PFAPA

Sjukdom/tillstånd

PFAPA är en autoinflammatorisk sjukdom med återkommande feber­episoder och samtidiga symtom från munhåla och hals, men utan hosta och snuva. Sjukdoms­namnet PFAPA (från engelskans Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, cervical Adenitis) beskriver de vanligaste symtomen vid sjukdomen: periodisk feber, slemhinnesår i munnen (aftös stomatit), rodnad i svalget/halsont (faryngit) och svullna halslymfkörtlar (cervikal adenit). Orsaken till PFAPA är oklar, men mycket talar för att sjukdomen beror på ett överaktivt immunförsvar.

Feberepisoderna kommer ofta regelbundet och i de flesta fall med 3–6 veckors intervall. Symtomen börjar vanligen före fem års ålder men kan även börja senare under barndomen eller i vuxen ålder. Barn med PFAPA växer och utvecklas normalt, och mår mestadels bra mellan feberepisoderna.

Feberepisoderna blir i regel kortare, mildare och färre med tiden. I de flesta fall läker sjukdomen ut av sig själv inom 3–7 år. Det finns flera behandlingsalternativ som kan lindra symtomen och påskynda tillfrisknandet.

Sjukdomsbilden beskrevs första gången 1987 av den amerikanska läkaren Gary S Marshall med medarbetare.

Förekomst

PFAPA förekommer i stora delar av världen och anses vara den vanligaste auto­inflammatoriska sjukdomen hos barn i länder utanför östra Medelhavsområdet, där familjär medelhavsfeber (FMF) är vanligt. Den exakta förekomsten av PFAPA är inte känd. I en norsk studie beräknas antalet till drygt 20 insjuknade per 100 000 barn under 5 år.

Det varierande förloppet gör det svårt att beräkna hur många som har sjukdomen. PFAPA är betydligt mer ovanligt hos vuxna än hos barn. Sannolikt finns det många personer med sjukdomen som inte har fått någon diagnos.

Familjär medelhavsfeber

Orsak

PFAPA är en autoinflammatorisk sjukdom, men det finns ännu ingen säker förklaring till hur de periodiskt återkommande feberepisoderna vid PFAPA uppkommer. Vid autoinflammatoriska sjukdomar är det medfödda immunsystemet överaktivt, vilket resulterar i att det aktiveras utan att det finns någon bakomliggande infektion med bakterier eller virus. Inflammationen yttrar sig genom feber, sjukdomskänsla och andra symtom som beror på vilka delar av kroppen som påverkas.

Den ökade aktiviteten i det medfödda immun­systemet visar sig genom en ökad förekomst i blodet av celler och inflammatoriska signal­substanser (cytokiner) som är typiska för denna del av immun­systemet. Det skiljer PFAPA och andra auto­inflammatoriska sjukdomar från auto­immuna sjukdomar som har en överaktivitet främst i det adaptiva (förvärvade) immunsystemet, med förekomst av auto­anti­kroppar eller autoreaktiva T-celler.

Hos barn med PFAPA förbättras ofta tillståndet om halsmandlarna (tonsillerna) opereras bort (tonsillektomi). Detta talar för att hals­mandlarna, som är en del av immunsystemet, har betydelse för sjukdomens uppkomst och förlopp. Studier har påvisat kronisk inflammation i tonsillerna och skillnader i tonsill­vävnaden hos personer med PFAPA jämfört med andra.

Ärftlighet

PFAPA har tidigare ansetts vara en sporadiskt uppträdande sjukdom, det vill säga en sjukdom utan någon ärftlig orsak, men det har blivit allt tydligare att det finns en ärftlig benägenhet att insjukna i PFAPA.

Det nuvarande kunskapsläget (2021) innebär att flera genvarianter som påverkar immunsystemet tillsammans bidrar till PFAPA, eventuellt i kombination med yttre faktorer (multifaktoriell nedärvning).

Symtom

PFAPA visar sig genom åter­kommande feber­episoder utan vanliga förkylnings­symtom som snuva eller hosta. Däremot har barn med PFAPA symtom och/eller tecken från munhåla och hals i form av rodnad/svullnad i svalget (faryngit), förstorade ömmande halslymf­körtlar (lymfadeniter) och/eller slem­hinne­sår i munhålan (afte).

Under feber­episoderna har barnet ofta hög feber (över 39 °C), en allmän sjukdoms­känsla och en kraftig inflammatorisk reaktion med förhöjda inflammatoriska markörer i blodprov, exempelvis CRP (C-reaktivt protein, även kallad snabb­sänka) och den känsliga inflammations­markören serumamyloid A (SAA).

Faryngit, med smärta i halsen, är vanligast av de lokala symtomen under feberepisoderna. Det förekommer hos nästan alla med sjukdomen och yttrar sig som alltifrån en diskret rodnad i svalget till en påtaglig rodnad och svullnad av halsmandlarna (tonsillit) med eller utan beläggningar. Lymfadeniter i käkvinklarna förekommer hos cirka 70 procent och afte hos 60 procent. Knappt hälften har alla tre symtomen. Under feber­episoderna är det utöver dessa tre huvudsymtom även vanligt med mild buksmärta, enstaka kräkningar, huvudvärk och värk i kroppen.

Vid PFAPA varar febern ofta i 3–6 dagar och sällan i mer än en vecka. Karaktäristiskt för sjukdomen är att feber­episoderna inträffar regel­bundet någon gång under sjukdoms­förloppet, oftast med 3–6 veckors intervall. Mellan feber­episoderna är barnet symtomfritt och inflammations­markörerna återgår till normala värden. Enstaka barn med mycket täta feber­episoder hinner dock inte återhämta sig helt mellan episoderna.

Det är vanligast att insjukna med PFAPA under tidig barndom, oftast före fem års ålder, men symtomen kan också uppträda senare under barndomen eller i vuxen ålder. Den genomsnittliga debutåldern för PFAPA hos vuxna varierar i olika studier från 21 till 34 år. En mindre andel av de vuxna har haft sjukdomen redan som barn. Vissa av dem kan ha varit symtomfria under flera år, för att därefter återfå feberepisoderna.

Jämförelser av PFAPA hos vuxna och barn har visat att vuxna personer har glesare och mindre regelbundna men också längre feberepisoder. Hos vuxna är sjukdomen oftare förknippad med ledsmärta, huvud­värk, muskel­värk och mer uttalad trötthet. Det är dock osäkert hur tillförlitliga dessa skillnader mellan vuxna och barn är eftersom små barn och deras vårdnads­havare kan ha svårt att ge en lika tydlig beskrivning av symtomen som en vuxen person med sjukdomen.

Diagnostik

Diagnosen PFAPA baseras främst på den typiska sjukdoms­historien och symtomen samt provtagning för att påvisa inflammation och utesluta andra sjukdomar. Det finns inget specifikt blodprov eller annan undersökning som kan bekräfta eller avfärda diagnosen. I stället behöver man ofta följa sjukdomsförloppet över tid. En feber­dagbok är ett värdefullt verktyg för att följa förloppet, karaktärisera feber­episoderna och få en bild av deras regel­bundenhet.

Till stöd för diagnosen kan man använda publicerade diagnoskriterier. Träffsäkerheten för dessa kriterier är dock inte bekräftad.

Det finns även klassifikationskriterier för PFAPA som främst är avsedda att användas i forsknings­sammanhang. De tar upp några viktiga symtom som inte är typiska för PFAPA: diarré, bröstsmärta, hudutslag och led­inflammation. Om något av dessa förekommer är det viktigt att utreda om orsaken är en annan sjukdom än PFAPA.

I utredningen av personer med misstänkt PFAPA bör ingå läkarundersökning och provtagning både under och mellan feber­episoderna. Blodprover såsom CRP och serumamyloid A (SAA) tas för att påvisa inflammation. Vid PFAPA är dessa värden tydligt förhöjda under feberepisoderna och normaliseras mellan dem. Utredningen bör även innefatta blodstatus med analys av fördelningen av olika vita blodkroppar (differentialräkning) för att utesluta blodsjukdom inklusive lågt antal av en sorts vita blodkroppar, neutrofiler.

Den vanligaste orsaken till feber hos barn i allmänhet är infektioner. Utredningen av barn med åter­kommande feber­episoder behöver därför ofta innehålla undersökningar för att utesluta olika infektioner. Erfarenheten av PFAPA hos vuxna är mindre, men diagnostiken bygger på samma principer, även om man kan behöva överväga andra sjukdomar med likartade symtom.

För att kunna ställa diagnosen PFAPA behöver man även skilja sjukdomen från monogent ärftliga autoinflammatoriska sjukdomar, såsom familjär medelhavsfeber (FMF), tumörnekrosfaktor (TNF)-receptorassocierat periodiskt syndrom (TRAPS), kryopyrinassocierade periodiska syndrom (CAPS) och mevalonatkinasbrist (MKD). Med undantag för FMF hos personer från östra Medelhavsområdet är dessa sjukdomar mycket ovanliga. Separata informationsmaterial om familjär medelhavsfeber och kryopyrinassocierade periodiska syndrom återfinns i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd.

• Familjär medelhavsfeber
• Kryopyrinassocierade periodiska syndrom

DNA-analyser kan användas för att diagnostisera många monogena autoinflammatoriska sjukdomar, och bör övervägas i de fall där det finns en klinisk misstanke om någon av dessa sjukdomar.

Det förekommer att personer med en PFAPA-liknande sjukdomsbild har ytterligare symtom som inte är typiska för diagnosen och ingen annan autoinflammatorisk sjukdom har kunnat påvisas. Dessa personer sägs ibland ha atypisk PFAPA. Det finns en relativt stor grupp personer med återkommande feberepisoder där det inte går att ställa någon specifik diagnos (icke-klassificerbar autoinflammatorisk sjukdom).

Behandling/stöd

Behandlingen inriktas på att lindra symtomen och påskynda tillfrisknandet.

Feberepisoderna vid PFAPA blir med tiden vanligen kortare, mildare och/eller glesare. Hos de flesta upphör feber­episoderna helt inom 3–7 år, men det händer att de kvarstår under längre tid eller återkommer efter en tids uppehåll. Återfall kan inträffa efter lång tid, i vissa fall efter flera år, både om sjukdomen läkt spontant och om man opererat bort halsmandlarna.

Det finns flera behandlingsalternativ för att lindra sjukdoms­för­loppet. Barn med misstänkt PFAPA bör remitteras till barnläkare med särskild kunskap om sjukdomen för bedömning, eventuell kompletterande utredning och ställningstagande till behandling.

I första hand ges symtomlindrande behandling med ibuprofen och paracetamol i samband med feberepisoder. Man kan också ge kortison (betametason eller prednisolon) för att avbryta feberepisoderna. En engångsdos kortison i början av en feberepisod gör oftast att febern försvinner inom några timmar. Att behandla upprepade episoder hos barn med kortison är dock inte okomplicerat eftersom medicinen ofta förkortar intervallet till nästa PFAPA-episod. Upprepade kortisondoser till barn medför dessutom risk för biverkningar, främst i form av påverkan på barnets tillväxt och skelettets mineralisering. Kortison bör därför bara ges vid enstaka tillfällen.

Erfarenheterna av att behandla vuxna med PFAPA är begränsade eftersom antalet personer som har fått diagnosen i vuxen ålder är få. Även hos vuxna verkar dock kortison vara en effektiv behandling för att avbryta feberepisoder. Oron för biverkningar är också mindre för vuxna eftersom påverkan på tillväxten inte är aktuellt.

PFAPA kan också behandlas genom att halsmandlarna opereras bort (tonsillektomi), vilket hos de flesta gör att feberepisoderna upphör, blir färre eller får ett mildare förlopp. Att behandla en oftast självbegränsande sjukdom med operation är inte självklart. Alla operationer medför vissa risker, om än små. Tonsillektomi bör därför ses som ett alternativ när behandling av symtomen har otillräcklig effekt och sjukdomen har stor påverkan på barnets livskvalitet och familjens livssituation. Tonsillektomi bör inte göras före tre års ålder, eftersom risken för komplikationer vid narkos och operation är högre hos yngre barn. Erfarenheterna av tonsillektomi på vuxna är färre än hos barn, men ingreppet kan övervägas även i denna åldersgrupp.

Om en tonsillektomi inte är aktuell eller inte haft önskad effekt kan förebyggande medicinsk behandling vara ett alternativ. Det inflammationshämmande läkemedlet kolkicin är standardbehandling vid familjär medelhavsfeber och har viss effekt hos en del men långt ifrån alla personer med PFAPA.

De återkommande feberepisoderna och det utdragna förloppet kan i vissa fall medföra en försämrad livskvalitet för barn med PFAPA och deras närstående, med återkommande frånvaroperioder från förskola, skola och arbete. Det är viktigt att personalen på förskola och skola informeras om sjukdomen och vad den innebär så att åtgärder kan vidtas för att ge barnet möjlighet att delta i verksamheten och gemenskapen utifrån sina egna förutsättningar. Socialt och psykologiskt stöd kan vara värdefullt. Motsvarande gäller även vuxna med sjukdomen.

Forskning

I Sverige pågår forskning om symtom och behandling, sjukdomsorsak, genetik, epidemiologi och livskvalitet vid PFAPA i Västra Götalandsregionen i samarbete med avdelningen för pediatrik, institutionen för kliniska vetenskaper, Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet.

Internationellt är forskningsintresset stort för PFAPA med aktiva grupper på flera håll i världen, bland annat i USA vid National Institutes of Health (NIH) där man undersöker genetik, sjukdomsmekanismer och behandling.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: PFAPA.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: PFAPA.

Resurser

Utredning av diagnosen görs av barnläkare med erfarenhet av sjukdomen och vid de flesta barn- och ungdomskliniker. Vuxna med sjukdomen bör remitteras till reumatolog, öron-, näs- och halsspecialist eller infektionsläkare med särskild kunskap om sjukdomen.

PFAPA ingår i nätverket ERN RITA för sällsynta immunbrist- och immunologiska sjukdomar, se ern-rita.org.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om PFAPA.

Stockholm

Göteborg

Uddevalla

Lund

Intresseorganisationer

Det finns för närvarande ingen speciell intresse­organisation i Sverige för personer med PFAPA, men generell kunskap om autoinflammatoriska sjukdomar finns hos:

Autoinflammatory Alliance, en amerikansk organisationen som  arbetar för att främja kunskapen om autoinflammatoriska sjukdomar, se autoinflammatory.org.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: PFAPA.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: PFAPA.

Litteratur

Brown KL, Wekell P, Osla V, Sundqvist M, Sävman K, Fasth A et al. Profile of blood cells and inflammatory mediators in periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis (PFAPA) syndrome. BMC Pediatr 2010; 10: 65. https://doi.org/10.1186/1471-2431-10-65

Burton MJ, Pollard AJ, Ramsden JD, Chong LY, Venekamp RP. Tonsillectomy for periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome (PFAPA). Cochrane Database Syst Rev 2019; 12: CD008669. https://doi.org/10.1002/14651858.cd008669.pub3

Cantarini L, Vitale A, Sicignano LL, Emmi G, Verrecchia E, Patisso I et al. Diagnostic criteria for adult-onset periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) syndrome. Front Immunol 2017; 8: 1018. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01018

Førsvoll J, Kristoffersen EK, Øymar K. Incidence, clinical characteristics and outcome in Norwegian children with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome; a population-based study. Acta Paediatr 2013; 102: 187–192. https://doi.org/10.1111/apa.12069

Gattorno M, Hofer M, Federici S, Vanoni F, Bovis F, Aksentijevich I et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis 2019; 78: 1025–1032. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215048

Grimwood C, Kone-Paut I, Piram M, Rossi-Semerano L, Hentgen V. Health-related quality of life in children with PFAPA syndrome. Orphanet J Rare Dis 2018; 13: 132. https://doi.org/10.1186/s13023-018-0878-3

Harel L, Hashkes PJ, Lapidus S, Edwards KM, Padeh S, Gattorno M et al. The first international conference on periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis syndrome. J Pediatr 2018; 193: 265–274. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2017.10.034

Hofer M, Pillet P, Cochard MM, Berg S, Krol P, Kone-Paut I et al. International periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis syndrome cohort: description of distinct phenotypes in 301 patients. Rheumatology 2014; 53: 1125–1129. https://doi.org/10.1093/rheumatology/ket460

Luu I, Sharma A, Guaderrama M, Peru M, Nation J, Page N et al. Immune dysregulation in the tonsillar microenvironment of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis (PFAPA) syndrome. J Clin Immunol 2020; 40: 179–190. https://doi.org/10.1007/s10875-019-00724-2

Marshall GS. Prolonged and recurrent fevers in children. J Infect 2014; 68: 83–93. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2013.09.017

Marshall GS, Edwards KM, Butler J, Lawton AR. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr 1987; 110: 43–46. https://doi.org/10.1016/s0022-3476(87)80285-8

Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL. Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease (*). Annu Rev Immunol 2009; 27: 621–668. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.25.022106.141627

Rigante D, Vitale A, Natale MF, Lopalco G, Andreozzi L, Frediani B et al. A comprehensive comparison between pediatric and adult patients with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenopathy (PFAPA) syndrome. Clin Rheumatol 2017; 36: 463–468. https://doi.org/10.1007/s10067-016-3317-7

Rydenman K, Berg S, Karlsson A, Fasth A, Wekell P. PFAPA-syndrom – en viktig differentialdiagnos hos barn med återkommande feberepisoder. Läkartidningen. 2019; 116: FP9U.

Sparud-Lundin C, Berg S, Fasth A, Karlsson A, Wekell P. From uncertainty to gradually managing and awaiting recovery of a periodic condition – a qualitative study of parents experiences of PFAPA syndrome. BMC Pediatr 2019; 19: 99. https://doi.org/10.1186/s12887-019-1458-y

Stojanov S, Lapidus S, Chitkara P, Feder H, Salazar JC, Fleisher TA et al. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA) is a disorder of innate immunity and Th1 activation responsive to IL-1 blockade. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 7148–7153. https://doi.org/10.1073/pnas.1103681108

Ter Haar N, Lachmann H, Ozen S, Woo P, Uziel Y, Modesto C et al. Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever registry and a literature review. Ann Rheum Dis 2013; 72: 678–685. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2011-201268

Thomas KT, Feder Jr HM, Lawton AR, Edwards KM. Periodic fever syndrome in children. J Pediatr 1999; 135: 15–21. https://doi.org/10.1016/s0022-3476(99)70321-5

Wekell P, Karlsson A, Berg S, Fasth A. Review of autoinflammatory diseases, with a special focus on periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome. Acta Paediatr 2016; 105: 1140–1151. https://doi.org/10.1111/apa.13531

Wurster VM, Carlucci JG, Feder Jr HM, Edwards KM. Long-term follow-up of children with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome. J Pediatr 2011; 159: 958–964. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2011.06.004

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinska experter som skrivit underlaget är Per Wekell, med dr och överläkare, samt Karin Rydenman, doktorand och specialistläkare i pediatrik, båda vid barn- och ungdomsmottagningen, NU-sjukvården, Uddevalla och Göteborgs universitet.