Neonatal herpes simplexencefalit

Sjukdom/tillstånd

Neonatal herpes simplexencefalit är en allvarlig infektion i hjärnan som orsakas av herpes simplexvirus. Viruset överförs oftast mellan mor och barn under förlossningen. Barnet kan också smittas under fosterstadiet eller efter födelsen. Viruset kan orsaka en lokal infektion i huden, ögonen eller munnen men infektionen kan också sprida sig till inre organ som lungorna, levern och hjärnan.

Insjuknandet i neonatal herpes simplexencefalit sker oftast under barnets andra till tredje levnadsvecka. Till en början har barnet ospecifika symtom som trötthet, irritabilitet och låg eller förhöjd kroppstemperatur. Det kan också vara svårt att mata barnet. Därefter kommer tydligare symtom som epileptiska anfall och sänkt medvetandegrad.

Det är mycket viktigt att behandling sätts in i tid eftersom neonatal herpes simplexencefalit kan leda till spasticitet, epilepsi, intellektuell funktionsnedsättning, språkstörning, autism, synnedsättning och hörselnedsättning.

En symtomgivande herpesinfektion hos en gravid kvinna kan behandlas med läkemedel som minskar tillväxten av virus. Om infektionen pågår vid tiden för förlossningen görs ofta kejsarsnitt för att minska risken för överföring av virus till barnet. Barn som föds med herpesinfektion behandlas med läkemedel för att minska risken att infektionen sprider sig och kommer tillbaka.

Det finns två typer av herpesvirus, typ 1 (HSV 1 eller HHV1) och typ 2 (HSV 2 eller HHV2). Infektionen benämns neonatal om den inträffar under nyföddhetsperioden och ger symtom inom sex veckor efter födseln.

Förekomst

Herpesinfektioner är mycket vanliga men ger sällan tydliga symtom. Två tredjedelar av alla kvinnor i barnafödande ålder har antikroppar mot HSV 1 och en fjärdedel mot HSV 2. Andelen nyfödda som smittas är låg men varierar mellan olika länder, från drygt 30 barn per 100 000 i USA till ett barn per 100 000 i Storbritannien.

I Sverige får sex till sju barn per 100 000 nyfödda en herpesinfektion, vilket skulle innebära ett tiotal barn om året. Av dem får mellan tre och fem barn hjärninflammation.

Orsak

Viruset överförs oftast mellan mor och barn under förlossningen (cirka 85 procent) när barnet kommer i kontakt med smittsamt (infektiöst) sekret. Barnet kan också smittas under fosterstadiet (5 procent) eller efter födelsen (10 procent). Risken för överföring till barnet är störst om modern har en förstagångsinfektion (primärinfektion) under senare delen av graviditeten eftersom smittdosen då är hög och barnet dessutom saknar skyddande antikroppar från modern.

Efter en primärinfektion ligger virus vilande (latent) i kroppen. Det kan sedan aktiveras igen (sekundärinfektion) och medföra att virus utsöndras utan att ge symtom. Ibland uppkommer symtom som blåsor på huden och slemhinnorna, oftast på samma ställen som under primärinfektionen. En reaktiverad infektion innebär också en viss risk för överföring av virus mellan mor och barn, även om risken är liten (1-3 procent).

Herpes typ 1-infektioner uppkommer oftast på övre delen av kroppen. Vanliga symtom är återkommande blåsor på läpparna (läppherpes eller labial herpes). Herpes typ 2-virus brukar orsaka infektioner i underlivet (genital herpes) men även typ 1-infektioner i underlivet förekommer och har blivit vanligare. Neonatal herpes simplexencefalit orsakas både av HSV 1 och HSV 2, även om typ 2-infektion är den vanligaste orsaken.

I några släkter där flera personer haft neonatal herpes simplexencefalit har en förändring (mutation) påvisats i någon av generna TLR3 (4q35.1), UNC93B1 (11q13.2), TRAF3 (14q32.32), TICAM1 (19p13.3) och TBK1 (12q14.2). Alla dessa gener styr tillverkningen av (kodar för) proteiner som ingår i det medfödda immunsystemet. Barn med mutation i någon av generna har en ökad risk att få upprepade herpes simplexencefaliter.

Ärftlighet

Neonatal herpes simplexencefalit är inte ärftlig men barn som har en mutation i någon av generna TLR3, UNC93B1, TRAF3, TICAM1 och TBK1 har en ökad risk att få neonatal herpes simplexencefalit.

Symtom

Herpes simplexinfektion i nyföddhetsperioden delas in i tre former beroende på spridningsgrad:

• lokal infektion i huden, ögonen eller munnen men inte i inre organ,
• allmänt spridd (disseminerad) allvarlig infektion och
• hjärninflammation (encefalit), med eller utan hudsymtom.

Ungefär hälften av barnen som smittats får herpesblåsor mellan sjunde och tionde levnadsdygnet. Blåsorna kan finnas var som helst på kroppen. Om sugklocka eller skalpelektrod använts under förlossningen är det vanligt att det finns blåsor där de varit placerade.

En lokal herpesvirusinfektion som inte behandlas kan spridas till andra organ som lungorna, levern, benmärgen och hjärnan. Barn med en allmänt spridd infektion insjuknar oftast under de första 7-12 levnadsdagarna, med symtom som påverkat allmäntillstånd, slöhet, andningssvårigheter, gulsot, feber eller låg kroppstemperatur. Symtomen liknar dem vid sepsis (blodförgiftning).

Encefalit hos ett nyfött barn brukar till en början ge ospecifika symtom som trötthet, irritabilitet och låg eller förhöjd kroppstemperatur. Det kan också vara svårt att mata barnet. Därefter kommer tydligare symtom som epileptiska anfall och sänkning av medvetandegraden. Insjuknandet i neonatal herpes simplexencefalit sker oftast under andra till tredje levnadsveckan.

Två tredjedelar av de barn som har en spridd herpesinfektion blir friska när infektionen behandlas. Behandlingen har medfört att dödligheten i neonatal herpes simplexencefalit har minskat.

Flera av dem som haft hjärninflammation får neurologiska funktionsnedsättningar som spasticitet, epilepsi, intellektuell funktionsnedsättning, språkstörning, autism, synnedsättning och hörselnedsättning. En del barn får svårigheter att tolka synintryck. Även ögonmotoriken kan påverkas, vilket till exempel kan innebära skelning. Några får återkommande sår på hornhinnan och ärrbildningar i näthinnan. I sällsynt fall uppkommer hydrocefalus som en följd av neonatal herpes simplexencefalit.

Det är vanligt att hudblåsor återkommer, oftast på samma ställe som under infektionen i nyföddhetsperioden. Det gäller både barn som fått neurologiska funktionsnedsättningar och barn som blivit helt återställda efter infektionen. I mycket sällsynta fall kan herpes simplexencefalit återkomma (recidivera) eftersom viruset vilar i kroppen och kan återaktiveras. Om det sker är det oftast i nära anslutning till den första infektionen. Barn som är tidigt födda tycks särskilt utsatta.

Diagnostik

Vid misstanke om hjärninflammation tas prov på ryggvätskan (cerebrospinalvätskan) genom ett stick i ländryggen (lumbalpunktion). Provet visar tecken på inflammation med ökad halt av vita blodkroppar och protein.

För att säkerställa orsaken till hjärninflammationen analyseras ryggvätskeprovet med PCR-teknik (polymerase chain reaction) som kan visa om provet innehåller genmaterial från herpes simplexvirus (herpes simplexvirus-DNA).

Även prover från blod, näsa, svalg, ögon och eventuella blåsor analyseras för att kunna ställa en så exakt diagnos som möjligt.

Analyserna går snabbt och resultatet brukar vara klart inom ett dygn. Hos de allra flesta barn med neonatal herpes simplexencefalit finns virus-DNA i både ryggvätskan och blodprovet eller i något av proverna. I ett fåtal fall kan lumbalpunktionen behöva upprepas för en ny PCR-undersökning efter någon eller några dagar. Efter läkemedelsbehandling mot virus görs ytterligare en undersökning för att säkerställa att det inte längre finns virus-DNA i ryggvätskan.

Blodprov för antikroppsanalys och PCR-analys tas från mor och barn i det akuta skedet. Om modern har antikroppar vid det akuta insjuknandet är det tecken på reaktiverad infektion. Om modern saknar antikroppar vid det första tillfället tas ett nytt prov efter 2 till 4 veckor för att avgöra om antikroppar har utvecklats hos modern mellan provtagningarna vilket är ett tecken på primärinfektion. Antikroppar överförs från mor till barn under senare delen av graviditeten. Att barnet har antikroppar i blodet räcker därför inte för att fastställa diagnosen neonatal herpes simplexencefalit hos barnet. Koncentrationen av antikroppar som överförts från modern sjunker gradvis hos barnet och försvinner helt vid åtta till tio månader efter födelsen. Om barnet har haft en herpesinfektion finns antikroppar hela livet.

Laboratorieundersökningar och röntgen kan visa om infektionen har spridit sig till levern, benmärgen eller lungorna. Om det finns blåsor på huden eller slemhinnorna när barnet insjuknar ökar misstanken om neonatal herpesinfektion, men bara hälften av barnen med spridd herpesinfektion eller hjärninflammation har blåsor.

Undersökning med magnetkamera (MR) kan visa om det finns förändringar i hjärnan en eller två dagar efter insjuknandet. Förändringarna är oftast asymmetriska och finns för det mesta i tinningloberna och intilliggande delar av hjärnan.

I det akuta skedet är datortomografi (CT) eller magnetkameraundersökning viktig, framför allt för att utesluta andra möjliga diagnoser. Förändringarna som herpes simplexencefalit leder till framträder tydligare vid undersökningar som görs senare i sjukdomsförloppet.

DNA-analys kan visa om det finns mutationer i generna TLR3, UNC93B1, TRAF3, TICAM1 och TBK1.

Behandling/stöd

Om en kvinna har en symtomgivande genital herpesinfektion efter graviditetsvecka 35 görs förlossningen oftast med kejsarsnitt. Infektionen kan också behandlas med läkemedel mot virus (antivirala läkemedel) som tillförs direkt i blodet (intravenöst) under förlossningen för att förhindra att virus överförs till barnet.

Vid känd infektion, med flera utbrott under den senare delen av graviditeten, behandlas den oftast med antivirala läkemedel i tablettform under tio dagar före beräknad förlossning. Även en primärinfektion med läppherpes behandlas eftersom den innebär en risk för överföring av virus till det nyfödda barnet.

Om barnet har en herpesinfektion i nyföddhetsperioden behandlas infektionen med antiviralt läkemedel intravenöst under tre veckor. Denna behandling ges vid alla former av herpes simplexinfektioner under nyföddhetsperioden. Om infektionen är lokal räcker två veckors behandling. Prognosen är god om en lokal herpesinfektion diagnostiseras och behandlas med läkemedel innan virus sprids till hjärnan eller andra inre organ. Det är därför mycket viktigt att behandlingen sätts in i tid.

Encefalit behandlas först med läkemedel intravenöst i tre veckor. Innan behandlingen avslutas görs en ny PCR-analys av ryggvätskan för att kontrollera att viruset inte längre finns kvar. Om viruset påvisas i ryggvätskan förlängs behandlingen. Därefter får barnet förebyggande läkemedelsbehandling via munnen i sex månader. Behandlingen görs för att minska risken för att infektionen ska reaktiveras. I de sällsynta fall där det finns en ärftlig ökad risk för upprepade herpesinfektioner måste ännu längre behandling övervägas.

Om MR av hjärnan visar omfattande förändringar är risken stor för bestående neurologiska funktionsnedsättningar. Barn som haft neonatal herpesencefalit bör följas av barnläkare som kan upptäcka tecken på neurologiska funktionsnedsättningar och vid behov remittera till barn- och ungdomshabiliteringen. Syn- och hörselkontroller ingår i uppföljningen.

Epilepsi behandlas med läkemedel men är ofta svårbehandlad. Hydrocefalus behandlas med en shunt. Det är en tunn plastkateter som opereras in för att minska trycket i hjärnan genom att leda överskottsvätska från hjärnans hålrum, under huden till bukhålan.

Barn och ungdomar som fått neurologiska funktionsnedsättningar efter neonatal herpes simplexencefalit behöver tidigt habiliteringsinsatser som kan innefatta syn- och hörselhabilitering. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information och råd om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

Rörelseträning i kombination med stretchning och behandling med skenor (ortoser) kan fördröja utvecklingen av felställningar hos barn med spasticitet. Operationer kan ibland behövas för att förebygga eller korrigera felställningar.

Ofta påverkas tal-, språk- och kommunikationsförmågan. Det är därför viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans och ibland med alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Som för alla barn utvecklas kommunikationen i det tidiga samspelet mellan föräldrar och barn. Föräldrar och andra personer runt barnet behöver kunskap och vägledning i att använda alternativa kommunikationsvägar för att ge barnet förutsättningar att förstå och uttrycka sig utifrån sin förmåga.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på insatser är en kontaktfamilj, en stödfamilj, avlösarservice eller ett korttidsboende.

Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Personer i vuxen ålder som fått neurologiska funktionsnedsättningar efter en herpes simplexinfektion i nyföddhetsperioden behöver fortsatta habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet.

Förebyggande åtgärder

Virus överförs genom att sekret från virusblåsor överförs till skadad hud och slemhinnor. Alla med pågående herpesinfektion som kommer i kontakt med nyfödda bör vara noga med handhygienen och undvika att pussa barnen.

Återkommande blåsor hos barn kan behandlas vid behov men innebär inte att barnen behöver stanna hemma från förskolan eller skolan. Däremot bör personalen vara noga med handhygienen.

Gravida kvinnor som inte själva har genital herpesinfektion men har en partner som har infektionen rekommenderas att använda kondom vid samlag, särskilt i slutet av graviditeten.

Det är viktigt att gynekologer, barnmorskor och barnläkare är uppmärksamma på symtom på herpesinfektion hos gravida kvinnor, nyblivna mödrar och barn, för att snabbt kunna sätta in behandling.

Forskning

Forskning pågår för att kunna förebygga att herpesvirus överförs mellan mor och barn vid förlossningen. Ansträngningar att utveckla ett skyddande vaccin har ännu inte gett resultat.

Många kvinnor har en vilande herpesinfektion och utsöndrar virus under förlossningen utan några tydliga symtom. Det försvårar arbetet med att skapa effektiva förebyggande åtgärder som kan förhindra överföringen av virus mellan mor och barn. I omfattande studier har kvinnor följts regelbundet med virusodlingar under graviditeten. Ändå har inte de kvinnor fångats upp som haft en infektion som sedan överförts till deras barn. Endast en femtedel av de kvinnor som föder barn med neonatal herpes simplexinfektion har känt till att de har genital herpes.

Kvinnor med en känd genital herpes simplexinfektion kan behandlas med antivirala läkemedel under en period i anslutning till förlossningen (se under rubriken Behandling). Behandlingen minskar utsöndringen av virus men det behövs studier som utvärderar effekten av denna behandling.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord herpes simplex encephalitis.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord herpes simplex encephalitis.

Resurser

PCR-undersökning och virusodling görs på flera laboratorier i Sverige. Medicinska och diagnostiska resurser finns vid de flesta läns- eller universitetssjukhus. Olika specialister som infektionsläkare, barnläkare, barnneurolog, intensivvårdsläkare och gynekolog samarbetar i behandlingen av neonatal herpes simplexinfektion eller herpes simplexencefalit.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om neonatal herpes simplexencefalit.

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord herpes simplex encephalitis.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Övrigt

INFPREG har aktuell information om infektioner under graviditet och nyföddhetsperiod för medicinsk personal och allmänheten, se INFPREG.

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: herpes simplex encephalitis, susceptibility to, 1 herpes simplex encephalitis, susceptibility to
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: herpes simplex virus encephalitis.

Litteratur

Bajaj M, Mody S, Natarajan G. Clinical and neuroimaging findings in neonatal herpes simplex virus infection. J Pediatr 2014; 165: 404-407.

Corey L, Wald A. Maternal and neonatal herpes simplex virus infections. N Engl J Med 2009; 361: 1376-1378.

Engman M-L, Adolfsson I, Lewensohn-Fuchs I, Forsgren M, Mosskin M, Malm G. Neuropsychological outcomes in children with neonatal herpes encephalitis. Pediatr Neurol 2008; 38: 398-405.

Gardella C, Brown Z. Prevention of neonatal herpes. BJOG 2011; 118: 187-192.

Hollier LM, Wendel GD. Third trimester antiviral prophylaxis for preventing maternal genital herpes simplex virus (HSV) recurrences and neonatal infection. Cochrane Database Syst Rev 2008; 23: CD004946.

James SH, Kimberlin DW. Neonatal herpes simplex virus infection: epidemiology and treatment. Clin Perinatol 2015; 42: 47-59.

Kimberlin DW, Lin CY, Jacobs RF, Powell DA, Frenkel LM, Gruber WC et al. Natural history of neonatal herpes simplex virus infections in the acyclovir era. Pediatrics 2001; 108: 223-229.

Kimberlin DW, Whitley RJ, Wan W, Powell DA, Storch G, Ahmed A et al. Oral acyclovir suppression and neurodevelopment after neonatal herpes. N Engl J Med 2011; 365: 1284-1292.

Malm G, Forsgren M, el Azazi M, Persson A. A follow-up study of children with neonatal herpes simplex virus infections with particular regard to late nervous disturbances. Acta Paed Scand 1991; 80: 226-234.

Malm G, Forsgren M. Neonatal herpes simplex virus infections: HSV DNA in cerebrospinal fluid and serum. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999; 81: F24-29.

Malm G. Neonatal herpes simplex virus infection. Semin Fetal Neonatal Med 2009; 14: 204-208.

Okanishi T, Yamamoto H, Hosokawa T, Ando N, Nagayama Y, Hashimoto Y et al. Diffusion-weighted MRI for early diagnosis of neonatal herpes simplex encephalitis. Brain Dev 2015; 37: 423-431.

Pinninti SG, Kimberlin DW. Preventing HSV in the newborn. Clin Perinatol 2014; 41: 945-955.

Thompson C, Whitley R. Neonatal herpes simplex virus infections: where are we now? Adv Exp Med Biol 2011; 697: 221-230.

Zhang SY, Casanova JL. Inborn errors underlying herpes simplex encephalitis: From TLR3 to IRF3. J Exp Med 2015 212: 1342-1343.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga underlaget är docent Gunilla Malm, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.

Revideringen av materialet har gjorts av överläkare Mona-Lisa Engman, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge.