta fall kan föräldrar som själva inte har syndromet få flera barn med Pitt-Hopkins syndrom. Orsaken kan vara att en av föräldrarna bär på en balanserad avvikelse hos kromosom 18 (utan förlust eller tillkomst av kromosommaterial). Det ökar sannolikheten för barnen att få syndromet, eftersom de då kan ärva en obalanserad kromosomavvikelse med förlust av kromosommaterial i segmentet 18q21.2.

En annan orsak kan vara germinal mosaicism. Det innebär att en av föräldrarna har den sjukdomsorsakande genvarianten eller deletionen i en del av sina könsceller. Föräldern har då inte själv syndromet, men förekomsten av deletionen eller genvarianten i flera av könscellerna ökar sannolikheten att på nytt få ett barn med Pitt-Hopkins syndrom.

Symtom

Symtomen vid Pitt-Hopkins syndrom kan vara av olika svårighetsgrad och variera mellan olika personer. De flesta personer med syndromet har en medelsvår eller svår intellektuell funktions­nedsättning med beteendeavvikelser, påverkad motorisk utveckling och inget eller mycket begränsat tal. Det är vanligt med gemensamma utseendemässiga drag.

Kännetecknande är också störningar i andningsregleringen och tarmfunktionen till följd av påverkad funktion hos det autonoma nervsystemet (dysautonomi).

Många med syndromet har epilepsi.

Tillväxt

De flesta barn med Pitt-Hopkins syndrom föds efter en fullgången och normal graviditet. Barnens vikt och längd är vanligtvis inom de förväntade intervallen. Majoriteten uppvisar en förväntad tillväxt efter födseln, medan ungefär en fjärdedel av barnen har en långsam tillväxt under den första tiden. Många har ett litet huvudomfång och knappt en femtedel har en liten hjärna och därmed litet huvud (mikrocefali).

En del spädbarn ökar till en början dåligt i vikt på grund av att de har svårt att suga och svälja. Ätsvårigheterna kan bero på låg muskelspänning (hypotonus) och påverkad munmotorik. Barnen kan också ha återflöde från magsäcken till matstrupen (gastroesofageal reflux), vilket kan ge smärta, uppstötningar och kräkningar och bidra till dålig viktuppgång.

Vanligt är också uppfödningssvårigheter hos yngre barn till följd av beteenden som matvägran och ritualer i samband med måltider, men det brukar avta med ökad ålder. Många äldre barn äter bra och med god aptit.

De flesta vuxna med Pitt-Hopkins syndrom får en förväntad kroppslängd, medan en femtedel är lindrigt kortväxta. Orsaken till kortväxtheten är ännu okänd (2024). Man känner inte till några avvikelser hos tillväxt-, sköldkörtel- eller könshormoner vid syndromet.

Utveckling

Barn med Pitt-Hopkins syndrom har en påverkad kognitiv och motorisk utveckling. En del spädbarn med syndromet upplevs som ovanligt tysta och lugna, och föräldrarna kan ibland notera att de sover extra mycket.

Barnen har en långsam utveckling av både fin- och grovmotorik, och lär sig oftast sitta, stå och gå senare än förväntat. Vanligtvis börjar de gå någon gång mellan 4 och 6 års ålder. Många går ostadigt med benen brett isär. De flesta barn med syndromet lär sig att gå självständigt eller med stöd, medan en del aldrig lär sig att gå.

De flesta med Pitt-Hopkins syndrom har en medelsvår eller svår intellektuell funktions­nedsättning. Majoriteten av barnen utvecklar aldrig något tal eller har ett mycket begränsat verbalt språk (färre än 5 ord). En del barn kan lära sig säga enstaka meningar. Det är dock vanligt att de upprepar fraser och ljud på ett stereotypt sätt, vilket kan försvåra den verbala kommunikationen. Ofta är den språkliga förståelsen bättre (impressiv förmåga) än förmågan att uttrycka sig (expressiv förmåga). Några föräldrar har rapporterat att deras barn har haft en tillbakagång (regression) i sina språkfärdigheter under uppväxten.

Kombinationen av funktionsnedsättningar gör att personer med Pitt-Hopkins syndrom har svårt att socialt och praktiskt klara av sin vardag, till exempel att klä sig själv eller klara av toalettbesök. Svårigheterna skiljer sig åt mellan olika personer med syndromet. De varierar både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning och graden av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn och hörsel samt förekomst av epilepsi.

Beteende

Personer med Pitt-Hopkins syndrom har ofta svårt att hantera många intryck och blir lätt uttröttade. En del kan vara blyga och oroliga i nya situationer. Det är vanligt med autism, även om personer med syndromet ofta verkar uppskatta sociala sammanhang. De beskrivs vanligtvis som vänliga och gladlynta, ler ofta och kan ibland brista ut i skratt utan någon uppenbar anledning. Ofta kan de uppskatta repetitiva aktiviteter och fascineras särskilt av vissa objekt eller företeelser i omgivningen, till exempel leksaker, vatten eller musik.

Vanemässiga handlingar (stereotypier) förekommer hos de flesta med syndromet. Typiska stereotypier kan vara att utföra repetitiva handrörelser, skaka på huvudet eller gunga med kroppen.

Många med syndromet har adhd som innebär svårigheter med uppmärksamhet, impulsivitet och överaktivitet. Ökad oro och aggressivt beteende förekommer hos mer än en tredjedel av alla med syndromet. Känsloutbrotten kan vara förenade med ett utåtagerande beteende, till exempel att kasta saker omkring sig och skrika. Självskadande beteende (självmutilering) förekommer också. I puberteten ökar vanligen det utmanande beteendet, för att sedan ofta minska med stigande ålder.

Beteendeförändringar kan utlösas av ändrade rutiner och många eller starka sinnesintryck, men även av fysiskt obehag och smärta. Det kan ofta vara svårt att uppfatta när en person med intellektuell funktions­nedsättning och bristande kommunikationsmöjligheter besväras av smärtupplevelser. Det är därför viktigt att vara uppmärksam på sådana signaler.

Utseendemässiga drag

De gemensamma utseendemässiga dragen vid Pitt-Hopkins syndrom är mindre tydliga i barndomen, men framträder mer med stigande ålder.

Kännetecknande utseendedrag är ett ansikte med smal panna, fylliga kinder och ett framträdande mellanansikte. Ögonen kan vara djupt liggande med uppåtsluttande ögonspringor, och hos de flesta är de yttre delarna av ögonbrynen tunna. Näsryggen och nästippen är vanligen breda med vida näsborrar, och nästippen nedåtböjd. Avståndet mellan näsa och överläpp (filtrum) tenderar att vara kort. Munnen är hos flertalet bred med fylliga läppar. Överläppen kan ha en framträdande amorbåge och tänderna kan sitta glest. Ytteröronen har hos drygt hälften en avvikande form, med förtjockade och vikta ytterkanter (helix).

Skelett och muskulatur

Många med Pitt-Hopkins syndrom har smala händer och avsmalnande fingrar. Hälften har en så kallad fyrfingerfåra tvärs över handen eller andra avvikande fåror i handflatorna. Tummen kan vara underutvecklad och sakna böjveck, vilket leder till nedsatt rörlighet. Några har kuddiga fingertoppar.

Sned rygg (skolios) förekommer hos en fjärdedel med syndromet, och kan uppstå under barndomen eller puberteten.

Fötterna är ofta smala med snedställda och överlappande tår, och antingen utplanade fotvalv (plattfot, pes planus) eller höga fotvalv (pes cavus) med korta mellanfotsben. Detta leder ofta till besvär. En femtedel föds med klumpfot (PEVA, pes equinovarus adductus). Snedställda fotleder och knäleder (valgusdeformitet) förekommer hos personer med syndromet.

Enstaka personer har andra skelettavvikelser som nedsatt rörlighet i knälederna, kutryggighet (kyfos) eller intryckt bröstkorg (trattbröst, pectus excavatum).

Neurologiska symtom

Vid Pitt-Hopkins syndrom kan hjärnan ha olika medfödda anatomiska avvikelser som ses vid magnetkameraundersökning (MR). Hjärnans hålrum (ventriklar) kan vara vidgade. Hjärnbalken som förbinder storhjärnans båda hjärnhalvor (corpus callosum) kan vara liten eller saknas helt. Sambanden mellan olika hjärnavvikelser och de neurologiska symtomen vid syndromet är ännu inte fullt kartlagda (2024).

Upp till hälften av alla med Pitt-Hopkins syndrom har epilepsi. Typen av anfall och svårighetsgraden varierar hos personer med syndromet. Olika former av epilepsi kan debutera under hela livet. Omfattningen och typen av epilepsianfall kan även förändras över tid. De typiska andnings­störningarna vid syndromet kan föregå epilepsianfallen, utan att vara en del av det epileptiska anfallet.

Svårigheter med koordination och balans (ataxi) förekommer hos två tredjedelar med syndromet. Många personer har en ostadig (ataktisk), bredspårig gång. En del kan ha ofrivilliga skakningar i händerna (tremor).

Muskelspänningen (muskeltonusen) kan variera i olika delar av kroppen hos personer med syndromet. De flesta har låg muskeltonus i bålen, medan en tredjedel har ökad muskeltonus i armar och ben.

Smärtsinnet kan vara påverkat vid Pitt-Hopkins syndrom. En del personer har hög smärttröskel och får svaga reaktioner vid större fysiska skador, samtidigt som de kan reagera kraftigt vid mindre skador, till exempel små sår.

Några personer har även påverkat luktsinne, antingen med överkänslighet för luktintryck eller nedsatt eller utebliven luktförmåga (hyposmi eller anosmi).

Påverkan ses även hos det autonoma nervsystemet som styr icke-viljestyrda funktioner. Det är vanligt med nedsatt perifer cirkulation som ger kalla händer och fötter. Personer med syndromet kan också ha nedsatt förmåga till temperaturreglering och svettning, samt svårigheter att tömma urin­blåsan och tarmen (urin- och tarmretention).

Andning

Ett kännetecknande symtom vid Pitt-Hopkins syndrom är störd andningsreglering dagtid. Många har ett särskilt andningsmönster med plötsliga attacker av snabb, regelbunden eller oregelbunden andning (hyperventilering) som följs av andningsuppehåll (centrala apnéer) och därefter normal andning. Attackerna antas bero på avvikelser i det autonoma nervsystemet som styr andnings­funktionen.

Det typiska andningsmönstret kan debutera hos personer med syndromet under det första levnadsåret upp till trettiofemårsåldern. Genomsnittsåldern vid den första andningsattacken är sex år, och två av tre barn har symtom vid tio till femton års ålder. Attackerna blir allt vanligare med stigande ålder och förekommer hos de allra flesta äldre personer med syndromet.

Hur ofta andningsattackerna uppstår varierar. En del personer får attacker flera gånger i timmen, medan andra bara har enstaka attacker per år.

Andningsattackerna förekommer endast i vaket tillstånd. Oftast pågår en attack i 2–5 minuter. Ibland förekommer hyperventilering och andningsuppehåll oberoende av varandra. Den ökade andnings­frekvensen kan utlösas av upprymdhet, stress och oro, men den kan också starta utan synbar anledning.

Under ett andningsuppehåll är det vanligt att syremättnaden i blodet sjunker. Personen kan då bli blå (cyanotisk) på till exempel läppar och naglar. Det är relativt vanligt att personer med syndromet med tiden utvecklar trumpinnefingrar (digiti hippocrati) med svullna fingertoppar, till följd av den kroniska syrebristen (hypoxin) orsakad av andningsuppehållen. Mycket sällan förlorar personen medvetandet på grund av syrebristen. I mycket sällsynta fall följs attacken av ett epileptiskt anfall. Inga fall är kända i dag (2024) av allvarliga hjärtrytmrubbningar i samband med attackerna.

Sömn

Sömnstörningar i barndomen ses hos färre än hälften och innefattar insomningssvårigheter, uppvaknanden under natten och nattskräck, med korta episoder av till synes intensiv rädsla då barnet ofta är okontaktbart.

Ett fåtal personer med syndromet har oregelbunden andning och andningsuppehåll på natten. Dessa apnéer är av en annan typ än de som förekommer dagtid. Obstruktiv sömnapné kan bero på förstorade halsmandlar eller en förstorad körtel bakom näsan (adenoid). En annan orsak kan vara övervikt.

Ögon

Många med Pitt-Hopkins syndrom har olika symtom från ögonen. Det är vanligt med skelning (strabism), ofrivilliga ögonrörelser (nystagmus), brytningsfel (astigmatism), närsynthet (myopi) och andra ögonavvikelser. En kraftig närsynthet visar sig inte sällan före 2 års ålder. Personer med syndromet kan också ha förstorade pupiller som svarar sämre på ljus. En del kan få besvär av torra ögon på grund av brist på tårvätska.

Öron

Några med syndromet (cirka 10 procent) har hörselnedsättning av ledningstyp (konduktiv hörselnedsättning). Den innebär att ljudvågorna inte går fram som förväntat genom mellanörat till innerörat, medan hörselnerven inte är påverkad. Hörselnedsättningen kan uppstå efter till exempel upprepade öroninflammationer.

Immunsystemet

Återkommande luftvägsinfektioner som öroninflammationer och halsinfektioner förekommer hos en tredjedel av barnen. Personer med syndromet kan ha låga nivåer av antikroppar (immun­globuliner) av typen IgA, IgM och IgG. Det bidrar till att deras skydd mot infektioner är nedsatt.

Munhåla och tänder

Bettavvikelser förekommer med Pitt-Hopkins syndrom. Många har hög gom och glesa tänder. I sällsynta fall föds barnet med gomspalt. Munmotoriken kan också vara nedsatt, vilket bidrar till bristande salivkontroll och ätsvårigheter. Tandgnissling är vanligt. Avvikelserna kan leda till försämrad munhälsa, med karies och tandköttsinflammation som följd.

Mag-tarmkanalen

Många med Pitt-Hopkins syndrom har symtom från mag-tarmkanalen, som uppstötningar, gastroesofageal reflux och förstoppning. De som har påverkad andning med hyperventilering kan även svälja stora mängder luft, vilket leder till besvär med rapningar och uppblåsthet.

Gastroesofageal reflux förekommer hos hälften av alla med syndromet och innebär återflöde av maginnehåll från magsäcken till matstrupen. Det kan leda till uppstötningar, kräkningar och smärta samt orsaka inflammationer och bidra till ätsvårigheter och andningsbesvär. Spädbarn med syndromet kan ha kräkningar på grund av en förträngning av den nedre magmunnen (pylorusstenos), vilket gör att födan har svårt att passera från magsäcken till tarmen. En del har sväljningssvårigheter.

Förstoppning förekommer hos tre fjärdedelar med syndromet. Nedsatt funktion hos det autonoma nervsystemet påverkar nerverna och muskulaturen som styr tarmarnas rörelser (tarmmotilitet) så att de blir långsammare. Det kan leda till svår kronisk förstoppning.

Hos nära en femtedel med syndromet förekommer malrotation, som innebär att tarmen har roterat på ett felaktigt sätt under fosterutvecklingen. Det kan leda till akuta och livshotande symtom som perforerad tarm (tarmruptur) och tarmvred (volvulus), då tarmen har vridit sig så att det blir stopp i tarmpassagen.

Urinvägar och genitalier

Bland personer med Pitt-Hopkins syndrom har en tredjedel avvikelser i könsorganen. Pojkar med syndromet kan ha en liten penis och testiklar som inte har vandrat ner i pungen. Flickor kan ha avvikelser i klitoris och små eller sammanvuxna blygdläppar. De kan även ha missbildningar i de inre könsorganen, som avsaknad av vagina eller äggstockar.

För de flesta flickor och pojkar inträffar puberteten i förväntad tid.

Avvikelser i urinvägarna är vanligt. Svårigheter att tömma urinblåsan (urinretention) kan bero på nedsatt funktion hos det autonoma nervsystemet (dysautonomi).

Övriga symtom

Enstaka personer med syndromet har utvecklat cancer i lymfsystemet (Hodgkins lymfom), hjärnan (medulloblastom) och muskelvävnaderna (rhabdomyosarkom). Det är dock ännu oklart (2024) om det finns ett samband mellan Pitt-Hopkins syndrom och en ökad förekomst av cancer.

Vuxna

Man har i dag ofullständig kunskap om symtomen hos vuxna med Pitt-Hopkins syndrom, eftersom det ännu inte finns så mycket forskning om äldre personer med syndromet. Livslängden antas inte vara påverkad.

Det typiska andningsmönstret med hyperventilering och andningsuppehåll blir vanligare med stigande ålder hos personer med syndromet.

I vuxen ålder är den kognitiva förmågan oförändrad vid syndromet. Beteendeavvikelserna minskar efter puberteten, men försvinner inte helt. Plötsliga humörsvängningar och självskadebeteende kan kvarstå hos vuxna personer. Om beteendeavvikelserna ökar kan det ibland bero på dolda smärttillstånd som urinvägsinfektioner och tandinfektioner.

De munmotoriska svårigheterna med nedsatt salivkontroll kvarstår i vuxen ålder, liksom påverkan på talet. En del vuxna har sväljningssvårigheter. Tandgnissling är vanligt. Aptiten brukar hos de flesta vara god och det finns en viss ökad risk för övervikt.

Kronisk förstoppning kvarstår hos många vuxna. En tredjedel har gastroesofageal reflux. Det finns också en kvarstående ökad risk för allvarliga symtom som tarmvred och tarmruptur.

Skolios och ortopediska avvikelser i fötterna som avvikande fotvalv, överlappande tår och felställda fotleder kan orsaka smärta och nedsatt rörlighet även hos vuxna.

De typiska utseendemässiga dragen finns kvar i vuxen ålder och blir vanligen mer framträdande med åren.

Det finns i dag inga kända ökade risker vid Pitt-Hopkins syndrom för hjärt-kärlsjukdom, matintolerans och hormonella (endokrina) avvikelser som diabetes och struma.

Diagnostik

Diagnosen Pitt-Hopkins syndrom misstänks vid de typiska utseendemässiga dragen i kombination med nedanstående symtom. Diagnosen bör övervägas redan i tidiga år vid dessa symtom. Det typiska utseendet kan till en början vara svårt att känna igen, men brukar bli mer framträdande med ökad ålder.

Diagnosen Pitt-Hopkins syndrom fastställs kliniskt, baserat på de viktigaste symtomen. Man använder sig då av särskilda diagnoskriterier med huvudsymtom och stödjande symtom som ger olika poäng.

Huvudsymtomen är vissa kännetecknande utseendedrag, svår intellektuell funktionsnedsättning med inget eller mycket begränsat tal samt störd andningsreglering med återkommande hyperventilering och/eller apnéer.

De stödjande symtomen innefattar närsynthet, förstoppning, smala fingrar och avvikande handfåror samt instabil gång.

Diagnosen bekräftas med en DNA-analys. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om syndromet och hur det ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma syndrom.

Vid ärftliga syndrom där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT).

Differentialdiagnoser

Flera diagnoser kan vara svåra att skilja från Pitt-Hopkins syndrom. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns separata informationstexter om några av dessa tillstånd:

• 18q-deletionssyndromet
• Angelmans syndrom
• Jouberts syndrom
• Mowat-Wilsons syndrom
• Retts syndrom.

Andra tillstånd med överlappande symtom är Pitt-Hopkins-liknande syndrom I och II samt ARX-relaterad intellektuell funktionsnedsättning.

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar Pitt-Hopkins syndrom. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som syndromet leder till.

När diagnosen ställs görs en utförlig utredning, eftersom olika delar av kroppen kan vara påverkade. Personer med Pitt-Hopkins syndrom behöver regelbunden kontakt med flera specialister inom barn- och vuxensjukvården, till exempel neurolog, gastroenterolog, ögonläkare, ortoped och urolog. Det är viktigt att samordna utredning, behandling, uppföljning och habilitering. Tidiga habiliteringsinsatser är viktiga för att stötta barnets utveckling.

Neurologiska symtom

Hjärnan undersöks med magnetkamera (MR), som kan visa på eventuella anatomiska avvikelser.

Epilepsi behandlas med anfallsförebyggande läkemedel.

Andning

Olika läkemedel kan prövas för att motverka den störda andningsregleringen vid Pitt-Hopkins syndrom. I dag (2024) finns ingen behandling som rekommenderas för alla individer med dessa symtom.

Sömn

Vid återkommande sömnstörningar och andningsuppehåll under sömn (sömnapnéer) bör en utredning göras. För att förbättra sömnmönstret får man i första hand pröva sig fram med sömnrutiner kring insomnande och uppvaknande samt eventuell medicinering som tillägg. Melatonin före sänggåendet kan förbättra sömnen för en del personer med syndromet.

Barnets sömnstörning kan påverka hela familjen. Det är därför viktigt att föräldrar och övriga familjemedlemmar får stöd och avlastning vid behov.

Uttalad snarkning och sömnapnéer utreds med en sömnregistrering för att kartlägga barnets sömnmönster och syresättning. Om sömnapnéer orsakas av förstorade halsmandlar eller en adenoid bakom näsan kan de behöva opereras bort. Vid övervikt kan besvären med andningsuppehåll under sömn minska med behandling för viktminskning. Personer med obstruktiv sömnapné kan även vara hjälpta av att sova med en bettskena eller en CPAP-apparat med andningsmask som blåser luft in i luftvägarna.

Ögon

Ögonen och synfunktionen utreds och undersöks av en ögonläkare (oftalmolog). En del barn behöver tidigt glasögon. Skelning kan behandlas med en lapp över det öga som har bäst syn, så att synen på det andra ögat kan övas upp. Operation kan ibland behövas.

Öron

För att undvika att vätskeansamlingar eller inflammationer i mellanörat leder till nedsatt hörsel är det viktigt med uppföljning hos en öronläkare. Vid upprepade öroninflammationer kan ett plaströr opereras in genom trumhinnan för att släppa in luft i mellanörat.

Immunsystemet

Immunsystemet bör undersökas hos barn som ofta har upprepade infektioner. I vissa fall kan behandling med immunglobulin bli aktuell.

Munhåla och tänder

En undersökning av gom och gomfunktion görs tidigt, eftersom även en mindre gomspalt kan göra det svårt för barnet att äta. Vid flera universitetssjukhus finns särskilda team som följer upp och behandlar barn och ungdomar med läpp-, käk- och gomspalt (LKG-team).

Barn med Pitt-Hopkins syndrom bör tidigt få kontakt med tandvården för bedömning samt förebyggande vård och information om munhälsa. Personer med syndromet har svårt att klara tandborstning och tandläkarbesök, vilket gör att det är viktigt med förstärkt förebyggande tandvård. Avvikelser i tand- och bettutvecklingen utreds, bedöms och behandlas av specialisttandvården.

Nutrition

Barn med ätsvårigheter behöver utredas och behandlas av ett team inom barn- och ungdomsmedicin eller barn- och ungdomshabiliteringen. I behandlingsteamet ingår förutom barnläkare ofta sjuksköterska, dietist och logoped. Logopeden utreder och behandlar sug-, tugg- och sväljsvårigheter samt svårigheter att kontrollera saliven. Teamet ger råd om kost, träning och hjälpmedel som kan underlätta och stimulera ätandet, och bedömer också vilka andra insatser som behövs.

Barn och vuxna som inte kan få i sig tillräckligt med näring genom munnen kan få mat genom en sond via näsan. En del behöver sond under en längre tid. Då kan sonden i stället läggas genom bukväggen in till magsäcken (gastrostomi). Sonden ersätts ofta med en så kallad knapp (gastrostomiport).

Mag-tarmkanalen

Förstoppning och andra magbesvär, ofta orsakade av nedsatt rörlighet i mag- och tarmkanalen, utreds och behandlas vid behov. Förstoppning behandlas med mjukgörande laxermedel, lämplig kost och fysisk aktivitet. Även regelbundna toalettvanor och positiv förstärkning i samband med toalettbesök kan ha god effekt.

Gastroesofageal reflux kan behandlas med läkemedel som påverkar produktionen av magsyra och rörligheten hos tarmarna. Oftast har de bra effekt, men ibland behövs operation.

Det är viktigt att utreda och behandla eventuell malrotation hos tarmarna. Om symtom på tarmvred och tarmperforation uppträder krävs akut behandling.

Urinvägar och genitalier

Missbildningar av urinvägar och könsorgan är vanligt, och i första hand görs en ultraljuds­undersökning. Urinblåsans funktion undersöks, och vid behov följs svårigheter att tömma blåsan upp av en uroterapeut. Även andra undersökningar av urinvägarna, njurarna och genitalierna kan behöva göras för att upptäcka eventuella avvikelser. De följs upp av en barnurolog och behandlas vid behov.

Testiklar som inte vandrat ned i pungen förs ner genom en operation. Operationen bör göras under det första levnadsåret. Även andra operationer kan bli aktuella vid avvikelser i könsorganen.

Skelett och muskulatur

Skolios, skelettavvikelser och felställningar i fötterna hos barn med syndromet utreds och behandlas av en barnortoped, i samarbete med en fysioterapeut (sjukgymnast) och ortopedingenjör.

Ryggen kontrolleras regelbundet av en barnortoped under uppväxten på grund av risken för att utveckla skolios. Om skoliosen blir uttalad behövs remiss till en ryggortoped. Skolios kan behandlas med korsett och ibland operation.

Mindre avvikelser i ben och fötter som plattfothet eller snedställda knä- och fotleder (valgus­deformitet) kan göra att personer med syndromet behöver skoinlägg, specialskor och stödskenor (ortoser). I sällsynta fall kan ortopediska operationer bli nödvändiga för att korrigera felställningar.

Utveckling

För barn som inte utvecklas som förväntat görs en utredning av en barnneurolog. Det görs även en neuropsykologisk utredning för att bedöma barnets kognitiva utveckling. Utredningen bör göras så tidigt som möjligt och i god tid före skolstart, för att avgöra lämpligt stöd och skolform, så att barnet får rätt insatser utifrån sina förutsättningar. Utredningen behöver upprepas under barnets uppväxt. Alla barn med Pitt-Hopkins syndrom har behov av specialpedagogiska insatser i förskolan och av den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan.

Tal-, språk- och kommunikationsförmågan hos barn med Pitt-Hopkins syndrom är mycket begränsad. För ett barn som har svårt att göra sig förstådd kan oron öka och beteendet påverkas negativt. För att utveckla barnets möjligheter att kommunicera är det angeläget att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Föräldrarna och andra personer runt barnet behöver få utbildning och vägledning i att stimulera barnets språk och använda sig av olika alternativa kommunikationsvägar. På så sätt ges barnet förutsättningar att förstå och uttrycka sig utifrån sin förmåga.

Beteende

Vid misstanke om neuropsykiatrisk funktionsnedsättning, som adhd och autism, görs en neuropsykiatrisk utredning. En utredning i ett tidigt skede gör det möjligt att snabbt komma igång med individuellt anpassade åtgärder för att stimulera barnets utveckling. Utredningen upprepas vid behov under uppväxten. En del barn kan vara hjälpta av läkemedels­behandling.

Strukturerade aktiviteter, lugn omgivning och fasta rutiner i personens olika miljöer underlättar och kan påverka beteendet positivt. Många med syndromet uppskattar musik, vilket kan användas som avledning.

Beteendet kan påverkas av förändrade rutiner och fysiskt obehag. Det är därför viktigt att vara uppmärksam på dessa signaler, och behandla eventuella bakomliggande fysiska symtom.

Habilitering

Barn med Pitt-Hopkins syndrom behöver habiliteringsinsatser från tidig ålder, för att stimulera barnets utveckling och kompensera för de funktionsnedsättningar som tillståndet medför.

Habilitering innebär stöd och behandling till personer med medfödda eller tidigt förvärvade och varaktiga funktionsnedsättningar, som intellektuell funktionsnedsättning. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling samt hur följderna kan förebyggas och minskas. Syftet med de habiliterande insatserna är att personer med funktionsned­sättningar ska kunna utveckla och bibehålla bästa möjliga funktionsförmåga, samt få förutsättningar att leva ett så självständigt och delaktigt liv som möjligt.

Habiliteringsinsatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra personer i barnets nätverk. Insatserna kan ges inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. De kan innefatta bland annat neuropsykologisk utredning, samt behandling av fysioterapeut och arbetsterapeut.

En fysioterapeut och arbetsterapeut följer barnets motoriska utveckling under uppväxten och planerar insatser utifrån barnets behov. Insatserna syftar till att bevara rörligheten hos barnet, stärka befintliga muskelfunktioner och förhindra felställningar i leder (kontrakturer) vid till exempel nedsatt gångförmåga. Gånghjälpmedel och andra hjälpmedel provas ut vid behov.

Det är viktigt att stimulera till olika fysiska aktiviteter för att förbättra motorik, styrka, balans och koordination. I vardagliga situationer, som då barnet leker, äter eller tar av och på kläder, kan barnet få möjlighet att träna sina färdigheter. Fysio­terapeuten och arbetsterapeuten handleder föräldrar och samarbetar med personal i förskola, skola och omsorg.

I habiliteringsinsatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket så att de kan ge stöd utifrån barnets funktions­förmåga. Föräldrarna får även information om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om olika typer av stöd och insatser från samhället.

Habiliteringen omfattar också psykologiskt stöd, i samband med att diagnosen ställs och även senare, till barn och unga med funktionsnedsättningar utifrån ålder och mognad, samt till deras föräldrar, syskon och andra närstående. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan vara värdefullt.

Vuxna

I vuxen ålder behöver personer med Pitt-Hopkins syndrom fortsatt uppföljning av specialister inom vuxensjukvården. De behöver också fortsatt kontakt med specialist­tandvården. Vuxna med syndromet behöver även fortsatta habiliteringsinsatser och stöd.

Det är viktigt med fortsatt uppföljning av en ortoped för att se över behovet av ortoser, ortopediska skor och hjälpmedel samt annan ortopedisk behandling. Behovet av anpassad fysisk aktivitet kvarstår.

I kombination med andra funktionsnedsättningar påverkar den intellektuella funktionsnedsättningen vilket stöd som behövs för att klara det dagliga livet som vuxen. Personer med Pitt-Hopkins syndrom behöver stöd hela livet, då flertalet har en svår intellektuell funktions­nedsättning. De flesta klarar inte själva enklare uppgifter i vardagen och behöver hjälp med struktur och rutiner i sin dagliga tillvaro. Många av beteende­avvikelserna kvarstår, även om en viss förbättring ofta sker med åren. Det är viktigt att tillgodose behovet av handledning för personal i boendet och i den dagliga verksamheten. Kontakt med ett habiliteringsteam är nödvändigt.

Samhällsstöd

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet för personer med funktionsnedsättningar och deras närstående. Exempel på stöd är avlösarservice i hemmet, korttidsboende, kontaktfamilj, boende med särskild service, daglig verksamhet, boendestöd, hemtjänst, färdtjänst och personlig assistans.

Personlig assistans kan ibland beviljas till den som på grund av omfattande och varaktiga funktions­nedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs, och kan bevilja till exempel omvårdnads­bidrag, aktivitetsersättning eller sjukersättning, merkostnads­ersättning, bilstöd eller personlig assistans.

Forskning

Det pågår forskning om symtom, diagnostik, genterapi och annan behandling vid Pitt-Hopkins syndrom vid många universitet i världen. Flera forskningsprojekt finansieras av Pitt Hopkins Research Foundation, se PHRF Funded Research.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: pitt-hopkins syndrome.
• Databasen EU Clinical Trials Register drivs av EU:s läkemedelsmyndighet EMA som samlar information om europeiska kliniska studier, se Clinical Trials, sökord: pitt-hopkins syndrome.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: pitt-hopkins syndrome.

Resurser

Kunskap om Pitt-Hopkins syndrom och resurser för diagnostik finns på avdelningarna för klinisk genetik vid universitetssjukhusen.

Utredningen görs av behandlande läkare i samarbete med specialister inom klinisk genetik. Behandlingen koordineras av patientansvarig läkare.

Expertteam

Expertteam med särskild kompetens inom diagnostik, utredning och behandling, finns vid följande universitetssjukhus:

• Akademiska sjukhuset, Uppsala, Barnneurologi, CSD Mellansverige, Regionalt syndromteam, Expertteam och diagnoser.
• Karolinska universitetssjukhuset, Solna, Klinisk genetik, CSD Stockholm - Gotland, Team för genetisk diagnostik av medfödda missbildningar och/eller intellektuell funktionsnedsättning.

Pitt-Hopkins syndrom ingår i nätverket ERN ITHACA för sällsynta syndrom med missbildningar och/eller intellektuell funktionsnedsättning, ern-ithaca.eu.

Tandvård

Pedagogiska resurser

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Pitt-Hopkins syndrom:

Intresseorganisationer

Pitt Hopkins UK är en brittisk internationellt verksam organisation som stödjer personer och deras närstående samt arbetar för ökad kunskap om Pitt-Hopkins syndrom, se pitthopkins.org.uk.

Pitt Hopkins Research Foundation är en amerikansk patientorganisation som stödjer familjer och ger bidrag till forskning om Pitt-Hopkins syndrom, se pitthopkins.org.

Chromosome 18 Registry & Research Society är en internationell patientorganisation för personer med olika avvikelser i kromosom 18. Den finns i både Europa och USA:

• Europa, se chromosome18eur.org.
• USA, se chromosome18.org.

Chromosome Disorder Outreach är en amerikansk intresseorganisation för sällsynta kromosomavvikelser, se chromodisorder.org.

Databas

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: pitt-hopkins syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

Nationellt Center för Rett syndrom och närliggande diagnoser är ett kompetens- och resurscenter som erbjuder utredning, konsultation och utbildning. Centret arbetar tvärprofessionellt och bedriver även klinisk forskning och metodutveckling, se nationelltcenter.se.

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: pitt-hopkins syndrome.
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: pitt-hopkins syndrome.
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: pitt-hopkins syndrome.
• MedlinePlus, National Library of Medicine, amerikansk databas, medlineplus.gov, sökord: pitt-hopkins syndrome.

Litteratur

Aldeeri AA, Abu-El-Haija A. A typical variant in TCF4 exon 18 is not associated with Pitt-Hopkins syndrome but with a familial case of mild and nonspecific neurodevelopmental disorder. Am J Med Genet A. 2023; 191: 1070–1076. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.63098

Amiel J, Rio M, de Pontual L, Redon R, Malan V, Boddaert N et al. Mutations in TCF4, encoding a class I basic helix-loop-helix transcription factor, are responsible for Pitt-Hopkins syndrome, a severe epileptic encephalopathy associated with autonomic dysfunction. Am J Hum Genet. 2007; 80: 988–993. https://doi.org/10.1086/515582

Bone M, Goodspeed K. A case report of topiramate for severe breath holding spells in a teenage boy with Pitt-Hopkins syndrome. Child Neurol Open. 2022; 9: 2329048X221093172. https://doi.org/10.1177/2329048x221093172

Brockschmidt A, Todt U, Ryu S, Hoischen A, Landwehr C, Birnbaum S et al. Severe mental retardation with breathing abnormalities (Pitt-Hopkins syndrome) is caused by haploinsufficiency of the neuronal bHLH transcription factor TCF4. Hum Mol Genet. 2007; 16: 1488–1494. https://doi.org/10.1093/hmg/ddm099

de Winter CF, Baas M, Bijlsma EK, van Heukelingen J, Routledge S, Hennekam RCM. Phenotype and natural history in 101 individuals with Pitt-Hopkins syndrome through an internet questionnaire system. Orphanet J Rare Dis 2016; 11: 37. https://doi.org/10.1186/s13023-016-0422-2

Forrest MP, Waite AJ, Martin-Rendon E, Blake DJ. Knockdown of human TCF4 affects multiple signaling pathways involved in cell survival, epithelial to mesenchymal transition and neuronal differentiation. PLoS One 2013; 8: e73169. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0073169

Gaffney C, McNally P. Successful use of acetazolamide for central apnea in a child with Pitt-Hopkins syndrome. Am J Med Genet A. 2015; 167: 1423. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.37034

Goodspeed K, Newsom C, Morris MA, Powell C, Evans P, Golla S. Pitt-Hopkins syndrome: A review of current literature, clinical approach, and 23-patient case series. J Child Neurol. 2018; 33: 233–244. https://doi.org/10.1177/0883073817750490

Hasi M, Soileau B, Sebold C, Hill A, Hale DE, O’Donnell L et al. The role of the TCF4 gene in the phenotype of individuals with 18q segmental deletions. Hum Genet. 2011; 130: 777–787. https://doi.org/10.1007/s00439-011-1020-y

Huang Y, Di Y, Zhang XX, Li XY, Fang WY, Qiao T. Surgical treatment of Pitt-Hopkins syndrome associated with strabismus and early-onset myopia: Two case reports. World J Clin Cases. 2022; 10: 12734–12741. https://doi.org/10.12998/wjcc.v10.i34.12734

Kalscheuer VM, Feenstra I, Van Ravenswaaij-Arts CM, Smeets DF, Menzel C, Ullmann R et al. Disruption of the TCF4 gene in a girl with mental retardation but without the classical Pitt-Hopkins syndrome. Am J Med Genet A. 2008; 146A: 2053–2059. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.32419

Koppen IJN, Menke LA, Westra WM, Struik F, Mesman S, van Wijk MP et al. Fatal gastrointestinal complications in Pitt-Hopkins syndrome. Am J Med Genet A. 2023; 191: 855–858. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.63079

Lehalle D, Williams C, Siu VM, Clayton-Smith J. Fetal pads as a clue to the diagnosis of Pitt-Hopkins syndrome. Am J Med Genet A. 2011; 155A: 1685–1689. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.34055

Li H, Zhang Y, Yu W, Shu L, Mao X, Jia Z et al. The first case of a non-infertile female patient with Pitt-Hopkins syndrome. Am J Med Genet A. 2019; 179: 2311–2314. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.61325

Maini I, Cantalupo G, Turco EC, De Paolis F, Magnani C, Parrino L et al. Clinical and polygraphic improvement of breathing abnormalities after valproate in a case of Pitt-Hopkins syndrome. J Child Neurol. 2012; 27: 1585–1588. https://doi.org/10.1177/0883073811435917

Ouvrier R. Hyperventilation and the Pitt-Hopkins syndrome. Dev Med Child Neuro. 2008; 50: 481. https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.2008.03022.x

Pitt D, Hopkins I. A syndrome of mental retardation, wide mouth and intermittent overbreathing. Aust Paediatr J. 1978; 14: 182–184. https://doi.org/10.1111/jpc.1978.14.3.182

Steinbusch CV, van Roozendaal KE, Tserpelis D, Smeets EEJ, Kranenburg-de Koning TJ, de Waal KH et al. Somatic mosaicism in a mother of two children with Pitt-Hopkins syndrome. Clin Genet. 2013; 83: 73–77. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2012.01857.x

Tan WH, Bird LM, Thibert RL, Williams CA. If not Angelman, what is it? A review of Angelman-like syndromes. Am J Med Genet A. 2014; 164A: 975–992. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.36416

Whalen S, Heron D, Gaillon T, Moldovan O, Rossi M, Devillard F et al. Novel comprehensive diagnostic strategy in Pitt-Hopkins syndrome: clinical score and further delineation of the TCF4 mutational spectrum. Hum Mutat. 2012; 33: 64–72. https://doi.org/10.1002/humu.21639

Zollino M, Zweier C, Van Balkom ID, Sweetser DA, Alaimo J, Bijlsma EK et al. Diagnosis and management in Pitt-Hopkins syndrome: First international consensus statement. Clin Genet. 2019; 95: 462–478. https://doi.org/10.1111/cge.13506

Zweier C, Peippo MM, Hoyer J, Sousa S, Bottani A, Clayton-Smith J et al. Haploinsufficiency of TCF4 causes syndromal mental retardation with intermittent hyperventilation (Pitt-Hopkins syndrome) Am J Hum Genet. 2007; 80: 994–1001. https://doi.org/10.1086/515583

Zweier C, Sticht H, Bijlsma EK, Clayton-Smith J, Boonen SE, Fryer A et al. Further delineation of Pitt-Hopkins syndrome: phenotypic and genotypic description of 16 novel patients. J Med Genet. 2008; 45: 738–744. https://doi.org/10.1136/jmg.2008.060129

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som har skrivit textunderlaget är professor och överläkare Ann Nordgren, Klinisk genetik och genomik, Karolinska universitetssjukhuset i Solna, samt Klinisk genetik och genomik, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg.