Neonatal diabetes mellitus

Sjukdom/tillstånd

Neonatal diabetes mellitus visar sig hos barn före sex månaders ålder. Barnen har förhöjda blodsockervärden (hyperglykemi) under minst två veckor. Hyperglykemin beror på att insulinproduktionen är otillräcklig. Vid vissa former utvecklar en del barn en intellektuell funktionsnedsättning eller andra inlärnings- och minnessvårigheter. Några har nedsatt muskelkraft och epilepsi. Ibland diagnostiseras sjukdomen felaktigt som diabetes typ 1 eller typ 2, men vid dessa former av diabetes förekommer sällan symtom före sex månaders ålder.

Neonatal diabetes mellitus är ett samlingsnamn för en grupp av sjukdomar där varje enskild sjukdom orsakas av en genetisk avvikelse. Sjukdomarna behandlas till en början med insulin. Vissa övergående former av neonatal diabetes (transient neonatal diabetes mellitus, TNDM) går över före 18 månaders ålder, men hos närmare hälften av barnen med denna form återkommer sjukdomen senare i livet. Vid bestående former av neonatal diabetes (permanent neonatal diabetes mellitus, PNDM) kvarstår behovet av behandling även efter 2–3 års ålder.

Uppföljning och behandling av barn och vuxna med neonatal diabetes mellitus sköts vid en diabetesmottagning. Vid behov ges habiliterande insatser. Det psykologiska och sociala stödet är viktigt.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om hur många som har neonatal diabetes mellitus i Sverige, men sjukdomen förekommer uppskattningsvis hos 1 per 200 000 nyfödda. Mellan åren 2004 och 2011 fastställdes diagnosen neonatal diabetes mellitus hos 18 barn enligt det nationella perinatala kvalitetsregistret (PNQ), och hos 16 enligt det nationella barndiabetesregistret (SWEDIABKIDS, NDR Barn). Sannolikt finns det barn med övergående former (TNDM) som inte fått diagnosen fastställd.

Orsak

Neonatal diabetes mellitus orsakas av förändringar (mutationer) i en av flera gener. Sjukdomen kan också orsakas av att vissa gener används (uttrycks) olika beroende på vilken förälder genen kommer från (genomisk prägling).

Mutationerna påverkar i sin tur antingen utvecklingen av betaceller i bukspottkörteln (pankreas) eller hur betacellerna reglerar insulinfrisättningen. Vid sällsynta former av neonatal diabetes mellitus saknas bukspottkörteln helt. Förutom låg insulinproduktion medför det att produktionen av matsmältningsenzymer är otillräcklig, vilket kan leda till fettrika avföringar och lågt upptag av fettlösliga vitaminer (exokrin pankreasinsufficiens).

En del mutationer leder till både TNDM och PNDM. Vid PNDM finns mutationerna vanligtvis i generna KCNJ11 (30 procent), INS (20 procent) och ABCC8 (19 procent). KCNJ11 och ABCC8 är mallar för tillverkningen av (kodar för) en subenhet i en ATP-beroende kaliumjonkanal i bukspottkörteln. Subenheten omvandlar energin från ATP till att transportera ut insulin ur cellen. INS kodar för bildningen av insulin. Andra gener som kan vara muterade är GCK (cirka 4 procent) och PDX1 (mindre än 1 procent). Hos cirka 25 procent av personerna med PNDM är mutationen som orsakar sjukdomen i dag (2018) okänd.

Omkring 70 procent av barnen med TNDM har en störning av genuttrycket i PLAG1 och HYMAI på kromosom 6 (6q24.2). Normalt nedärvs en kromosom från vardera föräldern, vilket innebär att det finns dubbel uppsättning av alla gener. Vissa gener uttrycks selektivt från endast den ena förälderns genkopia (genomisk prägling). Generna i området 6q24 är präglade och uttrycks endast om de nedärvs från pappan. Genkopian från mamman är normalt avstängd. Detta förhållande kan förändras genom olika mekanismer som leder till ett felaktigt överuttryck av generna, vilket orsakar TNDM.

Cirka 40 procent av barnen med mutation i området 6q24 har en dubbel kromosomuppsättning från pappan och ingen från mamman (paternell uniparental disomi, UPD6). Hos ungefär 30 procent har istället den långa armen på kromosom 6 från pappan felaktigt dubblerats, medan den från mamman är normal (paternell duplikation). Hos övriga 30 procent har regleringen av generna på kromosomkopian från mamman förändrats. Genen har inte stängts av genom en kemisk förändring av DNA (maternell hypometylering), vilket leder till att generna uttrycks felaktigt. I dessa fall förekommer ofta mutationer i genen ZFP57, som också är lokaliserad till kromosom 6.

Det är mutationer i generna KCNJ11, INS eller ABCC8 som kan kopplas till både TNDM och PNDM. Cirka 25 procent av alla med TNDM har en mutation i någon av dessa gener.

Det finns fler kända men mer ovanliga mutationer som orsakar diabetes hos nyfödda, till exempel mutationer i insulinreceptorn som leder till en uttalad oförmåga hos insulinreceptorn att reagera på insulin (Donaghues syndrom och Rabson-Medenhalls syndrom). Dessa syndrom berörs inte i denna text. Det finns också mutationer som leder till autoimmuna former av neonatal diabetes mellitus, till exempel IPEX-syndromet.

IPEX-syndromet

Ärftlighet

Neonatal diabetes mellitus har olika ärftlighetsmönster beroende på vilka muterade gener som orsakar sjukdomen, se under rubriken Orsak.

Autosomalt dominant

Sjukdomen kan nedärvas autosomalt dominant vid mutation i KCNJ11 eller INS. Autosomalt dominant nedärvning innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Hos de flesta med mutation i KCNJ11 (90 procent) eller INS (drygt 70 procent) samt hos cirka 60 procent av alla med mutation i ABCC8 har sjukdomen uppkommit som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation. I sällsynta fall kan föräldrar få fler barn med samma sjukdom. Orsaken kan då vara att en av föräldrarna bär på mutationen i en del av könscellerna (germinal mosaicism).

Autosomalt recessivt

Vid mutation i GCK, PDX1 och hos cirka 40 procent av alla med neonatal diabetes mellitus som har mutation i ABCC8 nedärvs sjukdomen autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Sannolikheten för föräldrar till barn som har TNDM med en mutation i området 6q24 att på nytt få ett barn med samma mutation varierar och beror på den bakomliggande mekanismen. Paternell uniparental disomi (UPD6) uppkommer sporadiskt och sannolikheten är då mycket liten. Duplikation av 6p24 hos pappan kan vara autosomalt dominant ärftlig, medan mutationer i genen ZFP57 nedärvs autosomalt recessivt, se ovan.

Symtom

Neonatal diabetes mellitus uppmärksammas oftast i samband med att blodsockervärdet kontrolleras av andra skäl än misstanke om diabetes. Rutinmässigt kontrolleras till exempel barn som är födda för tidigt eller som är tillväxthämmade vid födseln. Stora urinmängder eller tecken på uttorkning kan vara andra symtom som gör att blodsockervärdet kontrolleras.

Barn som har TNDM med en mutation i området 6q24 har en uttalad tillväxthämning. De har förhöjda blodsockervärden men ingen ökad bildning av ketonkroppar (ketos). Därför har de inte den surhet i blodet (ketoacidos) som är vanlig vid diabetes typ 1. Diagnosen ställs före sex veckors ålder. En långvarig förbättring av sockervärdena (remission) inträffar i regel före 18 månaders ålder. Efter det kan höga sockervärden uppkomma i blod och urin vid infektioner och andra tillstånd med metabol stress som pubertet eller graviditet. Då finns en risk att de åter insjuknar i diabetes.

Omkring en tredjedel av barnen med mutation i området 6q24 har en förstorad tunga (makroglossi) och ibland navelbråck. Andra mindre vanliga symtom är påverkan på ämnesomsättningen och dövhet samt missbildningar i hjärnan, hjärtat, levern, njurarna eller urinvägarna.

Barn som har neonatal diabetes mellitus med en mutation i ATP-beroende kaliumjonkanaler (KCNJ11 och ABCC8) brukar kräkas ofta, vilket leder till vätskeförluster och att de har svårt att få i sig tillräckligt med näring. Bildningen av ketonkroppar i blodet och urinen ökar också. Denna mutation finns inte bara i betacellerna i bukspottkörteln utan också i centrala nervsystemet (hjärnan och ryggmärgen) och musklerna.

Cirka 20 procent av barnen som har neonatal diabetes mellitus med mutation i kaliumjonkanalerna kan även ha DEND-syndromet. Det är ett neurologiskt syndrom, som innebär intellektuell funktionsnedsättning, nedsatt muskelkraft och epilepsi. DEND är en initialförkortning, där varje bokstav representerar ett symtom. D står för developmental delay, E för epilepsy, N för neonatal och D för diabetes.

PNDM kan börja med ketoacidos på grund av mycket låg egenproduktion av insulin, vilket visar sig som låga C-peptid värden.

Diagnostik

Diagnosen neonatal diabetes mellitus ställs utifrån blodsockerkontroller och analyser i blod. Genetisk diagnostik är viktig för att snabbt kunna ge rätt behandling och förutsäga prognos. Det är också ofta möjligt att bedöma sannolikheten för föräldrarna att få fler barn med neonatal diabetes mellitus. Hos de flesta (80 procent) kan diagnosen fastställas genetiskt.

Nyfödda, speciellt för tidigt födda, kan ha episoder med förhöjda blodsockervärden av många orsaker. En orsak är glukostillförsel, en annan är stress, som vid intensivvårdskrävande sjukdom eller kirurgi. Även behandling med blodsockerhöjande mediciner, till exempel kortison, resulterar ibland i höga blodsockervärden som kräver insulinbehandling.

Neonatal diabetes mellitus bör misstänkas vid rikliga urinmängder, viktnedgång och ibland vid uttorkning och ketoacidos före sex månaders ålder. Exokrin pankreasinsufficiens och diabetes i familjen stärker misstanken. Sjukdomen misstänks också vid upprepade höga blodsockervärden med läckage av socker till urinen som inte kan förklaras av tillförsel av mediciner eller socker.

För att kunna ställa diagnosen neonatal diabetes mellitus krävs att blodsockervärdet är för högt och kräver insulinbehandling under minst två veckor. Utredning av tillväxthämningen görs, till exempel med virusserologi (TORCH) och genom att undersöka sköldkörtelns funktion. Förekomsten av ketoner och glukos i blodet och urinen undersöks också. För att kartlägga hormonproduktionen kontrolleras C-peptid, kortisol och glukagon i blodet, liksom P-insulin om barnet inte behandlas med insulin. Dessa kontroller görs om möjligt före måltid (i fasta), och vid samma tillfälle eftersom resultaten måste ställas i relation till varandra. Diabetes typ 1 utesluts genom att kontrollera förekomsten av antikroppar riktade mot bukspottkörteln (IA2A, GAD, IAA och zinktransportörer). Bukspottkörtelns funktion undersöks med avföringsprov (faeces-elastas). För att utesluta att bukspottkörteln saknas (pankreasagenesi) undersöks buken med magnetkamera (MR) eller ultraljud. Det är viktigt att också undersöka blodsockervärdet och HbA1c-värdet hos båda föräldrarna samt ta reda på om fler personer i familjen har diabetes.

Den genetiska diagnostiken omfattar i första hand DNA-analys av generna KCNJ11, INS och ABCC8 och analyser av metyleringsstatus av 6q24. Det är viktigt att utesluta mutationer som leder till att antikroppar uppkommer och orsakar autoimmun diabetes hos barn under sex månader, som vid IPEX-syndromet.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Eftersom föräldrarna kan vara friska anlagsbärare (nedsatt penetrans) är genetisk analys av båda föräldrarna och ibland andra nära släktingar viktig när en mutation har kartlagts hos barnet. Det finns också föräldrar som har en odiagnostiserad diabetes eller som diagnostiserats med typ-2-diabetes, där den genetiska analysen visar att de har en neonatal diabetes mellitus.

Behandling/stöd

Nyfödda med neonatal diabetes mellitus vårdas på en nyföddhetsavdelning (neonatalavdelning) eller vid en barnavdelning om de insjuknar något senare. Barnet och föräldrarna får där tidigt kontakt med ett diabetesteam i vilket yrkeskategorier med särskild kunskap om diabetes ingår, till exempel dietist, kurator, läkare och sjuksköterska.

Behandling med insulin hos nyfödda med neonatal diabetes mellitus sänker blodsockervärdet och ger förutsättningar för en god tillväxt när insulinet gör att näringen tas upp i cellerna. Insulinbehovet förändras snabbt eftersom barnen växer fort och äter olika mycket under olika tillväxtfaser.

För att underlätta doseringen används en insulinpump kombinerad med en sensor som känner av sockervärdet i underhudsfettet. Eftersom det handlar om att ge insulin i mycket små mängder späds insulinet 10-100 gånger. Insulinbehandlingen bör skötas i samråd med en läkare och sjuksköterska med erfarenhet av neonatal diabetes mellitus.

Familjen får tidigt kontakt med diabetesteamet för att lära sig att sköta insulinbehandlingen. Det är viktigt att undvika att blodsockervärdet sjunker till för låg nivå, eftersom det är skadligt för hjärnans utveckling. För att normalisera en för låg koncentration av socker i blod ges i första hand glukoslösning (300 mg/ml) via munnen. Alternativt finns glukosgel att massera in i slemhinnan på kindens insida. Doseringen sker i samråd med behandlande läkare. Kontakt med dietist behövs för att ge barnet det höga kaloriintag som krävs för att barnet ska växa.

Hos ungefär hälften av alla barn med neonatal diabetes mellitus kan insulinbehandlingen trappas ner och barnets diabetes kan då fastställas som TNDM. Vid TNDM sker en förbättring av betacellens funktion, som gör att insulinbehandling inte behövs (remission). Med tanke på att TNDM ofta återkommer bör dessa barn följas regelbundet på en diabetesmottagning. Det finns en risk att de åter insjuknar senare under barndomen eller senare i livet. Föräldrarna informeras om att de ska vara uppmärksamma på symtom på diabetes, som att barnet är törstigt, kissar mycket, är trött och minskar i vikt. Vid misstanke om återinsjuknande i diabetes är det viktigt att kontakta sjukvården.

Barn med PNDM har fortsatt behov av insulin och kan med fördel även i fortsättningen få sitt insulin via insulinpump, eftersom pumpen kan ge mycket små och exakta insulindoser. Vävnadssockret följs via liten mätare (sensor) som ligger några millimeter in i barnets fettväv, oftast på låret. Sensorn och insulinpumpen är av samma typ som används vid behandling av barn med typ 1-diabetes och sköts av föräldrarna i hemmet med stöd av diabetesteamet på barndiabetesmottagning.

Den genetiska diagnostiken är betydelsefull, eftersom vissa former av neonatal diabetes mellitus kan behandlas med tabletter (sulfonylurea) istället för insulin. Sulfonylurea hämmar kaliumjonkanalen, vilket förbättrar transporten av insulin ut ur cellen. Tablettbehandling används ofta vid diabetes typ 2 men ges i högre doser vid neonatal diabetes mellitus. Det är viktigt att fastställa vilken mutation barnet har före behandling med sulfonylurea. Behandling med sulfonylurea kan förbättra de neurologiska symtom som förekommer vid DEND-syndromet.

Barn med epilepsi utreds och behandlas av en barnneurolog. Epilepsin behandlas med läkemedel.

Barn med diabetes har rätt till hjälp både inom förskola och skola för att sköta insulinbehandling och blodsockerkontroller. Det är viktigt med balans mellan mat, fysisk aktivitet och insulindoser.

När ett barn diagnostiseras med neonatal diabetes mellitus behöver familjen mycket stöd. Det är viktigt att erbjuda psykologiskt och socialt stöd till hela familjen, inte bara när diagnosen ställs utan även senare. Detta sker till att börja med via nyföddhetsavdelningen eller barnavdelningen, därefter via diabetesmottagningen. I vuxen ålder sker uppföljning på diabetesmottagning inom vuxensjukvården.

Barn med neonatal diabetes mellitus som har DEND-syndromet behöver habiliteringsinsatser. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Insatserna ges av ett habiliteringsteam med särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas. Omfattningen av funktionsnedsättningarna avgör vilka insatser som behövs. Habiliteringsinsatserna fortsätter i vuxen ålder.

Forskning

Alla personer i Sverige som har diabetes registreras i Nationella Diabetesregistret, där barndelen heter SWEDIABKIDS, se ndr.registercentrum.se

Bättre Diabetes Diagnos (BDD) är ett nationellt samarbetsprojekt för att samla in information om och kartlägga HLA-antigen och andra gener med betydelse för neonatal diabetes mellitus, diabetesspecifika antikroppar, C-peptid samt koppling till ärftliga riskfaktorer som hjärt- och kärlsjukdomar, övervikt och autoimmuna sjukdomar. Studien omfattar personer i åldrarna 0-18 år i Sverige som insjuknat från den 1 maj 2005.

• Ansvarig för studien är överläkare, docent, Gun Forsander vid diabetesenheten på Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg.

• I England finns Diabetes Research Department and the Centre for Molecular Genetics at the Peninsula Medical School and Royal Devon and Exeter Hospital, Exeter, se diabetesgenes.org.
• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord neonatal diabetes mellitus.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord neonatal diabetes mellitus.

Resurser

Diabetesmottagningar för barn och vuxna med särskild kunskap om diabetes finns vid region- och universitetssjukhusen.

Prov för DNA-analys skickas till avdelningar för klinisk genetik vid universitetssjukhusen.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om neonatal diabetes mellitus.

Läkare

Diabetessjuksköterska

Genetiker 

Intresseorganisationer

Children with Diabetes är en engelsk förening för barn, familjer och vuxna med diabetes, childrenwithdiabetes.com.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord neonatal diabetes mellitus.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

Föräldraföreningen Bullerbyn har informationsmaterial, se Förändraföreningen Bullerbyn.

Nationella Diabetesregistret där barndelen heter SWEDIABKIDS, ndr.registercentrum.se

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: permanent neonatal diabetes, transient neonatal diabetes
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: permanent neonatal diabetes mellitus
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: neonatal diabetes mellitus.

Litteratur

Besser R, Flanagan SE, Mackay DJG, Temple I, Shepard M, Shields B et al. Prematurity and genetic testing for neonatal diabetes. Pediatrics 2016; 138: e20153926.

Docherty LE, Kabwama S, Lehmann A, Hawke E, Harrison L, Flanagen SE et al. Clinical presentation of 6q24 transient neonatal diabetes mellitus (6q24 TNDM) and genotype-phenotype correlation in an international cohort of patients. Diabetologia 2013; 56: 758-762.

Edghill EL, Flanagan SE, Ellard S. Permanent neonatal diabetes due to activating mutations in ABCC8 och KCNJ11. Rev Endocr Metab Disord 2010; 11: 193-198.

Flanagan SE, Patch A, Mackay DJG, Edghill EL, Glyon AL, Robinson D et al. Mutations in ATP-sensitive K+ channel genes cause transient neonatal diabetes and permanent diabetes in childhood or adulthood. Diabetes 2007; 56: 1930-1937.

Greeley SA, Tucker SE, Naylor RN, Bell GI, Philipson LH. Neonatal diabetes mellitus: A model for personalized medicine. Trends Endocrinol Metab 2010; 21: 464-472.

Greeley SA, Naylor RN, Philipson LH, Bell GI. Neonatal diabetes: an expanding list of genes allow for improved diagnosis and treatment. Current Diab Rep 2011; 11: 519-532.

Gentz JC, Cornblath M. Transient diabetes of the newborn. Adv Pediatr 1969; 16: 345-363.

Henzen C. Monogenic diabetes mellitus due to defects in insulin secretion. Swiss Med Wkly 2012; 142: w13690.

Huopio H, Otonkoski T, Vauhkonen I, Reimann F, Ashcroft FM, Laakso M. A new subtype of autosomal dominant diabetes attributable to a mutation in the gene for sulfonylurea receptor 1. Lancet 2003; 361: 301-307.

Karges B, Meissner T, Icks A, Kapellen T, Holl RW. Management of diabetes mellitus in infants. Nat Rev Endocrinol 2011; 8: 201-211.

Lemelman MB, Letourneau L, Greeley SAW. Neonatal Diabetes Mellitus: An Update on Diagnosis and Management. Clin Perinatol 2018; 45: 41-59.

Mackay DJG, Temple KI. Transient neonatal diabetes mellitus type 1. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 2010; 154C: 335-342.

Naylor RN, Greeley SA, Bell GI, Philipson LH. Genetics and pathophysiology of neonatal diabetes mellitus. J Diabetes Investig 2011; 3: 158-169.

Patch AM, Flanagan SE, Boustred C, Hattersley AT, Ellard S. Mutations in the ABCC8 gene encoding the SUR1 subunit of the KATP channel cause transient neonatal diabetes, permanent neonatal diabetes or permanent diabetes diagnosed outside the neonatal period. Diabetes Obes Metab 2007; 2: 28-39.

Rubio-Cabezas O, Hattersley AT, Njølstad PR, Mlynarski W, Ellard S, White N et al. The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium. Pediatric Diabetes 2014: 15: 47-64.

Shimomura K. The KATP channel and neonatal diabetes. Endocr J 2009; 56: 165-175.

Temple KI, Shield JPH. 6Q24 transient neonatal diabetes. Rev Endocr Metab Disord 2010; 11: 199-204.

Vaxillaire M, Boddefond A, Froguel P. The lessons of early-onset monogenic diabetes for the understanding of diabetes pathogenesis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012; 26: 171-187.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinska experter som skrivit och reviderat textunderlaget är neonatolog Ewa Henckel och barnendokrinolog Svante Norgren, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm.

Vid revideringen har även barnendokrinolog Torun Torbjörnsdotter och Annika Janson, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, medverkat.