Myotonia congenita

Sjukdom/tillstånd

Myotonia congenita är en medfödd, ärftlig muskelsjukdom. Myotonia står för muskelstelhet och congenita står för medfödd. Sjukdomen innebär att musklerna slappnar av långsammare än normalt och blir stela när de ansträngs efter vila. Stelheten är tillfällig. Ibland blir musklerna också svaga.

Det finns två former av myotonia congenita, Thomsens sjukdom och Beckers myotoni. Thomsens sjukdom visar sig vid 1–2 års ålder och Beckers myotoni vid 5–15 års ålder. Nedärvningsmönstret skiljer de båda formerna åt och vid Beckers myotoni är symtomen ofta allvarligare.

Symtomen kan förebyggas genom att man lär sig vilka faktorer som utlöser muskelstelheten. Det finns också läkemedel som kan minska den.

Det är viktigt att informera narkosläkaren om sjukdomen i god tid före ett kirurgiskt ingrepp eftersom vissa läkemedel som används vid narkos kan utlösa kraftig muskelstelhet och försvåra andningen.

Thomsens sjukdom beskrevs första gången 1876 av den danske läkaren Julius Thomsen, som själv hade sjukdomen, liksom ett tjugotal av hans släktingar i flera generationer. 1971 beskrev den tyske läkaren Peter Emil Becker en form med annan ärftlighet och ofta något svårare symtom som fick namnet Beckers myotoni.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter på hur många som har sjukdomen. Internationellt uppskattas förekomsten av myotonia congenita till cirka 6–10 personer per 100 000 invånare. Det skulle innebära att det i Sverige finns 600–1 000 personer med sjukdomen. Många av dem har ännu inte fått rätt diagnos. Beckers myotoni är ungefär dubbelt så vanlig som Thomsens sjukdom.

Orsak

Båda formerna av myotonia congenita orsakas av en förändring (mutation) i genen CLCN1 på kromosom 7 (7q34). Vissa mutationer leder till Thomsens sjukdom medan andra ger Beckers myotoni. CLCN1 är en mall för tillverkningen av (kodar för) kloridkanalprotein 1 (CLCN1) som är ett av de proteiner som ingår i muskelfibrernas kloridjonkanaler. En kloridjonkanal fungerar som en por i muskelfiberns membran som öppnar sig och släpper in kloridjoner i cellen efter en muskelsammandragning. Att det snabbt strömmar in kloridjoner genom denna kanal är nödvändigt för att återställa och upprätthålla den elektriska spänningsskillnaden mellan cellens in- och utsida. När kloridjonkanalens funktion är nedsatt ökar muskelfiberns retbarhet. Detta gör att muskeln inte kan slappna av på ett normalt sätt efter en kontraktion vilket leder till muskelstelhet.

Kloridjonkanalen är en stor molekyl i muskelfiberns cellmembran.

Ärftlighet

Thomsens sjukdom ärvs genom autosomal dominant nedärvning och Beckers myotoni genom autosomal recessiv nedärvning.

Autosomal dominant nedärvning innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en förändrad muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Autosomalt recessiv nedärvning innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en förändrad muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Det mest framträdande symtomet är muskelstelhet som utlöses av muskelarbete direkt efter vila, vilket kan medföra vissa begränsningar i vardagen. Exempel på muskelarbete kan vara att ställa sig upp från sittande. All viljemässigt styrd muskulatur kan bli stel, även de muskler som styr ögonens rörelser, ansiktsmusklerna och tungan. Stelheten minskar om muskelarbetet fortsätter. Det här brukar kallas ”warming up”-fenomenet. Hos många kan muskelstelheten vara förenad med en övergående svaghet i musklerna. Plötsliga höga ljud och andra överraskningsmoment kan göra att flera muskelgrupper blir stela och svaga, ibland så uttalat svaga att man faller ihop. Kyla, stress, fasta och trötthet kan också utlösa eller förvärra stelheten. Barn kan till exempel uppleva det svårt att vara ute på skolgården och leka när det är kallt ute. Muskelstyrkan brukar inte påverkas mellan tillfällena av muskelstelhet, men några kan få en lindrig bestående svaghet i nacken, underarmarna och händerna. Stelheten gör att musklerna arbetar också i vila. Därför blir de större, speciellt i skinkorna, låren och vaderna. Muskelsmärtor är vanligt.

Det finns skillnader mellan Thomsens sjukdom och Beckers myotoni.

Thomsens sjukdom 

Thomsens sjukdom visar sig tidigt (1–2-årsåldern) och förvärras inte med åren. Stelheten omfattar alla muskler, också de i ansiktet, tungan och svalget. Graden av muskelstelhet varierar, även inom samma familj. En del som har mutationen kan förbli symtomfria hela livet.

Beckers myotoni 

Beckers myotoni debuterar något senare (5–15-årsåldern) men muskelstelheten är svårare än vid Thomsens sjukdom. Stelheten är mest uttalad i benen och kan med åren omfatta armarna och ansiktet. Det finns ofta en lätt muskelförtvining i armarna vilket skiljer Beckers myotoni från Thomsens sjukdom. Symtomen förvärras något upp till cirka 30 års ålder för att sedan förbli oförändrade eller, hos en del, minskade.

Det kan vid båda formerna förekomma att symtomen visar sig först i 30-årsåldern.

Muskelstelheten kan öka om personer med sjukdomen behandlas med vissa läkemedel, till exempel vissa astmamediciner (betaagonister), vissa hjärt- och blodtrycksmediciner (betablockerare), medicin mot gikt samt muskelavslappnande läkemedel som ibland används i samband med operationer.

Av okänd anledning får män med sjukdomen oftast svårare symtom än kvinnor. Stora variationer i sjukdomens svårighetsgrad är vanligt inom samma familj. Under en graviditet brukar muskelstelheten öka, men försämringen är tillfällig. Om en person med myotonia congenita samtidigt har en underfunktion av sköldkörteln (hypotyreos) förvärras muskelstelheten.

Diagnostik

Diagnosen ställs utifrån de typiska symtomen och genom att påvisa muskelstelhet vid arbete efter vila. Den muskelstelhet som följer en muskelsammandragning (myoton muskelsammandragning) kan ofta konstateras genom att man lätt slår på en muskel med en reflexhammare.

En elektrisk undersökning av muskulaturen (EMG, elektromyografi) visar en typisk bild med muskelstelhet utan tecken på annan muskelsjukdom. Speciella tester där man med hjälp av elektriska impulser upprepade gånger stimulerar en nerv och mäter muskelsvaret (Exercise-test) kan ofta påvisa karaktäristiska förändringar.

Ibland tas ett prov på muskelvävnaden för mikroskopisk analys (muskelbiopsi). Muskelbiopsin brukar vara normal eller visa på mindre avvikelser.

En analys av muskelenzymet kreatinkinas (CK) kan ibland visa något höga nivåer (2–4 gånger normalvärdet).

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om möjligheter till diagnostik. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar sjukdomen utan insatserna inriktas på att förebygga och lindra symtomen. Eftersom stelheten minskar vid upprepad ansträngning kan man förbereda sig för fysiskt ansträngande arbete genom försiktig uppvärmning. Det underlättar sedan att hålla en jämn takt utan långa vilopauser vid fysiskt arbete, liksom att undvika långvarig fasta.

De flesta lär sig med tiden hur man ska minska muskelstelheten, till exempel genom att undvika nedkylning och långa perioder utan mat och dryck. Kunskap om hur den egna kroppen reagerar gör det också lättare att hantera vardagliga problem. Det kan till exempel handla om att resa sig från sätet i god tid före nästa hållplats för att hinna av bussen i tid.

Eftersom stress kan framkalla symtomen är det viktigt att försöka undvika stressrelaterade situationer. Kontakt med en fysioterapeut behövs för råd om och förhållningssätt till fysisk aktivitet. Fysiska aktiviteter för barn i förskola och skola behöver anpassas till barnets förutsättningar.

Gravida kvinnor med sjukdomen behöver följas av specialistmödravården.

Vissa läkemedel kan minska muskelstelheten och används därför av många med sjukdomen, antingen kontinuerligt eller under perioder. Exempel på sådana mediciner är lamotrigin och mexilitene.

Andra läkemedel som om möjligt ska undvikas är adrenalin, betaadrenerga agonister, propranolol och kolchicin eftersom dessa kan förvärra muskelstelheten.

Under uppväxtåren behöver barn och ungdomar med sjukdomen kontakt med en barnneurolog. Vuxna med sjukdomen behöver kontakt med en neurolog.

Habiliteringsinsatser finns för de barn som behöver det. Habiliterings­teamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Det är viktigt att tillgodose behovet av psykologiskt stöd till personer med sjukdomen och deras anhöriga. Barn och ungdomar bör erbjudas återkommande stöd utifrån ålder och mognad.

Kunskap om sjukdomen underlättar när man ska ta ställning till olika utbildningar och idrottsaktiviteter. Inför yrkesval bör man ta ställning till vilka faktorer som kan utlösa symtom, till exempel stor fysisk ansträngning och då särskilt utomhus vid kall väderlek.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Behandlingsstudier pågår vad gäller effekt på muskelstelheten av olika läkemedel som påverkar kloridjonkanaler i muskelfibrer.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: Thomsen and Becker disease.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: myotonia congenita.

Resurser

Barn- och vuxenneurologer vid läns- och regionsjukhus kan fastställa diagnosen. Speciella enheter för neuromuskulär diagnostik finns vid universitetssjukhusen i Göteborg, Linköping, Örebro och Stockholm.

• Viss vård vid neuromuskulära sjukdomar hos barn, ungdomar och vuxna utförs vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm och Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, och hos vuxna vid Skånes universitetssjukhus i Malmö/Lund och Universitetssjukhuset i Linköping, se tillstånd Neuromuskulära-sjukdomar.

Myotonia congenita ingår i nätverket ERN EURO-NMD för sällsynta neuromuskulära sjukdomar, se ern-euro-nmd.eu.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om myotonia congenita.

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: Thomsen and Becker disease.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: myotonia congenita, Thomsen disease, Becker myotonia
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: myotonia congenita
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: Thomsen and Becker disease.

Litteratur

Andersen G, Hedermann G, Witting N, Duno M, Andersen H, Vissing J. The antimyotonic effect of lamotrigine in non-dystrophic myotonias: a double-blind randomized study. Brain. 2017; 140: 2295–2305. https://doi.org/10.1093/brain/awx192.

Bandschapp O, Laizzo PA. Pathophysiologic and anesthetic considerations for patients with myotonia congenita or periodic paralyses. Paediatr Anaesth 2013; 23: 824–833. https://doi.org/10.1111/pan.12217.

Becker PE. Genetic approaches to the nosology of muscle disease. Myotonias and similar disorders. Birth defects, original article series 1971; 7: 52–62.

Cirillo G, Todisco V, Tedeschi G. The differential diagnosis of myotonic syndromes: A case report-guided and neurophysiologic approach. J Neurol Sci. 2016; 360: 98–99. https://doi.org/10.1016/j.jns.2015.11.054.

Duno M, Coling-Jorgensen E, Grunnet M, Jespesen T, Vissing J, Schwartz M. Difference in allelic expression of the CLCN1 gene and the possible influence on the myotonia congenita phenotype. Eur J Hum Genet 2004; 12: 738–743. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201218.

Farbu E, Softeland E, Bindoff LA. Anaesthetic complications associated with myotonia congenita: case study and comparison with other myotonic disorders. Acta Anaesthesiol Scand 2003; 47: 630–634. https://doi.org/10.1034/j.1399-6576.2003.00116.x.

Gorthi S, Radbourne S, Drury N, Rajagopalan C. Management of pregnancy with Thomsen’s disease. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013; 170: 293–294. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2013.05.013.

Hakulinen E. Led själv av en form av myotoni (Mannen bakom syndromet: Julius Thomsen). Läkartidningen 1994; 91: 3178–3180.

Horga A, Raja Rayan DL, Matthews E, Sud R, Fialho D, Durran SC et al. Prevalence study of genetically defined skeletal muscle channelopathies in England. Neurology 2013; 80: 1472–1475. https://doi.org/10.1212/wnl.0b013e31828cf8d0.

Imbrici P, Maggi L, Mangiatordi GF, Dinardo MM, Altamura C, Brugnoni R et al. CLCN-1 mutations in myotonia congenita patients: insights into molecular gating mechanisms and genotype-phenotype correlation. J Physiol 2015; 593: 4181–4199. https://doi.org/10.1113/jp270358.

Jeng CJ, Fu SJ, You CY, Peng YJ, Hsiao CT, Chen TY et al. Defective gating and proteostasis of human ClC-1 chloride channel: molecular pathophysiology of myotonia congenita. Front Neurol 2020; 11: 76. https://doi.org/10.3389/fneur.2020.00076.

Jitpimolmard N, Matthews E, Fialho D. Treatment updates for neuromuscular channelopathies. Curr Treat Options Neurol. 2020; 22: 34. https://doi.org/10.1007/s11940-020-00644-2.

Jurkat-Rott K, Lerche H, Weber Y, Lehmann-Horn F. Hereditary channelopathies in neurology. Adv Exp Med Biol 2010; 686: 305–334. https://doi.org/10.1007/978-90-481-9485-8_18.

Lacomis D, Gonzales JT, Giuliani MJ. Fluctuating clinical myotonia and weakness from Thomsen’s disease occurring only during pregnancies. Clin Neurol Neurosurg 1999; 101: 133–136. https://doi.org/10.1016/s0303-8467(99)00019-0.

Modoni A, D’Amico A, Dallapiccola B, Mereu ML, Merlini L, Pagliarani S et al. Low-rate repetitive nerve stimulation protocol in an Italian cohort of patients affected by recessive myotonia congenita. J Clin Neurophysiol 2011; 28: 39–44. https://doi.org/10.1097/wnp.0b013e31820510d7.

Morton A. Myotonic disorders and pregnancy. Obstet Med 2020; 13: 14–19. https://doi.org/10.1177/1753495x18824238.

Passeri E, Sansone VA, Verdelli C, Mendola M, Corbetta S. Asymptomatic myotonia congenita unmasked by severe hypothyroidism. Neuromuscul Disord 2014; 24: 365–367. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2014.01.006.

Pedersen TH, Riisager A, de Paoli FV, Chen TY, Nielsen OB. Role of physiological ClC-1 Cl- ion channel regulation for the excitability and function of working skeletal muscle. J Gen Physiol 2016; 147: 291–308. https://doi.org/10.1085/jgp.201611582.

Statland JM, Bundy BN, Wang Y, Rayan DR, Trivedi JR, Sansone VA et al. Mexiletine for symptoms and signs of myotonia in nondystrophic myotonia: a randomized controlled trial. JAMA. 2012; 308: 1357–1365. https://doi.org/10.1001/jama.2012.12607.

Stunnenberg BC, LoRusso S, Arnold WD, Barohn RJ, Cannon SC, Fontaine B, et al. Guidelines on clinical presentation and management of nondystrophic myotonias. Muscle Nerve 2020; 62: 430–444. https://doi.org/10.1002/mus.26887.

Suetterlin K, Männikkö R, Hanna MG. Muscle channelopathies: recent advances in genetics, pathophysiology and therapy. Curr Opin Neurol 2014; 27: 583–590. https://doi.org/10.1097/wco.0000000000000127.

Sun C, Tranebjaerg L, Torbergsen T, Holmgren G, Van Ghelue M. Spectrum of CLCN1 mutations in patients with myotonia congenita in northern Scandinavia. Eur J Hum Genet 2001; 12: 903–909. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5200736.

Tan SV, Matthews E, Barber M, Burge JA, Rajakulendran S, Fialho D et al. Refined exercise testing can aid DNA-based diagnosis in muscle channelopathies. Ann Neurol 2011; 69: 328–340. https://doi.org/10.1002/ana.22238.

Tang CY, Chen TY. Physiology and pathophysiology of CLC-1: mechanisms of a chloride channel disease, myotonia. J Biomed Biotechnol 2011; 2011: https://doi.org/10.1155/2011/685328.

Thomsen J. Tonische krämpfe in willkürlich beweglichen muskeln in folge von ererbter psychischer disposition. (Ataxia muscularis?). Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankenheiten 1876; 6: 702–718. https://doi.org/10.1007/BF02164912.

Vivekanandam V, Munot P, Hanna MG, Matthews E. Skeletal Muscle Channelopathies. Neurol Clin 2020; 38: 481–491. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2020.04.003.

Medicinsk expert/granskare/redaktion