Nethertons syndrom

Sjukdom/tillstånd

Nethertons syndrom är ett medfött, ärftligt syndrom som innebär symtom från huden, håret och immunsystemet. Hos personer med syndromet är huden kraftigt röd, tunn, fjällande och vätskar sig. Det gör att hudens skyddande funktion är nedsatt. Hårstråna bryts lätt av. De flesta med syndromet har allergier och många är extra mottagliga för infektioner. Symtomens svårighetsgrad varierar mellan personer med syndromet.

Det finns inte någon behandling som botar Nethertons syndrom, utan den inriktas på att lindra hudsymtomen och motverka infektioner, vätskebrist och allergiska reaktioner. Huden hålls mjuk med salvor och krämer. Det psykologiska stödet är viktigt.

Earl W Netherton beskrev hudsymtomen och hårförändringarna 1958. Nio år tidigare hade den italienske hudläkaren Comél beskrivit de ringformade förändringarna i huden, som han kallade ichthyosis linearis circumflexa. De här beskrivningarna ansågs höra ihop, och på 1960-talet uppmärksammades att personer med syndromet också hade allergier.

Nethertons syndrom räknas ofta som ett hyper-IgE-syndrom. Minst fem olika syndrom ingår i gruppen. Alla innebär återkommande infektioner framför allt i huden och i lungorna, men i övrigt är syndromen olika. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas för sällsynta hälsotillstånd finns separat information om

• STAT3-brist
• PGM3-brist
• DOCK8-brist. 

Förekomst

Det finns inte några säkra uppgifter om hur vanligt syndromet är, men uppskattningsvis finns det omkring 10 personer med Nethertons syndrom i Sverige.

Orsak

Nethertons syndrom orsakas av en förändring (mutation) i genen SPINK5 på den långa armen på kromosom 5 (5q31-q32). SPINK5 är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet LEKTI som finns i huden, hårfolliklarna och brässen (tymus). LEKTI minskar aktiviteten hos vissa enzymer kallade serinproteaser. I huden har enzymerna till uppgift att bryta ner kopplingarna mellan cellerna i hudens yttersta hornlager (horncellerna) så att döda hudceller i överhuden stöts bort. Personer med Nethertons syndrom har brist på LEKTI som leder till en okontrollerad avstötning av horncellerna. Det gör att huden blir röd och fjällar och att hudbarriären blir alltför tunn. Vätskeförlusterna genom huden ökar, vilket i sin tur innebär att vätske- och elektrolytbalansen kan rubbas. Elektrolyter är olika salter i kroppsvätskan, till exempel natrium. Förändringen i hudbarriären gör också att huden släpper igenom bakterier och andra ämnen alltför lätt, till exempel läkemedel som smörjs på huden.

LEKTI är också nödvändig för att hår ska bildas och för utmognaden av vissa vita blodkroppar (T-lymfocyter) i barnets tymus samt för kontroll av en signalväg inuti cellerna som leder produktion av proteiner som förmedlar inflammation och leder till immunbrist.

Allergin beror på en förhöjd koncentration av immunglobulin E (IgE) i blodet. IgE är en grupp av antikroppar som kan utlösa allergiska reaktioner.

Bild på tvärsnitt och förstoring av hudparti i överhud.

Ärftlighet

Nethertons syndrom nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då syndromet. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får syndromet eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med ett autosomalt recessivt ärftligt syndrom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte syndromet. Om en person med ett autosomalt recessivt ärftligt syndrom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får syndromet. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Personer med Nethertons syndrom har symtom från huden, håret och immunsystemet. Hudsymtomen syns vanligtvis direkt efter födelsen. Under de första levnadsdagarna märks det att barnets hud är annorlunda jämfört med andra nyföddas. Huden är kraftigt röd, tunn och fjällande. Det gör att hudens skyddande funktion blir nedsatt. Barnen förlorar också vätska genom den tunna huden, vilket ofta medför en störd saltbalans i kroppen. De har då i regel ett för högt natriumvärde i blodet (hypernatriemi). Det kan leda till allvarliga störningar i kroppens vätskebalans med kramper och medvetslöshet.

Barn med syndromet har påtagliga svårigheter att tillgodogöra sig näring. Ständiga diarréer och kräkningar gör att barnet inte ökar i vikt och inte växer som förväntat. Såväl hudinfektioner som andra infektioner är vanliga. Infektioner och vätskeförluster gör att barn med syndromet ofta måste vårdas på sjukhus långa perioder. Några få barn blir så sjuka att de inte överlever de första månaderna eller de första levnadsåren.

Hud

Under de första levnadsåren är huden tunn och röd (congenital ichthyosiform erythroderma, CIE). Den fjällar och vätskar sig ibland. En del barn fjällar stora hudpartier över hela kroppen varje dag. Ofta kvarstår detta tillstånd under flera år. Hos andra barn med sjukdomen bleknar i stället huden och de får torra, ringformade hudförändringar med fjällande, ibland såriga kanter (ichthyosis linearis circumflexa, ILC). Även om huden bleknar vid ILC kan perioder (skov) med kraftigt röd hud uppkomma. Vad som utlöser skoven är oklart, men stress och allmänna infektioner som övre luftvägsinfektioner kan vara bidragande orsaker. Det är vanligt att hudfjäll ansamlas i hörselgången, som leder till hörselnedsättning, klåda och infektion.

Atopiskt eksem finns ofta samtidigt med CIE och det förstärker klådan. Det atopiska eksemet är ibland svårt att skilja från CIE vid Nethertons syndrom. Klådan är oftast mycket besvärande och kan störa sömnen. På grund av rivmärken och skador i den tunna huden är det vanligt med hudinfektioner även när barnen blir äldre.

Vid Nethertons syndrom har huden sämre förmåga att medverka i skyddet mot såväl hög värme som kyla. Varm väderlek, varm bil, lek och fysiska aktiviteter gör att personer med syndromet lätt blir för varma, och överhettningen kan göra dem trötta och irriterade. De brukar känna sig frusna och händerna och fötterna blir lätt kalla. Frusenheten känns ofta besvärande även i rumstemperatur. Känsligheten för värme och kyla finns kvar under hela livet.

Hår

Typiska hårförändringar vid Nethertons syndrom är att hårstråna har svaga utbuktande partier som gör att de lätt bryts av strax ovanför hårbotten. Ögonbrynen och ögonfransarna kan också ha samma typ av hårstrån. Hårförändringarna syns inte alltid i nyföddhetsperioden. Det är vanligt att bara vissa hårstrån är förändrade, vilket ger en mycket ojämn hårväxt. En del har därför kort hår på hela huvudet. Andra beskrivs ha matt hår med ojämn struktur och längd.

I hårbotten samlas mycket hudfjäll som regelbundet behöver kammas bort.

Immunsystem

De flesta med syndromet har allergier med symtom som eksem, nässelutslag (urtikaria), hösnuva eller astma. Det kan vara allergi mot födoämnen, som fisk, ägg, gluten, nötter och vissa grönsaker. Även allergi mot pollen och pälsdjur är vanligt. En del får svåra allergiska reaktioner. I spädbarnsperioden orsakar födoämnesallergin ofta diarréer och kräkningar. Hos de flesta finns allergierna kvar i vuxen ålder.

Personer med syndromet är infektionskänsliga. Det beror på att den skadade huden lättare blir infekterad och att den barriär som huden normalt utgör fungerar sämre och gör att infektionerna lättare sprider sig in i kroppen. Immunbristen är ytterligare en orsak till ökad risk för infektioner framför allt i luftvägarna, till exempel mellanöreinflammation (mediaotit), bihåleinflammation (sinuit) och lunginflammation (pneumoni). Många har svullna lymfkörtlar, till följd av infektioner via den skadade huden.  

Andra symtom

Barn med Nethertons syndrom har en långsam tillväxt och har svårt att öka i vikt. Slutlängden brukar bli under medellängd. Den långsamma viktutvecklingen beror troligtvis på födoämnesallergierna och infektionerna som minskar näringsupptaget i barnaåren. Barn med Nethertons syndrom kan också ha brist på tillväxthormon.

Diagnostik

Diagnosen Nethertons syndrom ställs utifrån symtomen i huden och genom analyser i blod av natrium och IgE-värden.

De typiska hårförändringarna syns vid undersökning i mikroskop. Ibland finns inte förändringarna vid födseln och för det mesta är bara vissa hårstrån påverkade. Därför bör hårstrån från olika platser på huvudet studeras i mikroskop.

Allergi utreds genom blodprov och pricktest då allergiframkallande ämnen sticks in i huden med en tunn nål.

Diagnosen fastställs genom undersökning av LEKTI i hudprov och genom DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om syndromet och hur det ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar och syndrom möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Det finns inte någon behandling som botar Nethertons syndrom, utan insatserna inriktas på att lindra symtomen och förebygga infektioner, vätskebrist och allergiska reaktioner. Personer med syndromet behöver kontakt med olika specialister som barnläkare, hudläkare och öronläkare. För barn med syndromet är det viktigt att uppföljning och behandling samordnas av en barnläkare.

Nyfödda med syndromet behöver sjukhusvård. Även efter nyföddhetsperioden kan barnen i perioder behöva vårdas på sjukhus. Barnets föräldrar behöver information om hur vätske- och saltbalansen kan kontrolleras. Det är också viktigt att de får veta hur huden kan smörjas. Barnets hud måste smörjas flera gånger varje dag, till exempel med en blandning av vaselin och paraffin. Under nyföddhetsperioden är det mycket viktigt att vara uppmärksam på alla infektioner i huden och andra delar av kroppen, eftersom infektionerna snabbt kan bli livshotande. Barnen kan behöva smärtstillande läkemedel till exempel när huden smörjs.  

Eftersom födoämnesallergierna är svåra särskilt under det första levnadsåret behöver föräldrar till barn med syndromet tidig kontakt med en dietist. Det är vanligt att bröstmjölken och bröstmjölksersättningen måste bytas ut. Senare behöver maten anpassas på annat sätt. Allergierna kvarstår ofta.

Om barnet inte får i sig tillräckligt med näring utreds det av ett nutritionsteam. Teamet ger råd om kost, träning och hjälpmedel som kan underlätta och stimulera ätandet. Teamet bedömer också vilka andra insatser som behövs. De som inte kan få i sig tillräckligt med näring genom munnen kan få näring genom en sond via näsan. En del behöver sond under en längre tid. Då kan sonden i stället läggas genom bukväggen in till magsäcken (gastrostomi). Sonden ersätts ofta med en så kallad knapp (gastrostomiport).

Det är mycket viktigt att huden hos personer med syndromet behandlas varje dag genom dusch eller bad. Därefter smörjs huden med mjukgörande salva eller kräm. Bad och dusch mjukar upp huden, och gör det lättare att ta bort de lösa hudfjällen med handen eller en våt tvättlapp. Den dagliga skötseln av hud och hår är tidskrävande. Hur ofta huden måste smörjas varje dygn avgörs av hur svåra hudsymtomen är och kan variera från dag till dag. Ibland behöver hela kroppen smörjas upp till åtta gånger per dygn för att dämpa symtomen och vid andra tidpunkter kan det räcka med två gånger per dygn.

En del tillsatser i de mjukgörande krämerna bör undvikas om huden är påtagligt röd. Det finns en risk att till exempel salicylsyra, karbamid, propylenglycol och kortison tas upp i blodet genom den tunna huden. Det gör att personer med syndromet kan bli allmänpåverkade. Därför rekommenderas användning av mjukgörande kräm eller salva (vaselinbaserad) utan tillsatser, särskilt till små barn. Ibland behövs en svag kortisonkräm för att dämpa inflammationen, eksemet och den kraftiga klådan i huden. Det finns också inflammationsdämpande salvor och krämer (kalcineurinhämmare) som kan användas vid Nethertons syndrom, framför allt vid eksem och svår klåda. De bör inte smörjas på för stora hudområden eller användas under lång tid. Valet av krämer och salvor bör alltid ske i samråd med hudläkare. Antihistamintabletter kan dämpa klåda som orsakas av allergier.

Hudfjällen i hårbotten kammas bort med en fintandad kam efter att hårbotten varit insmord under några timmar.

Hörselgångarna bör regelbundet rensas från hudfjäll och det bör göras på en öronklinik. Om ansamlingen av hudfjäll blir för stor kan hörseln påverkas.

Till några få ges immunglobulinbehandling om personen har upprepade bakteriella infektioner. Även förebyggande behandling med antibiotika används. Ibland ges inflammationshämmande biologisk behandling med TNF-blockerande läkemedel. Dessa läkemedel blockerar olika signalvägar inom immunsystemet. TNF (tumörnekrosfaktor alfa) är ett protein som produceras vid aktivering av immunsystemet och leder till en inflammationsreaktion (feber och sjukdomskänsla).

För de barn som har brist på tillväxthormon kan behandling med tillväxthormon bli aktuellt.

Det är mycket viktigt att vara uppmärksam på sådant som kan utlösa allergiska reaktioner i förskolan, skolan, hemma och på fritiden. Anpassning av bostaden och andra miljöer personer med syndromet vistas i görs vid behov.

Eftersom de flesta med Nethertons syndrom har en nedsatt temperaturreglering är det viktigt att förhindra överhettning. En sprayflaska med vatten, isbitar i plastpåse eller en våt handduk i en kylväska är bra att ha när det är varmt.

Det är också vanligt att personer med syndromet känner sig frusna. Vanlig rumstemperatur kan kännas för kylig och därför brukar rekommendationen vara att ha några grader varmare inomhus än normalt. När utomhustemperaturen är låg, framför allt under höst och vinter kan det vara svårt för personer med syndromet att vistas utomhus.

Det är mycket viktigt med psykologiskt och socialt stöd både till den som har Nethertons syndrom och till närstående. Barn med syndromet bör erbjudas stöd fortlöpande utifrån ålder och mognad. Kontakt med andra i liknande situation kan ha stor betydelse. Det är också viktigt att informera omgivningen om syndromet och vad det innebär och förklara att hudförändringarna inte är smittsamma. Personal inom förskola och skola bör få grundlig information innan barnet börjar i förskolan och skolan.

Kommunen kan ge information och erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet.

Inför yrkesval behöver personer med Nethertons syndrom ta ställning till faktorer som ökar risken för hudinfektioner, utlöser allergier och påverkar kroppstemperaturen på ett sätt som utlöser symtom. Anpassningar hemma och på arbetsplatsen görs vid behov. Om funktionsnedsättningen påverkar arbetsförmågan ger Arbetsförmedlingen vägledning. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete.

Vuxna med Nethertons syndrom behöver fortsatt kontakt med specialister inom vuxensjukvården som hudläkare, öronläkare och allergolog.

Forskning

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord:netherton syndrome.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: netherton syndrome.

Resurser

Nethertons syndrom ingår i ERN Skin, se ern-skin.eu.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Nethertons syndrom.

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: netherton syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

Iktyosföreningen har en handbok, Iktyos: en handbok för dig som vill veta mer!, Gånemo A 2008, ISBN 978-91-3327-9. Beställs från webbplatsen iktyos.se.

Astma och Allergiförbundet ansvarar för flera olika webbplatser med information:

• astmaoallergiforbundet.se
• allergironden.se
• Skolor och förskolor som arbetar med allergironden

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: netherton syndrome
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: netherton syndrome.

Litteratur

Aydın BK, Baş F, Tamay Z, Kılıç G, Süleyman A, Bundak R et al. Netherton syndrome associated with growth hormone deficiency. Pediatr Dermatol 2014; 31: 90- 94.

Comèl M. Ichtyosis linearis circumflexa. Dermatologica 1949; 98: 133-136.

Craiglow BG. Ichthyosis in the newborn. Semin Perinatol 2013; 37: 26-31.

Gånemo A. Quality of life in Swedish children with congenital ichthyosis. Dermatol Rep 2010; 7: 18-20.

Hannula-Jouppi K, Laasanen SL, Heikkilä H, Tuomiranta M, Tuomi ML, Hilvo S et al. IgE allergen component-based profiling and atopic manifestations in patients with Netherton syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2014; 134: 985-988.

Hovnanian A. Netherton syndrome: skin inflammation and allergy by loss of protease inhibition. Cell Tissue Res 2013; 351: 289-300.

Lederc-Mercier S, Bodemer C, Bourdon-Lanoy E, Larousserie F, Hovnanian A, Brousse N et al. Early skin biopsy is helpful for the diagnosis and management of neonatal and infantile erythrodermas. J Cutan Pathol 2010; 37: 249-255.

Mazereeuw-Hautier J, Hernández-Martín A, O'Toole EA, Bygum A, Amaro C, Aldwin M et al. Management of congenital ichthyoses: European guidelines of care, part two. Br J Dermatol 2018 Jun 13. doi: 10.1111/bjd.16882. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 29897631.

Mazereeuw-Hautier J, Vahlquist A, Traupe H, Bygum A, Amaro C, Aldwin M et al. Management of congenital ichthyoses: European guidelines of care, part one. Br J Dermatol 2019; 180: 272-281.

Netherton EW. A unique case of trichorrhexis nodosa: ‘bamboo hairs’. Arch Derm 1958; 78: 483-487.

Oji V, Tadini G, Akiyama M, Bardon CB, Bodemer C, Bourrat E et al. Revised nomenclature and classification of inherited ichthyoses: Results of the First Ichthyosis Consensus Conference in Sorèze 2009. J Am Acad Dermatol 2010; 63: 607-641.

Sarri CA, Roussaki-Schulze A, Vasilopoulos Y, Zafiriou E, Patsatsi A, Stamatis C et al. Netherton Syndrome: A genotype-phenotype review. Mol Diagn Ther 2017; 21: 137-152.

Schmuth M, Martinz V, Janecke A, Fauth C, Schossig A, Zschocke J, and Gruber R. Inherited ichthyoses/generalized Mendelian disorders of cornification. Eur J Hum Gen 2013; 21: 123-133.

Versteegh JJ, Dulfer K, Stuvel K, Pasmans SG, Utens EM. Netherton syndrome; neuropsychological and psychosocial functioning of child and adult patients and their parents. J Health Psychol 2018 Aug 21:1359105318790052. doi: 10.1177/1359105318790052. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 30129381.

Yan AC, Honig PJ, Ming ME, Weber J, Shah KN. The safety and efficacy of pimecrolimus, 1%, cream for the treatment of Netherton syndrome: result from an exploratory study. Arch Dermatol 2010; 146: 57-62.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat textunderlaget är docent, leg sjuksköterska Agneta Gånemo. Vid framtagningen av det ursprungliga materialet medverkade även professor Anders Vahlqvist, Akademiska sjukhuset, Uppsala.