Paroxysmal nattlig hemoglobinuri

Sjukdom/tillstånd

Paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH) är en blodsjukdom med varierande symtom och svårighetsgrad. De första symtomen kommer oftast i vuxen ålder. Symtomen kan vara återkommande perioder med blodbrist och kraftlöshet, blodproppar, nedsatt njurfunktion och lungfunktion. Risken för blodproppar är mycket ökad. Många med sjukdomen har buksmärtor och en del har svårigheter att svälja. Hos män kan erektionsförmågan vara påverkad.

Behandlingen består av blodtransfusioner och läkemedel som förebygger blodbrist. Blodproppar behandlas med blodförtunnande läkemedel. Behandlingen är oftast livslång.

En tidig beskrivning av paroxysmal nattlig hemoglobinuri gjordes 1882 av den tyske läkaren Paul Strübing. År 1928 introducerade den holländske läkaren J Enneking benämningen paroxysmal nattlig hemoglobinuri. Paroxysmal betyder plötslig eller anfallsvis. Hemoglobinuri innebär att ett protein (hemoglobin) i de röda blodkropparna utsöndras i urinen vilket leder till att urinen blir mörkfärgad. Begreppet nattlig kan vara missvisande, eftersom sönderfallet av de röda blodkropparna pågår hela dygnet. Anledningen till att den mörka urinen märks på morgonen är att urinen då brukar vara som mest koncentrerad.

Förekomst

Uppskattningsvis insjuknar färre än 1 person per miljon invånare i paroxysmal nattlig hemoglobinuri varje år. Det motsvarar upp till 10 personer varje år i Sverige, varav 3-4 personer har en svår form av sjukdomen. I Sverige känner man till ungefär 60 personer som har sjukdomen.

Orsak

Paroxysmal nattlig hemoglobinuri orsakas av en förvärvad förändring (mutation) i genen PIGA, som finns på X-kromosomen (Xp22.2). PIGA är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet fosfatidylinositolglykan komplementationsklass A, som är ett av stegen i produktionen av det så kallade GPI-ankaret. Ankarets funktion är att göra det möjligt för ungefär 30 olika proteiner att fästa till cellernas yta. Mutationen i PIGA har uppkommit i en mycket primitiv blodcell, eventuellt redan i en hematopoetisk blodstamcell. Det är en omogen cell som kan utvecklas till alla olika sorters blodkroppar. Cellen med den muterade genen ger upphov till nya stamceller med muterade gener och till olika blodceller. När andelen blodceller med den muterade genen blir tillräckligt stor uppkommer symtom som beror på att alla de proteiner vilka normalt binder till GPI-ankaret finns i otillräcklig mängd eller saknas.

Två av dessa proteiner är CD55 och CD59. När de saknas uppkommer många av symtomen vid paroxysmal nattlig hemoglobinuri. Båda är viktiga regulatorproteiner inom komplementsystemet och finns normalt på alla blodkroppars cellyta. Komplementsystemet ingår i immunsystemet och är en av många mekanismer som skyddar kroppen mot bakterier och virus. Det består av minst 30 proteiner, som i en strängt reglerad händelsekedja aktiverar varandra. När något eller några av regulatorproteinerna finns i otillräcklig mängd eller saknas aktiveras hela händelsekedjan okontrollerat, vilket leder till att det uppstår hål i cellens membran. Detta i sin tur gör att cellinnehållet läcker ut och cellen dör.

På ytan av de vita blodkropparna (leukocyterna) och blodplättarna (trombocyterna) finns också andra reglerande proteiner som ser till att komplementsystemet är strängt reglerat och inte aktiveras. Dessa reglerande proteiner finns inte på de röda blodkropparna (erytrocyterna). Det innebär att erytrocyterna är extra känsliga och lätt går sönder vid paroxysmal nattlig hemoglobinuri, medan trombocyterna och de vita blodkropparna inte är lika känsliga. När erytrocyterna går sönder i blodcirkulationen frigörs hemoglobin i blodvätskan (plasman) vilket leder till anemi och ökad blodkoagulation. Även lungfunktionen och njurfunktionen kan påverkas. Orsaken till de olika symtomen är att blodkärlen drar sig samman. Det beror på att det fria hemoglobinet i blodet binder kväveoxid, som behövs för att minska spänningen i blodkärlens glatta muskulatur.

Ärftlighet

Paroxysmal nattlig hemoglobinuri är inte ärftlig.

Symtom

Paroxysmal nattlig hemoglobinuri påverkar kroppen på flera olika sätt. Symtomen kan vara mycket varierande och beror på hur stor andel av blodkropparna som bär på den mutation som orsakar sjukdomen. De första symtomen kan komma från tidig barndom till sent i vuxenlivet. De flesta med paroxysmal nattlig hemoglobinuri insjuknar i vuxen ålder.

Typisk paroxysmal nattlig hemoglobinuri innebär sönderfall av blodkroppar (hemolys) med symtom som anemi, gulsot, kraftlöshet, magsmärtor och huvudvärk. Risken för blodproppar (tromboser) är mycket ökad. Hos en del är njurfunktionen och lungfunktionen nedsatt.  

En del har paroxysmal nattlig hemoglobinuri kopplad till sjukdomar som beror på nedsatt benmärgsfunktion (benmärgssvikt) och innebär att benmärgen inte producerar tillräckligt med fungerande blodkroppar. Denna form brukar upptäckas i samband med utredning för benmärgssvikt orsakad av aplastisk anemi och är oftast en lindrig form av sjukdomen utan tecken på hemolys. Aplastisk anemi är vanligare i asiatiska befolkningsgrupper, medan tromboser är vanligare i europeiska och amerikanska befolkningsgrupper.

Hemolys

Hemolys leder till anemi som innebär minskad mängd röda blodkroppar och lågt blodvärde (lågt hemoglobin, Hb). Symtomen är framför allt trötthet och andfåddhet. Anemi är oftast det första symtomet som utreds för att kartlägga orsaken till det låga blodvärdet som personer med paroxysmal nattlig hemoglobinuri har.

Vid hemolys frisätts hemoglobin (hemoglobinuri) som bryts ner till gallfärgämne (bilirubin). Det kan leda till symtom som gula ögonvitor eller gulaktig hy (gulsot, ikterus). Ett annat symtom är mörk urin som upptäcks lättast på morgonen då urinen brukar vara som mest koncentrerad. Episoderna av hemoglobinuri är återkommande och kan pågå i tre till tio dagar. Hos personer med svåra symtom kan hemoglobinuri förekomma varje dag.

Hemolys påverkar kroppen även på andra sätt. Ett vanligt symtom är kraftlöshet, som kan vara mer eller mindre märkbar beroende på graden av hemolys. Personer som har kraftig hemolys blir påtagligt kraftlösa även om anemin är lindrig.

Många har återkommande magsmärtor och huvudvärk. Det är också vanligt med spasmer i matstrupen som kan göra det svårt att svälja. Hos män kan erektionsförmågan vara påverkad.

Njurfunktionen kan vara nedsatt, dels beroende på att blodkärlen drar sig samman, dels på grund av att läckaget av hemoglobin har en giftig (toxisk) effekt. Även om njurfunktionen är lindrigt nedsatt och inte ger några märkbara symtom ökar risken för mer påtaglig njurfunktionsnedsättning i samband med till exempel svåra infektioner och behandling med vissa läkemedel.

Hos en del påverkas lungfunktionen av förhöjt blodtryck i lungornas blodkärl (pulmonell hypertension). Det kan ge symtom som andfåddhet.

Blodproppar

Personer med paroxysmal nattlig hemoglobinuri har en starkt ökad risk att få blodproppar i blodådror som leder blodet till hjärtat (venösa tromboser). Risken är 60 gånger högre än hos personer som inte har sjukdomen, och upp till 40 procent av alla med paroxysmal nattlig hemoglobinuri får någon gång en blodpropp. Den ökade risken kan bero på att mängden kväveoxid i blodet är minskad, vilket gör att trombocyterna lättare bildar blodproppar.

Blodproppar brukar bildas i underbenen eller lungorna men personer med paroxysmal nattlig hemoglobinuri kan få blodproppar på mer ovanliga ställen, som i blodkärlen till och från levern, i vävnaden där tarmen fäster vid bukväggen (tarmkäxet) eller i hjärnan. Beroende på var proppen sitter uppkommer olika symtom, till exempel smärtor i ena benet, plötslig andfåddhet, buksmärtor eller stroke.

Benmärgssvikt

Ibland föregås paroxysmal nattlig hemoglobinuri av blodsjukdomar orsakade av benmärgssvikt, till exempel aplastisk anemi, myelodysplastiskt syndrom eller myelofibros. Hos en del (färre än 10 procent) kan blodsjukdomar i stället vara en följd av paroxysmal nattlig hemoglobinuri, till exempel aplastisk anemi och pancytopeni. Dessa sjukdomar innebär brist både på röda blodkroppar och på vita blodkroppar och trombocyter. Personer med aplastisk anemi har ofta en liten mängd celler med mutation i PIGA men få tecken på hemolys. De behandlas i första hand för sin aplastiska anemi.

Övrigt

Hos gravida som har paroxysmal nattlig hemoglobinuri ökar risken för blodproppar med 20 till 50 procent. Risken minskar betydligt med den läkemedelsbehandling som numera rekommenderas för personer med sjukdomen. Även risken för missfall minskar med läkemedelsbehandlingen.

Diagnostik

Diagnosen paroxysmal nattlig hemoglobinuri ställs genom undersökningar i tre steg. Den första består av flödescytometri som kan visa om det finns blodkroppar som saknar de proteiner som binder till GPI-ankaret. I den andra undersökningen analyseras olika markörer i blodet som påvisar hemolys. Den tredje undersökningen är ett benmärgsprov som kan visa om det finns tecken på andra blodsjukdomar, framför allt aplastisk anemi men även myelodysplastiskt syndrom eller myelofibros.

Behandling/stöd

Det låga blodvärdet hos personer med paroxysmal nattlig hemoglobinuri gör att den vanligaste behandlingen är blodtransfusion. Behandlingen ger snabbt effekt på blodvärdet men behöver upprepas regelbundet. För en del behövs blodtransfusion varje vecka, medan det för andra räcker med varannan månad. Behandlingen har ingen effekt på de andra symtomen, till exempel risken för blodproppar och påverkan på njurar och lungor. Eftersom det är vanligt med järnbrist ges tillskott av järn och folsyra för att underlätta bildandet av nya blodceller.

Blodproppar behandlas med blodförtunnande läkemedel. Behandlingen är ofta livslång. Ibland ges blodförtunnande läkemedel i förebyggande syfte (profylaktiskt) till personer som bedöms ha hög risk att få blodpropp.

En möjlighet att bota paroxysmal nattlig hemoglobinuri är hematopoetisk stamcellstransplantation. Stamcellstransplantation ges bara som behandling till personer som har paroxysmal nattlig hemoglobinuri och en benmärgssjukdom som aplastisk anemi, myelodysplastiskt syndrom eller myelofibros. Bedömningen görs i samråd mellan behandlande läkare och respektive transplantationsenhet.

Behandling med läkemedlen eculizumab och ravulizumab minskar behovet av blodtransfusioner och motverkar symtom som kraftlöshet och den ökade risken för blodproppar. Läkemedlen är monoklonala antikroppar som blockerar det sista steget i komplementsystemet. En biverkning är ökad risk för sjukdomar orsakade av meningokocker. Det är bakterier som bland annat kan orsaka hjärnhinneinflammation. Alla som ska påbörja behandling med läkemedlen måste vaccineras mot meningokocker innan behandlingen startar. Det är också viktigt att personer som behandlas följs upp regelbundet så att järn inte anhopas, eftersom behandlingen gör att järn inte längre utsöndras i urinen. Behandlingen har ingen effekt på aplastisk anemi eller myelodysplastiskt syndrom, som måste behandlas enligt de riktlinjer som finns för behandling av dessa sjukdomar.

Gravida kvinnor med paroxysmal nattlig hemoglobinuri bör följas av specialistmödravården på grund av den ökade risken för blodproppar. Risken minskar hos kvinnor som behandlas med eculizumab och ravulizumab under graviditeten. Studier av behandling vid graviditet visar god prognos för både den gravida kvinnan och för fostret.

Forskning

I Leeds i Storbritannien finns en forskargrupp kring professor Peter Hillmen och läkare Anita Hill som studerar paroxysmal nattlig hemoglobinuri. Det finns också en aktiv forskargrupp vid Johns Hopkins universitetssjukhus i Baltimore, USA under ledning av professor Robert Brodsky.

Det internationella PNH-registret är en register- och observationsstudie som startade vid registreringen av läkemedlet eculizumab 2007 efter krav från EU:s läkemedelsmyndighet European Medicines Agency (EMA) och USA:s livsmedels- och läkemedelsmyndighet United States Food and Drug Administration (FDA). PNH-registret är öppet för alla med sjukdomen, även de som inte behandlas med eculizumab. Syftet är att samla in data kring sjukdomsförloppet. Uppföljningstiden var ursprungligen planerad till fem år, men på grund av sjukdomens kroniska karaktär är den förlängd tills vidare.

Medlemmar i Svenska PNH-gruppen deltar även i olika kliniska prövningar med nya läkemedel för behandling av paroxysmal nattlig hemoglobinuri. Ordförande i Svenska PNH-gruppen svarar på frågor om vilka kliniska prövningar som pågår i Sverige just nu.

PNH-gruppen

• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.
• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.

Resurser

Diagnostisering av paroxysmal nattlig hemoglobinuri görs vid universitetssjukhusen, där det finns resurser för att utföra flödescytometri.

Behandling och uppföljning sker vid länssjukhusens och universitetssjukhusens enheter för hematologi.

Svenska PNH-gruppen

Svenska PNH-gruppen består av en hematolog från varje sjukvårdsregion samt en specialist i laboratoriemedicin med särskilda kunskaper om sjukdomen. Gruppens huvuduppgift är att utarbeta nationella riktlinjer för diagnostik, behandling och uppföljning av personer med paroxysmal nattlig hemoglobinuri. Den har också en rådgivande funktion vid kliniska frågeställningar, speciellt vad gäller ställningstagande till behandling med eculizumab eller ravulizumab. Målet är att förbättra omhändertagandet av personer med sjukdomen och skapa en likvärdig nationell bedömning vad avser behandling av paroxysmal nattlig hemoglobinuri.

PNH-gruppen

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om paroxysmal nattlig hemoglobinuri.

Svenska PNH-gruppen

Intresseorganisationer

Paroxysmal nattlig hemoglobinuri ingår i Sällsynta diagnosers fria grupp.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

Svensk förening för hematologi har nationella rekommendationer för diagnostik, behandling och uppföljning av paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH) utgivna av Svenska PNH-gruppen, se Riktlinjer.

Blodcancerförbundet har information om aplastisk anemi, myelodysplastiskt syndrom och myelofibros, se blodcancerforbundet.se.

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.

Litteratur

Brodsky RA. Advances in the diagnosis and therapy of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Rev 2008; 22: 65-74.

Brodsky RA. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2009; 113: 6522-6527.

Brodsky RA. New insights into paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006; 24-28, 516.

Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen MH, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. FDA report: eculizumab (Soliris) for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Oncologist 2008; 13: 993-1000.

Enneking J. Eine neue Form intermittierender Haemoglobinurie (Haemoglobinuria paroxysmalis nocturna). Klin Wochenschr 1928; 7: 2045-2047.

Hegenbart U, Niederwieser D, Forman S, Holler E, Leiblein S, Johnston L et al. Hematopoietic cell transplantation from related and unrelated donors after minimal conditioning as a curative treatment modality for severe paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Biol Blood Marrow Transplant 2003; 11: 689-697.

Hill A, Ridley SH, Esser D, Oldroyd RG, Cullen MJ, Kareclas P et al. Protection of erythrocytes from human complement-mediated lysis by membrane-targeted recombinant soluble CD59: a new approach to PNH therapy. Blood 2006; 107: 2131-2137.

Hill A, Rother RP, Wang X, Morris SM Jr, Quinn-Senger K, Kelly R et al. Effect of eculizumab on haemolysis-associated nitric oxide depletion, dyspnoea, and measures of pulmonary hypertension in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol 2010; 149: 414-425.

Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto L, Dacie JV. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 1995; 333: 1253-1258.

Hillmen P, Young NS, Schubert J, Brodsky RA, Socié G, Muus P et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Eng J Med 2006; 355: 1233-1243.

Kelly R, Arnold L, Richards S, Hill A, Bomken C, Hanley J et al. The management of pregnancy in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria on long term eculizumab. Br J Haematol 2010; 149: 446-450.

Kelly R, Hill A, Arnold L, Brooksbank G, Richards S, Cullen M et al. Long term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival. Blood 2011; 117: 6786-6792.

Kelly RJ, Höchsmann B, Szer J, Kulasekararaj A, de Guibert S, Röth A et al. Eculizumab in pregnant patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Eng J Med 2015; 373: 1032-1039.

Kulasekararaj AG, Hill A, Rottinghaus ST, Langemeijer S, Wells R, Gonzalez-Fernandez FA et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in C5-inhibitor-experienced adult patients with PNH: the 302 study. Blood 2019; 133: 540-549.

de Latour RP, Mary JY, Salanoubat C, Terriou L, Etienne G, Mohty M et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories. Blood 2008; 112: 3099-3106.

Lee JW, Sicre de Fontbrune F, Wong Lee Lee L, Pessoa V, Gualandro S, Füreder W et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in adult patients with PNH naive to complement inhibitors: the 301 study. Blood 2019; 133: 530-539.

Lee SE, Park SS, Jeon YW, Yoon JH, Cho BS, Eom KS et al. Outcomes of allogeneic stem cell transplantation in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with or without aplastic anemia. Eur J Haematol 2017; 99: 336-343.

Madkaikar M, Gupta M, Jijina F, Ghosh K. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: diagnostic tests, advantages & limitations. Eur J Haematol 2009; 83: 503-511.

Matos-Fernandez NA, Abou Mourad YR, Caceres W, Kharfan-Dabaja MA. Current status of allogenic hematopoietic stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 6: 656-661.

Parker CJ. Bone marrow failure syndromes: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Hematol Oncol Clin North Am 2009; 23: 333-346.

Parker CJ. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: an historical overview. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008: 93-103.

Socié G, Mary JY, de Gramont A, Rio B, Leporrier M, Rose C et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. French Society of Haematology. Lancet 1996; 348: 573-577.

Strübing P. Paroxysmale Hämoglobinurie. Dtsch Med Wochenschr 1882; 8: 1-3, 18-21.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinska experter som skrivit underlaget är överläkare Hege Garelius vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg och överläkare Peter Johansson vid Uddevalla sjukhus.

Revideringen har gjorts av överläkare Peter Johansson vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg.