PGM3-brist

Sjukdom/tillstånd

PGM3-brist ingår i en grupp immunbristsjukdomar som ofta samlas under begreppet hyper-IgE-syndrom. Enzymet PGM3 är viktigt för den process som kallas glykosylering och som påverkar många proteiners funktion. PGM3-brist kännetecknas av hög koncentration av immunglobulin E (IgE), eksem och infektioner. Vid PGM3-brist förekommer även symtom från flera andra organ som kroppens stödjevävnader och centrala nervsystemet.

Nyfödda med syndromet får ofta svåra bakteriella infektioner i lungorna och luftvägarna. Många får infekterade eksem och inflammationer som beror på autoimmuna reaktioner. Symtom från det centrala nervsystemet är vanligt. De flesta har en intellektuell funktionsnedsättning som brukar vara lindrig till medelsvår.

Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, behandla och förebygga infektioner samt kompensera för funktionsnedsättningar som syndromet leder till.

PGM3-brist beskrevs första gången 2014 av tre olika forskargrupper oberoende av varandra.

Minst fem olika syndrom hör till gruppen hyper-IgE-syndrom. Alla innebär återkommande infektioner i framför allt huden och i lungorna, men i övrigt är syndromen olika. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns separat information om STAT3-brist, DOCK8-brist och Nethertons syndrom som också hör till gruppen hyper-IgE-syndrom. TYK2-brist finns bara beskriven i Japan. Det finns också andra immunbristsjukdomar som ofta innebär ökad koncentration av IgE men ändå inte räknas som hyper-IgE-syndrom. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns separat information om Wiskott-Aldrichs syndrom, svår kombinerad immunbrist och IPEX-syndromet.

• STAT3-brist
• DOCK8-brist
• Nethertons syndrom
• Wiskott-Aldrichs syndrom
• Svår kombinerad immunbrist
• IPEX-syndromet

PGM3-brist räknas till sjukdomsgruppen medfödda glykosyleringsstörningar. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas för sällsynta hälsotillstånd finns separat information om andra glykosyleringsstörningar

• PMM2-CDG
• MPI-CDG.

Förekomst

PGM3-brist förekommer hos färre än 1 per miljon invånare. I Sverige finns det några få personer med PGM3-brist.

Orsak

PGM3-brist orsakas av förändringar (mutationer) i genen PGM3 på kromosom 6 (6q14.1). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet PGM3 (fosfoglukomutas 3) som är nödvändigt för tillverkningen av vissa komplexa sockerarter. Dessa sockerarter deltar i glykosyleringen som innebär att sockermolekyler binder till proteiner och lipider och bildar glykoproteiner och glykolipider. Vid PGM3-brist fungerar enzymet sämre och det leder till ofullständig glykosylering av proteiner som är viktiga för signalöverföring inuti cellerna. Det gäller till exempel proteinet STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3), vilket kan förklara en del av symtomen vid PGM3-brist. STAT3 är ett signalprotein inuti cellerna. Proteinet aktiveras när vissa cytokiner binder till mottagare (receptorer) på cellytan (cellmembranen). Cytokiner är proteiner som fungerar som budbärare mellan olika celler, framför allt inom immunsystemet. STAT3 aktiverar i sin tur andra proteiner inuti cellen. Dessa aktiverar olika gener som kodar för proteiner av stor betydelse för många av cellens funktioner, till exempel tillväxt, delning, rörelse och programmerad celldöd (apoptos).

Exakt hur den försämrade signalöverföringen leder till immunbrist och symtom från olika organ är inte helt känt. Total brist på enzymet PGM3 är sannolikt inte förenligt med överlevnad.

Immunsystemet

Immunsystemet är ett specialiserat och komplicerat system som försvarar kroppen mot bakterier, virus och andra främmande ämnen. Man brukar skilja på det medfödda immunsystemet och det adaptiva immunsystemet. Det finns också barriärfunktioner i bland annat huden, slemhinnorna och den sura miljön i magsäcken som gör det svårare för smittämnen att ta sig in i kroppen.

Det medfödda immunsystemet

Det medfödda immunsystemet består av många olika proteiner och vissa vita blodkroppar, som ätarceller (fagocyter) och naturliga mördarceller (NK-celler). På ytan har fagocyterna receptorer som känner igen mönster som är typiska för olika smittämnen. Det gör att fagocyterna kan ta hand om och döda många smittämnen. Cellerna har också liknande receptorer inuti sig som kan känna igen både främmande och kroppsegna skadliga ämnen. Fagocyterna och NK-cellerna bildas i benmärgen för att sedan vandra ut i blodbanan och vävnaderna. Minskar antalet fagocyter blir kroppen mer mottaglig för infektioner.

Det adaptiva immunsystemet

Det adaptiva immunsystemet samverkar med det medfödda. Det gör att varje främmande ämne blir igenkänt och angripet av en speciell försvarare, som kan döda just det ämnet. Att systemet är adaptivt innebär att det är anpassningsbart och lär sig att känna igen och minnas smittämnen som kroppen utsätts för. Det blir därför mer effektivt med tiden.

Två typer av vita blodkroppar, B-celler och T-celler, har en särskild betydelse i det adaptiva systemet. De kallas även B-lymfocyter och T-lymfocyter och bildas av blodstamceller i benmärgen. B-cellernas uppgift i immunsystemet är att bilda antikroppar som binder till smittämnen och aktiverar fagocyter som dödar dem. T-cellerna har flera olika funktioner. De kan aktivera B-celler så att de fungerar mer effektivt, attackera virusinfekterade celler och släppa ut cytokiner som attraherar fagocyter till virusinfekterade celler. T-cellerna har också den viktiga uppgiften att reglera immunsystemet och avgöra när kroppen ska försvaras och mot vad. T-cellerna avgör också när en immunreaktion ska avslutas.

De blodstamceller som ska bli T-celler vandrar från benmärgen in i brässen (tymus), en körtel i den övre delen av brösthålan, där de utvecklas och lär sig sin uppgift. T-lymfocyterna skyddar huvudsakligen mot virus-, svamp- och parasitinfektioner.

B-lymfocyterna skyddar främst mot bakterier och har som huvuduppgift att bilda antikroppar (immunglobuliner).

Immunglobuliner är ett samlingsnamn för antikroppar. Immunglobulinerna (Ig) delas in i olika klasser beroende på egenskaper och funktion hos de delar av antikropparna som inte binder till smittämnen. Det finns fem immunglobulinklasser: IgM, IgD, IgG, IgA och IgE. IgG och IgA delas dessutom in i undergrupper som kallas subklasser. IgG är viktigast för försvaret mot bakterier som kommit in i kroppen, medan IgA finns på kroppens slemhinnor för att hindra att bakterier tar sig in. IgE är viktigt för försvaret mot parasiter och orsakar dessutom allergiska reaktioner.

PGM3-brist påverkar även glykosyleringen av proteiner och lipider i hjärnan och ryggmärgen. Det leder bland annat till att den vita fettrika substans (myelin) som omger nervtrådarna i hjärnan inte får en normal funktion. Detta påverkar i sin tur överföringen av nervimpulser och stör nervsystemets funktion. 

Ärftlighet

PGM3-brist nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då syndromet. Sannolikheten att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får syndromet eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med ett autosomalt recessivt ärftligt syndrom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte syndromet. Om en person med ett autosomalt recessivt ärftligt syndrom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får syndromet. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Typiskt för PGM3-brist är upprepade infektioner och symtom från kroppens stödjevävnad och centrala nervsystemet. Infektionerna är ofta svåra och kan vara livshotande. De flesta med PGM3-brist har en intellektuell funktionsnedsättning som brukar vara lindrig till medelsvår. Många har gemensamma ansiktsdrag som beror på att skelettet i mellanansiktet är underutvecklat. Förändringarna påverkar framför allt näsans och överkäkens utseende.

Barn med PGM3-brist får svåra bakteriella infektioner från födelsen eller från några månaders ålder. Typiskt är lunginflammation (pneumoni) och andra infektioner i luftvägarna som mellanöreinflammation (mediaotit) och bihåleinflammation (sinuit). Infektionerna leder ofta till lungskador med vidgade luftrör (bronkiektasier). Kroniska svampinfektioner i slemhinnor (torsk) och på naglar förekommer ofta. De flesta orsakas av olika Candida-arter.

Barn med PGM3-brist har också svåra eksem, ofta infekterade med stafylokocker.

Autoimmunitet är vanligt. Autoimmunitet innebär att immunsystemet reagerar på kroppens egna vävnader. Exempel på autoimmunitet hos personer med PGM3-brist är njurinflammation (glomerulonefrit), kärlinflammation (vaskulit) och olika blodförändringar som brist på vissa vita blodkroppar (autoimmun neutropeni) och röda blodkroppar (hemolytisk anemi).

Diarré är vanligt och kan leda till näringsbrist (malabsorption).

Många har sned rygg (skolios). Några personer med syndromet har överrörliga leder.

Symtom från centrala nervsystemet är vanligt. Många har koordinationsstörningar (ataxi) och låg muskelspänning (hypotonus). En del har epilepsi. De flesta har en lindrig till medelsvår intellektuell funktionsnedsättning.   

Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande och påverkar i hög grad förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning (lindrig, medelsvår eller svår) och graden av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn och hörsel.

Diagnostik

PGM3-brist misstänks hos barn med upprepade hudinfektioner och hög koncentration av IgE i blodet. PGM3-brist kan vara svår att skilja från STAT3-brist.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om syndromet och hur det ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar PGM3-brist. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen och de funktionsnedsättningar som syndromet leder till. Ofta behövs kontakt med flera olika specialister, habiliteringen samt regioncentrum för primära immunbristsjukdomar.

Alla infektioner måste tas på allvar och behandlas tidigt. Därför ges antibiotika vid alla bakteriella infektioner. En person med en immunbristsjukdom behöver ofta antibiotikabehandling under längre tid än en vecka. Om infektionerna återkommer med korta mellanrum kan det bli nödvändigt med antibiotikabehandling i förebyggande syfte under flera månader eller år. Antibiotika kan också behöva ges inför vissa operationer för att undvika sårinfektioner och att bakterier sprider sig till blodet. Det kan till exempel bli aktuellt vid tandvårdsbehandling. Behandling mot mykobakterier, virus och svamp behövs också.

Upprepade infektioner kan leda till vävnadsskador i lungorna. I svåra fall kan delar av en lunga behöva opereras bort.

Exempel på levande vaccin är vaccin mot rotavirus, mässling, påssjuka och röda hund, tuberkulos (BCG), poliovaccin som ges via munnen, vaccin mot gula febern, vattkoppor och en form av influensavaccin som ges som nässpray. Vaccin med levande eller avdödat smittämne ges normalt för att få kroppen att producera antikroppar och på så sätt utveckla ett skydd (immunitet) mot det smittämne vaccinet innehåller. Personer med PGM3-brist får oftast sämre effekt av vacciner och producerar inte alltid skyddande antikroppar. Vaccination med avdödade smittämnen som ingår i barnvaccinationsprogrammet bör dock alltid ges, eftersom det kan ge en viss skyddseffekt.

Det är viktigt att personer med PGM3-brist undviker kontakt med andra som har en infektion. De flesta bakterier och virus som orsakar luftvägsinfektioner sprids via luften och händerna. Därför är det viktigt med god handhygien, särskilt för personer som har kontakt med många människor.

Andningsgymnastik tillsammans med inhalation av luftrörsvidgande och slemlösande läkemedel är nödvändig för att avlägsna slem och därmed förebygga djupa och långvariga infektioner. Fysisk aktivitet kan stimulera till djupandning och spontan hosta. Mindre barn kan till exempel gunga på en stor boll eller använda en hoppgunga.

Svåra hudinfektioner behandlas ofta genom att ge antibiotika direkt i blodet (intravenöst). Bölder kan behöva öppnas och dräneras. Det är viktigt att smörja huden med mjukgörande kräm för att förebygga hudsprickor.

Psykologiskt och socialt stöd är viktigt både för den som har PGM3-brist och de närstående.

Förebyggande tandvård och munhälsa är viktig och infektioner måste behandlas så snart de uppkommer. Därför bör personer med PGM3-brist följas upp regelbundet hos tandläkare eller tandhygienist.

Smärtsamma blåsor och sår i munnen kan behandlas med en bedövande och inflammationsdämpande salva. Kosten kan behöva anpassas så att den har en konsistens som inte skadar slemhinnan.

Skolios följs upp med regelbundna kontroller hos en ortoped. Ibland behövs behandling med korsett eller operation.

Epilepsi behandlas med läkemedel.

För barn med PGM3-brist innebär det en hög infektionsrisk att vara på förskola tillsammans med många barn, särskilt eftersom barn normalt har många infektioner i 2-4-årsåldern. En liten grupp med äldre barn i familjedaghem kan fungera bättre. Friska barns infektionskänslighet minskar snabbt efter 6-7-årsåldern och därför är infektionsrisken mindre i skolan än i förskolan. Särskilda anpassningar i skolan kan ändå behövas, och tydlig information till personalen om att barn med PGM3-brist ibland behöver vara hemma från skolan på grund av infektioner och trötthet. Barn med PGM3-brist kan också behöva vara hemma under perioder då många av de andra eleverna har infektioner. Det är viktigt med en plan för hur eleven kan få stöd från skolan för att nå kunskapsmålen.

Det finns ännu inte tillräcklig erfarenhet av hematopoetisk stamcellstransplantation vid PGM3-brist. Stamcellstransplantation kan övervägas för personer med upprepade svåra infektioner. En transplantation botar immunbristen men påverkar inte övriga symtom.

Hematopoetisk stamcellstransplantation innebär att en persons blodstamceller ersätts med blodstamceller från en person utan PGM3-brist. Blodstamcellerna finns i benmärgen i kroppens ben. Därifrån utvecklas stamcellerna till röda blodkroppar (erytrocyter), vita blodkroppar (leukocyter) och blodplättar (trombocyter).

Den som ska ta emot blodstamceller måste vara så fri från infektioner som möjligt, och vara i så god kondition som möjligt. Det är därför viktigt att transplantationen genomförs snart efter att diagnosen ställts. Själva ingreppet är ganska okomplicerat, men förberedelserna, eftervården och de stora risker som behandlingen innebär gör den till en mycket krävande procedur. För att transplantationen ska kunna genomföras måste det också finnas en givare (donator) vars vävnadstyp (HLA) passar väl ihop med mottagarens. Helst ska vävnadstyperna vara helt identiska.

En utförlig beskrivning av stamcellstransplantation finns i informationstexten om svår kombinerad immunbrist i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd.

Svår kombinerad immunbrist

De flesta barn med PGM3-brist behöver habiliterande insatser. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information och råd om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på insatser är en kontaktfamilj, en stödfamilj, avlösarservice eller ett korttidsboende.

Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Personer i vuxen ålder med PGM3-brist kan behöva fortsatta individuellt utformade habiliteringsinsatser.

I kombination med andra funktionsnedsättningar påverkar den intellektuella funktionsnedsättningen vilket stöd en person behöver för att klara det dagliga livet som vuxen. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Personer med lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd. Är den intellektuella funktionsnedsättningen medelsvår behövs mer stöd, men de flesta klarar enklare uppgifter i vardagen.

Forskning

Professor Steven Holland vid National Institutes of Health, Bethesda, USA, studerar hyper-IgE-syndrom och hur mutationer i PGM3 påverkar immunsystemet och kroppens stödjevävnader.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: PGM3 deficiency.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, clinicaltrials.gov, sökord: PGM3 deficiency.

Resurser

PGM3-brist utreds vid sektionen för pediatrisk immunologi vid

• Drottning Silvias barnsjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, telefon 031-342 10 00
• Barn- och ungdomsmedicinska kliniken, Skånes universitetssjukhus, Lund, telefon 046-17 10 00.

PGM3-brist ingår i ERN RITA för immunbristsjukdomar och andra immunologiska sjukdomar, se ern-rita.org.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om PGM3-brist.

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, orpha.net, sökord: PGM3 deficiency.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: hyperimmunoglobulin e-recurrent infection syndrome, autosomal recessive
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: autosomal recessive hyper IgE syndrome.

Litteratur

Alyasin S, Esmaeilzadeh H, Ebrahimi N, Nabavizadeh SH, Kashef S, Esmaeilzadeh E et al. Phenotyping and long-term follow up of patients with hyper IgE syndrome. Allergol Immunopathol (Madr) 2018: doi: 10.1016/j.aller.2018.07.009.

Ben-Ali M, Ben-Khemis L, Mekki N, Yaakoubi R, Ouni R, Benabdessalem C et al. Defective glycosylation leads to defective gp130-dependent STAT3 signaling in PGM3-deficient patients. J Allergy Clin Immunol 2018: doi: 10.1016/j.jaci.2018.12.987.

Bergerson JRE, Freeman AF. An update on syndromes with a hyper-IgE phenotype. Immunol Allergy Clin North Am 2019; 39: 49-61.

Freeman AF, Kleiner DE, Nadiminti H, Davis J, Quezado M, Anderson V et al. Causes of death in hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 1234-1240.

Lundin KE, Wang Q, Hamasy A, Marits P, Uzunel M, Wirta V et al. Eleven percent intact PGM3 in a severely immunodeficient patient with a novel splice-site mutation, a case report. BMC Pediatr 2018; 18: 285.

Minegishi Y, Saito M, Nagasawa M, Takada H, Hara T, Tsuchiya S et al. Molecular explanation for the contradiction between systemic Th17 defect and localized bacterial infection in hyper-IgE syndrome. J Exp Med 2009; 206: 1291-1301.

Ouyang W, Kolls JK, Zheng Y. The biological functions of T helper 17 cell effector cytokines in inflammation. Immunity 2008; 28: 454-467.

Picard C, Bobby Gaspar H, Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T et al. International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency diseases committee report on inborn errors of immunity. J Clin Immunol 2018; 38: 96-128.

Sassi A, Lazaroski S, Wu G, Haslam SM, Fliegauf M, Mellouli F et al. Hypomorphic homozygous mutations in phosphoglucomutase 3 (PGM3) impair immunity and increase serum IgE levels. J Allergy Clin Immunol 2014, 133: 1410-1419.

Stray-Pedersen A, Backe PH, Sorte HS, Mørkrid L, Chokshi NY, Erichsen HC et al. PGM3 mutations cause a congenital disorder of glycosylation with severe immunodeficiency and skeletal dysplasia. Am J Hum Genet 2014; 95: 96-107.

Yang L, Fliegauf M, Grimbacher B. Hyper-IgE syndromes: reviewing PGM3 deficiency. Curr Opin Pediatr 2014; 26: 697-703.

Zhang Q, Boisson B, Béziat V, Puel A, Casanova JL. Human hyper-IgE syndrome: singular or plural? Mamm Genome 2018; 29: 603-617.

Zhang Y, Yu X, Ichikawa M, Lyons JJ, Datta S, Lamborn IT et al. Autosomal recessive phosphoglucomutase 3 (PGM3) mutations link glycosylation defects to atopy, immune deficiency, autoimmunity, and neurocognitive impairment. J Allergy Clin Immunol 2014; 133: 1400-1409.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Anders Fasth, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.