NARP

Sjukdom/tillstånd

Neuropati ataxi retinitis pigmentosa (NARP) är en mitokondriell sjukdom. Mitokondrierna är små enheter i cellerna där olika kemiska reaktioner äger rum för att omvandla energi till former som kroppens olika organ kan använda. Vid mitokondriella sjukdomar fungerar inte mitokondrierna som de ska, vilket kan ge en mängd olika symtom, framför allt från vävnader eller organ som behöver kunna omvandla mycket energi.

Sjukdomen kännetecknas av muskelsvaghet, känselnedsättning, störningar i samordningen av muskelrörelser (ataxi) och nedsatt syn. Symtomen brukar börja tidigt i barndomen och kan då även innefatta inlärningssvårigheter. Behandlingen består i att lindra symtomen och kompensera för muskelsvagheten, svårigheterna med koordinationen och syn­ned­sättningen.

NARP har fått sitt namn av begynnelsebokstäverna i orden för nedsatt funktion i perifera nerver (Neuropati), koordinationsstörning (Ataxi) och ögonsjukdomen Retinitis Pigmentosa. Den första beskrivningen av NARP gjordes 1990 av den brittiske neurologen Ian Holt och medarbetare.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns en översikt om mitokondriella sjukdomar.

I kunskapsdatabasen finns även separata informationstexter om följande mitokondriella sjukdomar:

• Alpers sjukdom
• Kearns-Sayres syndrom och Pearsons syndrom
• Leighs syndrom
• Lebers hereditära optikusneuropati
• Linderholms myopati
• MELAS
• MERRF
• Progressiv extern oftalmoplegi
• Pyruvatdehydrogenasbrist.

Förekomst

Den exakta förekomsten är inte känd, men sjukdomen är mycket ovanlig. Endast ett fåtal personer med NARP är kända i Sverige.

Orsak

NARP orsakas av en förändring (mutation) i MTATP6, som är en gen i mitokondriens eget DNA (mtDNA).

MTATP6 styr tillverkningen av (kodar för) ATP-syntetas, som ingår i det sista av enzymkomplexen (komplex V) i den mitokondriella andningskedjan. Det är där den slutliga tillverkningen av den energibärande föreningen ATP (adenosintrifosfat) sker. När mutationen finns i mellan 70 och 90 procent av MTATP6 i mtDNA uppstår sjukdomen NARP. Om mer än 90 procent av generna är förändrade uppkommer i stället Leighs syndrom. Gränsen 90 procent är dock inte absolut och varierar något beroende på vilken mutation som finns i MTATP6.

Leighs syndrom

Mutationen påverkar mitokondriernas förmåga till energiomvandling. Vilka och hur svåra symtom som uppstår beror på hur stor andel av mtDNA som är muterat, hur mitokondrier med muterat DNA fördelar sig i olika vävnader samt hur känsliga dessa vävnader är för energibrist.

Hos personer med NARP skadas ögats näthinna, centrala delar av hjärnan (basala ganglier och hjärnstam) och perifera nerver.

För mer utförlig information om mutationer i mtDNA, enzymkomplex och mitokondrier, se översikten om mitokondriella sjukdomar.

Ärftlighet

NARP ärvs via modern, eftersom mitokondrierna och deras DNA kommer från moderns ägg. Det är vanligt att släktingar på moderns sida (som syskon, mor, morbror, moster, kusiner som är barn till en moster) har lindriga symtom på mitokondriell sjukdom. Exempel på detta är lindriga inlärningssvårigheter, muskelsvaghet, nedsatt mörkerseende, hörsel­ned­sättning, diabetes och migränliknande huvudvärk. Dessa personer har då en så låg andel muterat mtDNA (mindre än 70 procent) att påverkan på enzymkomplexen blir mindre uttalad.

Se information om ärftligheten av mtDNA i översiktsdokument: Mitokondriella sjukdomar, en översikt.

En man med NARP kan inte föra mutationen vidare till sina barn.

Symtom

Symtomen kommer smygande och börjar oftast tidigt i barndomen men kan hos en del visa sig först i de sena tonåren.

Vid NARP finns en kombination av symtom som kännetecknas av:

• Nedsatt funktion i perifera nerver (sensorisk eller sensorisk/motorisk polyneuropati) som leder till stickningar, domningar, känslighet för beröring och nedsatt muskelkraft.
• störningar i samordningen av muskelrörelser (ataxi).
• nedsatt syn, till att börja med som nedsatt mörkerseende, till följd av pigmentinlagring i ögats näthinna (retinitis pigmentosa).

Liksom vid många andra mitokondriella sjukdomar är det dessutom vanligt med kortväxthet, lindrig intellektuell funktionsnedsättning, diabetes, migränliknande huvudvärk och hörselnedsättning.

Hos många tillkommer efter hand även andra symtom, som muskel­svaghet och muskelförtvining (neurogen atrofi), svaghet av de yttre ögon­musklerna, epilepsi (framför allt när symtomen visat sig tidigt), ytterligare påverkan på kognitiva funktioner samt hjärt­sjukdom orsakad av retlednings­hinder. Hjärtats retledningssystem fungerar som kroppens egen pacemaker och håller hjärtat i en normal och regelbunden puls. Hinder i systemet kan få hjärtat att slå oregelbundet eller med onormal frekvens.

Diagnostik

Den karaktäristiska kombinationen av neuropati, ataxi och retinitis pigmentosa gör att NARP misstänks.

Muskelvävnad från ett vävnadsprov (biopsi) undersöks vid speciella laboratorier i Stockholm eller Göteborg för att kartlägga enzymfunktionen och förmågan till ATP-produktion i mitokondrierna. Perifer nerv­funktion och muskel­funktion undersöks med neurofysiologisk teknik (elektroneurografi, ENeG, och elektromyografi, EMG). Funktionen i ögats näthinna undersöks av ögonläkare med elektroretinografi (ERG).

Hjärnan undersöks med magnetkamera (MR) för bedömning av hjärnskada, framför allt i lillhjärnan.

Elektroencefalografi (EEG) ingår i utredningen, eftersom det är vanligt med epilepsi.

Hjärtat undersöks med EKG och ultraljud.

Diagnosen bekräftas med analys av mtDNA. Analysen kan vanligen göras i blod, men eftersom halten muterat mtDNA kan variera mellan olika vävnader görs den säkrast i celler från urin, odlade hudceller eller i muskelvävnad.

Fosterdiagnostik är möjlig om mutationen i familjen är känd men är mycket svår att tillämpa på ett säkert sätt. Det beror på att det är svårt att bedöma koncentrationen och fördelningen av muterat mtDNA i olika vävnader hos fostret. Andelen muterat mtDNA kan också förändras under fosterlivet och även efter födseln, vilket gör att det inte är möjligt att på ett säkert sätt avgöra om barnet kommer att få NARP.

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar NARP. Mycket kan ändå göras för att lindra symtomen, kompensera för muskelsvagheten, svårigheterna med koordinationen och syn­ned­sättningen samt ge stöd till barnet och familjen.

En rad vitaminer, koenzymer och spårämnen behövs i de kemiska reaktionerna i och nära den mitokondriella andnings­kedjan. Man har därför provat att ge sådana substanser för att försöka förbättra tillståndet hos personer med mitokondriella sjukdomar. Exempel på sådana preparat är vitamin B1 (tiamin) och B2 (riboflavin). Vitamin C ges ibland som antioxidant. Karnitinbrist kan mätas i blodet och behandlas med tillförsel av karnitin. Effekten av dessa behandlingar är dock mycket bristfälligt bevisad. Behandling med koenzym Q10 eller dess kemiskt tillverkade motsvarighet idebenone kan eventuellt vara av värde när funktionen i elektron­transport­kedjan är nedsatt.

Hjärtpåverkan behandlas med läkemedel.

Epilepsi behandlas med läkemedel.

Under uppväxtåren behöver barn med sjukdomen regelbunden uppföljning hos ögonläkare och barnneurolog. Varje ögonklinik samarbetar med syncentral eller synenhet som bland annat provar ut och anpassar olika hjälpmedel. Exempel på synhjälpmedel är förstorings­glas, glasögon för närarbete, kikare, förstorande TV-system och anpassade programvaror eller datortillbehör. Undervisning ges också i kompenserande tekniker, som punktskrift och användning av käpp för att vägleda och orientera sig.

Habiliteringsinsatser

Beroende på graden av funktions­ned­sättningar och vid vilken ålder de uppträder behöver en del barn och vuxna habiliterings- och rehabiliterings­insatser som också innefattar hörsel- och syn­habilitering. I ett habiliterings­team ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om funktions­ned­sättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Insatserna sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. De består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktions­ned­sättningen och samtalsstöd. Information om samhällets stöd samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i ges också. Föräldrar, syskon och andra närstående får också stöd.

Insatserna planeras utifrån de behov som finns, varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets nätverk. Omgivningen behöver ofta anpassas för att kompensera för funktions­ned­sättningarna.

Psykologiskt stöd utifrån ålder och mognad erbjuds och ges fortlöpande under uppväxten.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Personlig assistans kan ges till den som på grund av stora och varaktiga funktions­ned­sättningar behöver hjälp med grund­läggande behov, men också för att utöka möjligheten till ett aktivt liv trots omfattande funktions­ned­sättning. En kontaktfamilj eller ett korttids­boende är andra exempel på stödinsatser.

Vuxna med NARP behöver fortsatta medicinska insatser och individuellt utformade habiliterings- och rehabiliterings­insatser.

Forskning

Forskningen kring mitokondriella sjukdomar är mycket aktiv både i Sverige och i många andra länder. I Sverige sker den i expertteamen, i Göteborg vid Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet, och i Stockholm vid Karolinska Institutet. Forskning om mitokondriellt DNA pågår även på andra forsknings­institutioner, bland annat vid Institutionen för medicinsk genetik, Biomedicinskt centrum, och Institutionen för neurologi, Uppsala universitet, samt på Tekniska Högskolan i Stockholm.

De mitokondriella sjukdomarna är ett stort område där mycket ännu är okänt. Nya sjukdomar upptäcks, liksom nya mutationer i det mitokondriella DNA som orsakar dem. Det pågår också olika behandlingsförsök.

Möjligheten att använda provrörsbefruktning efter att först ha flyttat moderns cellkärna till ett donatorägg där givarens cellkärna har avlägsnats har studerats i djurmodeller. På detta sätt undviks att muterat mtDNA överförs till det befruktade ägget. Ytterligare medicinsk forskning återstår, liksom att klarlägga de juridiska och etiska aspekterna. Metoden är därför ännu inte tillgänglig i Sverige.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: NARP syndrome.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: mitochondrial disease.

Resurser

• Viss vård vid medfödd metabol sjukdom utförs vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg och Skånes universitetssjukhus i Malmö/Lund, se tillstånd Medfödd metabol sjukdom, inklusive nyföddhetsscreening.

NARP ingår i nätverket MetabERN för medfödda ämnesomsättningssjukdomar, se metab.ern-net.eu.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om NARP.

Stockholm

Göteborg

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: NARP syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: neuropathy, ataxia, and retinitis pigmentosa
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: mitochondrial DNA-associated Leigh syndrome and NARP
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: NARP syndrome.

Litteratur

Chowers I, Lerman-Sagie T, Elpeleg ON, Shaag A, Merin S. Cone and rod dysfunction in the NARP syndrome. Br J Ophthalmol 1999; 83: 190–193. https://doi.org/10.1136/bjo.83.2.190.

Claeys KG, Abicht A, Häusler M, Kleinle S, Wiesmann M, Schulz JB et al. Novel genetic and neuropathological insights in neurogenic muscle weakness, ataxia, and retinitis pigmentosa (NARP).

Muscle Nerve. 2016; 54: 328–333. https://doi.org/10.1002/mus.25125.

Craven L, Tuppen HA, Greggains GD, Harbottle SJ, Murphy JL, Cree LM et al. Pronuclear transfer in human embryos to prevent transmission of mitochondrial DNA disease. Nature 2010; 465: 82–85. https://doi.org/10.1038/nature08958.

Gelfand JM, Duncan JL, Racine CA, Gillum LA, Chin CT, Zhang Y et al. Heterogeneous patterns of tissue injury in NARP syndrome. J Neurol 2011; 258: 440–448. https://doi.org/10.1007/s00415-010-5775-1.

Greenfield A, Braude P, Flinter F, Lovell-Badge R, Olgilvie C, Perry AC. Assisted reproductive technologies to prevent human mitochondrial disease transmission. Nat Biotechnol 2017; 35: 1059–1068. https://doi.org/10.1038/nbt.3997.

Holt IJ, Harding AE, Petty RKH, Morgan-Hughes JA. A new mitochondrial disease associated with mitochondrial DNA heteroplasmy. Am J Hum Genet 1990; 46: 428–433.

Kerrison JB, Biousse V, Newman N J. Retinopathy of NARP syndrome. Arch Ophthal 2000; 118: 298–299. https://doi.org/10.1001/archopht.118.2.298.

Mattiazzi M, Vijayvergiva C, Gajewski CD, DeVivo DC, Lenaz G, Wiedmann M et al. The mtDNA T8993G (NARP) mutation results in an impairment of oxidative phosphorylation that can be improved by antioxidants. Hum Mol Genet 2004; 13: 869–879. https://doi.org/10.1093/hmg/ddh103.

McCormick EM, Zolkipli-Cunningham Z, Falk MJ. Mitochondrial disease genetics update: recent insights into the molecular diagnosis and expanding phenotype of primary mitochondrial disease. Curr Opin Pediatr 2018; 30: 714–724. https://doi.org/10.1097/mop.0000000000000686.

Niezgoda J, Morgan PG. Anesthetic considerations in patients with mitochondrial defects. Paediatr Anaesth 2013; 23: 785–793. https://doi.org/10.1111/pan.12158.

Poulton J, Bredenoord AL. 174th ENMC international workshop: Applying pre-implantation genetic diagnosis to mtDNA diseases: implications of scientific advances 19–21 March 2010, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord 2010; 20: 559–563. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2010.05.008.

Rojo A, Campos Y, Sánchez JM, Bonaventura I, Aguilar M, Garcia A et al. NARP-MILS syndrome caused by 8993 T>G mitochondrial DNA mutation: a clinical, genetic and neuropathological study. Acta Neuropathol 2006; 111: 610–616. https://doi.org/10.1007/s00401-006-0040-5.

Sallevelt SC, Dreesen JC, Drüsedau M, Spierts S, Coonen E, van Tienen FH et al. Preimplantation genetic diagnosis in mitochondrial DNA disorders: challenge and success. J Med Genet 2013; 50: 125–132. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2012-101172.

Shear T, Tobias JD. Anesthetic implications of Leigh’s syndrome. Paediatr Anaesth 2004; 14: 792–797. https://doi.org/10.1111/j.1460-9592.2004.01289.x.

Steffann J, Gigarel N, Corcos J, Bonniére M, Encah-Razavi F, Sinico M et al. Stability of the m.8993T->G mtDNA mutation loading during human embryofetal development has implications for the feasibility of prenatal diagnosis in NARP syndrome. J Med Genet 2007; 44: 664–669. https://doi.org/10.1136/jmg.2006.048553.

Stendel C, Neuhofer C, Floride E, Yuqing S, Ganetzky RD, Park J et al. Delineating MT-ATP6-associated disease: from isolated neuropathy to early onset neurodegeneration. Neurol Genet. 2020; 6: e393. https://doi.org/10.1212/nxg.0000000000000393.

Medicinsk expert/granskare/redaktion