Myhres syndrom

Sjukdom/tillstånd

Myhres syndrom är ett ärftligt tillstånd som kännetecknas av förändringar i bindvävnaden samt kortväxthet, hörselnedsättning, gemensamma utseendemässiga drag och intellektuell funktionsnedsättning. Förändringarna i bindväven är fortskridande och kan påverka flera olika organ. De kan bland annat leda till förtjockad hud, stela leder samt hjärt- och lungpåverkan. Symtomens svårighetsgrad varierar mellan olika personer med tillståndet.

Barn med Myhres syndrom behöver tidigt kontakt med flera olika specialister. Det är viktigt att undersöka de organ som kan påverkas, till exempel hjärta, lungor, öron och skelett. Habiliterande insatser behövs också. De medicinska och habiliterande insatserna fortsätter i vuxen ålder.

Det finns ingen behandling som botar Myhres syndrom, utan behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som uppkommer. Vilka insatser som behövs varierar i hög grad mellan olika personer med sjukdomen.

Syndromet beskrevs första gången år 1981 av den amerikanska barnläkaren och patologen Selma Myhre och hennes kollegor.

En variant av Myhres syndrom beskrevs år 1998. Syndromet benämndes LAPS-syndromet. LAPS är en akronym, en initialförkortning, bildad av de första bokstäverna i laryngotracheal stenosis (förträngning av luftstrupen), arthropathy (ledstelhet), prognathism (framskjutande haka) och short stature (kortväxthet). När den genetiska bakgrunden till Myhres syndrom senare kartlades kom man fram till att LAPS-syndromet är en variant av Myhres syndrom.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om förekomsten av Myhres syndrom. Uppskattningsvis har 1 per 900 000 invånare Myhres syndrom. Internationellt känner man till 200 personer med Myhres syndrom och cirka 10 barn i Skandinavien har fått diagnosen. Troligen finns det personer med syndromet som inte har fått diagnosen fastställd beroende på att vissa symtom utvecklas med åldern och sjukdomsbilden kan likna den vid andra syndrom.

Orsak

Myhres syndrom uppstår till följd av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i genen SMAD4 på kromosom 18 (18q21.2). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet SMAD4, en signalsubstans i signalvägen för TGF-β (transforming growth factor beta). Denna signalväg har många funktioner. Under fosterutvecklingen reglerar signalvägen organens utveckling, och efter födseln spelar den en viktig roll i olika processer som bland annat kontrollerar tillväxt samt inflammation och sårläkning i bindväven.

Sjukdomens mekanism är ännu inte helt klarlagd. Det verkar som att de sjukdomsorsakande genvarianterna leder till en ökad mängd av proteinet SMAD4, vilket i sin tur leder till en förhöjd aktivitet inom signalvägen för TGF-β. Detta benämns gain-of-function. Andra studier tyder på att vissa sjukdomsorsakande varianter i genen SMAD4 påverkar TGF-β-signalvägen och därmed produktionen av viktiga proteiner som transkriptionsfaktorer. En transkriptionsfaktor kontrollerar andra geners funktion (uttryck).

TGF-β-signalvägen har en avgörande betydelse för tillväxten. Sjukdomsorsakande varianter i de gener som kodar för proteiner vilka samverkar i signalvägen kan leda till störd tillväxt, men även orsaka andra syndrom. De kan till exempel leda till kortväxthet som vid skelettdysplasierna akromikri och geleofysisk dysplasi där skelettutvecklingen är påverkad eller överdriven tillväxt som vid Marfans syndrom.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta diagnoser finns en separat informationstext om Marfans syndrom samt en översikt om skelettdysplasier:

• Marfans syndrom
• Skelettdysplasier – en översikt.

TGF-β-signalvägen påverkar även bindvävens struktur. Myhres syndrom medför fortskridande förändringar i bindväven på grund av en störd inflammationsprocess. Förändringarna leder till ärrbildning (fibros) i vävnaderna. Det kan förklara de symtom som involverar skelettet, lederna, huden, luftvägarna, blodkärlen samt hjärtats struktur.

På grund av att personer med Myhres syndrom ger ett intryck av att ha förstorade muskler (muskelhypertrofi) har man hos enstaka barn undersökt vävnadsprov (muskelbiopsi). Det har inte gått att påvisa några specifika förändringar, men muskelfibrer av variabel kaliber och en förtjockning av bindväven runt omkring fibrerna har setts.

Samtliga i dag (2024) kända sjukdomsorsakande varianter är lokaliserade i närheten av eller inom samma kodande subenhet (kodon) i genen SMAD4. Dessa genvarianter leder till en förändring av proteinstrukturen genom att en aminosyra byts ut mot en annan. Istället för isoleucin blir det till exempel valin i position 500 i proteinet, vilket betecknas p.Ile500Val. Genvarianterna påverkar samma del av proteinet (proteindomän), vilket kan förklara den karaktäristiska sjukdomsbilden vid Myhres syndrom.

I senare studier har man noterat att personer med en sjukdomsorsakande genvariant som leder till ett aminosyrautbyte (cystein istället för arginin) i position 496 i SMAD4-proteinet (p.Arg496Cys) verkar ha lindrigare symtom vad gäller påverkan på längdtillväxt, kognition, blodkärlsavvikelser och hörsel. Hos flickor med denna sjukdomsvariant startar oftare pubertetsutvecklingen för tidigt. Ett fåtal kvinnor med syndromet har haft livmodercancer, främst kvinnor med denna genetiska variant. Man har även noterat att personer med en sjukdomsorsakande variant som påverkar position 500 i proteinet SMAD4 (p.Ile500Val) oftare föds med tillväxthämning, blir kortväxta och får en svårare förträngning av kroppspulsådern. Det behövs dock ytterligare studier för att fastställa ett eventuellt samband mellan typen av genvariant och sjukdomsbilden.

Andra genvarianter i SMAD4 har kopplats till ärftliga sjukdomar som hereditär hemorragisk telangiektasi med juvenil polypos i tarmen, en form av Oslers sjukdom.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta diagnoser finns en separat informationstext om Oslers sjukdom.

Sjukdomsorsakande varianter i genen SMAD4 har även påvisats vid tumörer i tjocktarmen, ändtarmen och bukspottkörteln. Genvarianterna har då uppstått som nymutationer enbart i dessa vävnader. Man tror att proteinet SMAD4 på ett hittills okänt sätt hindrar utvecklingen av tumörer. För närvarande finns dock ingen tydligt påvisad ökad tumörrisk vid Myhres syndrom.

Ärftlighet

I de flesta fall uppstår Myhres syndrom till följd av en nyuppkommen sjukdomsorsakande variant (nymutation) i genen SMAD4. Genvarianten har då oftast uppstått i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna genvarianten hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation. Syndromet nedärvs då autosomalt dominant.

Autosomalt dominant nedärvning innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en sjukdomsorsakande variant av en gen, är sannolikheten att få sjukdomen 50 procent för såväl söner som döttrar. De barn som inte fått den sjukdomsorsakande genvarianten får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

I sällsynta fall kan föräldrarna få flera barn med samma syndrom. Orsaken kan då vara att en av föräldrarna har syndromet med mycket lindriga symtom (varierande expressivitet) eller att en av föräldrarna bär på den sjukdomsorsakande genvarianten i en del av könscellerna (germinal eller gonadal mosaicism).

Symtom

De flesta personer med Myhres syndrom är kortväxta och har gemensamma utseendemässiga drag som blir tydligare med åren. Vidare har de flesta någon typ av hörselnedsättning och påverkan på den kognitiva utvecklingen. Det fortskridande förloppet leder till generell ledstelhet och förtjockad hud samt symtom från flera organ, framför allt hjärta-blodkärl och lungor. Många har skelett- och ögonförändringar. Symtomen varierar liksom svårighetsgraden.

Tillväxt

Nyfödda med Myhres syndrom kan ha låg födelsevikt i förhållande till graviditetslängden, vilket sannolikt beror på tillväxthämning under fosterutvecklingen. En del har lågt blodsocker (hypoglykemi) under den första levnadsveckan.

Under barn- och ungdomsåren fortsätter barnen att växa långsamt. Slutlängden brukar vara kortare än beräknat utifrån föräldrarnas slutlängd. De flesta barn och vuxna med syndromet är kortväxta. Huvudomfånget brukar vara stort i förhållande till längden.

Skelett, muskler och leder

Barn med syndromet har skelettdysplasi, vilket innebär att skelettet har en onormal form och/eller hållfasthet. Händer och fötter är små med fingrar och tår som vanligtvis är korta (brakydaktyli), sammanväxta (syndaktyli) eller krökta (klinodaktyli). Förtjockade skallben, korta rörben, små bäckenben och avvikelser i kotorna förekommer. Andra symtom är sned rygg (skolios), färre revbenspar (11 istället för 12), benutväxter (exostoser), utslätad svank/ländrygg samt sammanväxningar i ländryggen.

Förändringar i nedre delen av ryggmärgskanalen, fjättrad ryggmärg, förekommer hos några med Myhres syndrom. Det innebär att ryggmärgen slutar längre ner än normalt i ryggmärgskanalen och kan leda till störd blåsfunktionen eller motoriska symtom från benen.

Den generella ledstelheten tilltar successivt och leder så småningom till sammanväxningar (ankylos). Detta medför en begränsad rörlighet främst i de stora lederna, som hand-, armbågs-, höft-, knä- och fotlederna samt ryggraden. Det innebär bland annat att det är svårt att böja sig framåt och att förflytta sig. Ibland finns stelheten i höft- och knälederna redan vid födseln.

En del har medfödd höftledsluxation då höftkulan lätt förskjuts ur sitt läge. Höftkulan kan även förstöras på grund av bristande blodförsörjning (avaskulär nekros). Det leder till att höftleden skadas med svårigheter att gå.

Förstorade ben- och armmuskler gör att personer med syndromet ger ett muskulöst intryck.

Personer med Myhres syndrom kan ha smärtor i benen, vanligtvis i vaderna.

De typiska utseendemässiga dragen är knappt märkbara hos nyfödda med syndromet, men blir mer uppenbara med åldern. Personer med syndromet kan till exempel ha korta och smala ögonspringor, djupt sittande ögon samt brett mellan ögonen. Mellanansiktet kan vara platt, näsan kort och bred, avståndet mellan näsa och överläpp (filtrum) kort, munnen liten med tunna läppar, hakan framträdande med underbett och öronen kan ha en avvikande form. Ibland finns en tendens till sammanvuxna ögonbryn och ovanligt långa ögonfransar. Huvudet kan vara relativt brett med platt bakhuvud (brakycefali).

Med åldern ses en underutveckling av mellanansiktet med plattare kinder och framträdande haka, vilket leder till en framskjutande underkäke (prognatism). En del har svårt att gapa stort.

Hjärta och blodkärl

Olika medfödda hjärtfel förekommer hos nyfödda med syndromet, till exempel en förträngning av stora kroppspulsådern (aortakoarktation eller aortahypoplasi), öppetstående förbindelse mellan kroppspulsådern och lungpulsådern (öppetstående ductus arteriosus) samt hål i skiljeväggen mellan förmaken (förmaksseptumdefekt, ASD) eller kamrarna (kammarseptumdefekt, VSD).

Andra hjärt- och kärlavvikelser kan utvecklas med åren på grund av den fortskridande förändringen av bindväven. Exempel på sådana avvikelser är förträngning och förkalkning av hjärtklaffarna och kroppens artärer, minskad bröst- och/eller bukaortadiameter (midaortic syndrome) samt förtjockad kammarmuskel (hypertrof kardiomyopati). En del har återkommande hjärtsäcksinflammationer (perikardit), vilket kan påverka hjärtmuskelns funktion (restriktiv kardiomyopati). I sällsynta fall förekommer åderförkalkning av kranskärlen hos unga vuxna personer. I enstaka fall har ärrbildning (fibros) i hjärtats strukturer lett till hjärtsvikt.

Förhöjt blodtryck (hypertoni) är vanligt. Orsaken är oklar, men det kan i en del fall förklaras av en förträngning av kroppspulsådern- och/eller njurartärerna. Dessa successiva förändringar beror på den störda inflammationsprocessen med benägenhet till fibros i vävnaderna.

Munhåla, svalg och luftvägar

En del barn med syndromet föds med otillräcklig gomfunktion (velofaryngeal insufficiens) eller, mindre ofta, läpp-, käk- och gomspalt. Spädbarn med spalt har ofta svårt att suga och få i sig näring. När barnet är äldre kan den förändrade gomfunktionen göra att talet blir otydligt och nasalt, eftersom det kommer upp luft i näsan.

En del har svårigheter att koordinera sväljningsrörelserna (dysfagi). De kan också ha en förträngning av matstrupen, vilket tillsammans med sväljningssvårigheterna medför problem med att äta och dricka.

En del barn kan ha sammanväxningar av de bakre näsgångarna mot svalget (koanalatresi). Det medför att luften har svårt att passera genom näsan till lungorna. Förträngningen kan vara ensidig eller dubbelsidig. Även en förträngning av övre delen av luftstrupen (laryngotrakeal stenos) kan finnas vid födseln och medföra andningssvårigheter.

Med åren finns det risk för kroniska andningssvårigheter på grund av ökad bindvävsomvandling i lungorna, som blir stela (lungfibros) och själva bröstkorgen blir stel med minskade andningsrörelser. Lungfunktionen kan försämras avsevärt i tonåren och ung vuxenålder. Även högt blodtryck i lungartärerna (pulmonell hypertension) påverkar andningen.

Tänder och bettfunktion kan påverkas. Personer med syndromet kan ha små och spetsiga tänder. De kan även sakna tänder eller tandutbrottet kan vara försenat.

Öron

Ensidig eller dubbelsidig hörselnedsättning är vanligt. Oftast blir den uppenbar under tidig barndom till sena tonår. En del blir döva.

Hörselnedsättningen kan vara av olika slag. Vanligtvis orsakas den av hinder i hörselgången eller mellanörat som gör att ljudet inte leds vidare till innerörat (konduktiv hörselnedsättning). En del barn med syndromet har missbildningar av mellanörat eller fibros (otoskleros) som medför ledningshinder och ibland fortskridande hörselnedsättning. Förträngningar i hörselgångarna med ökad produktion av öronvax (cerumen) kan bidra till hörselnedsättningen.

Mindre ofta kan den bero på förändringar i innerörat eller hörselnerven som medför att nervsystemet inte leder ljudimpulser vidare (sensorineural hörselnedsättning). Det finns också en blandform av konduktiv och sensorineural hörselnedsättning.

Hörselnedsättningen kan påverka tal- och språkutvecklingen.

Hud och hår

Huden får en hårdare konsistens med åldern hos personer med sjukdomen, vilket beror på att läderhuden blir förtjockad. Sårläkning tar ofta längre tid än förväntat och medför vanligtvis ett överskott av ärrbildande bindväv (keloid), med tjocka upphöjda ärr och ibland ökad pigmentering som följd.

Läderhuden kan ibland på vissa ställen ha en benliknande konsistens på grund av att hudvävnad har ersatts med benvävnad (dermal benmetaplasi). Det är ovanligt och ofarligt, men medför smärta lokalt där förändringen finns.

Hudens förmåga att bilda ett normalt hornlager är förändrad, vilket syns i form av små knottror (keratosis pilaris) främst kring hårsäckarna på överarmarna, låren och kinderna.

Hos enstaka personer med Myhres syndrom påverkas bindväven i handflatans senplatta. Senplattan blir förtjockad, vilket gör att det inte går att räta ut ett eller flera fingrar (Dupuytrens kontraktur).

En del har minskad hårväxt (hypotrikos) och håravfall (alopeci).

Mag- och tarmkanalen

Långvarig förstoppning och buksmärtor är vanligt hos personer med Myhres syndrom. Sammanväxningar i buken kan också orsaka smärtor. Några personer har Hirschsprungs sjukdom som innebär att nervceller saknas i tjocktarmen.

Det kan finnas en förträngning av matstrupen (esofagusstenos) eller nedre magmunnen (pylorusstenos). Tunntarmens första del kan vara underutvecklad (duodenalatresi).

Glutenöverkänslighet (celiaki) är vanligare vid Myhres syndrom än i befolkningen i övrigt.

Njur- och urinvägar

En del personer med syndromet har missbildningar i njurarna och/eller urinvägarna. Ena njuren kan saknas (njuragenesi), men det är ovanligt. Njursten kan förekomma. Ett fåtal har kronisk njursvikt.

En del har bakåtflöde av urin från urinblåsan upp i urinledarna (vesikoureteral reflux), vilket ökar risken för urinvägsinfektioner.

Urininkontinens har noterats hos flera personer med Myhres syndrom.

Hormonsystemet

Ibland finns en störning av hypofysens funktion. Hypofysen styr bland annat tillväxt och pubertetsutveckling.

Hos pojkarna vandrar testiklarna ibland inte ned i pungen och urinröret mynnar på undersidan av penis (hypospadi).

Hos både flickor och pojkar kan pubertetsutvecklingen starta för tidigt (pubertas praecox). Tidig tidpunkt för första mens (menarche), långvarig mens (metrorragi) och ökad mensvolym (menorragi) samt överdriven brösttillväxt (makromasti) har setts hos en del flickor och kvinnor med Myhres syndrom. Kvinnor med syndromet kan även ha tidig menopaus (prematur ovarial svikt) med avbrott av menstruationscykeln (sekundär amenorrhé) samt polycystisk ovariesjukdom då ägglossningen är påverkad.

En del personer med Myhres syndrom har nedsatt fertilitet, men det finns också de som fått biologiska barn. Fler studier behövs för att få bättre kunskap om fertiliteten hos personer med Myhres syndrom.

De flesta vuxna med syndromet är överviktiga. En del får insulinberoende typ 2 diabetes.

Ögon

Synen påverkas ofta av brytningsfel, vanligtvis översynthet, men också närsynthet. En del barn med syndromet skelar och enstaka barn föds med en grumling av linsen (grå starr, katarakt).

I vissa fall ses vid ögonbottenundersökning att synnerven är svullen (pseudopapillödem). Även tårkörtlarna och näthinnan kan vara påverkade. Det förekommer också att hornhinnan är toppig (keratokonus), vilket leder till brytningsfel.

Immunbrist

En del personer med syndromet har låga nivåer av antikroppar (immunglobuliner), vilket medför ökad känslighet för infektioner. Det är vanligt med återkommande öron- och lunginflammationer. Även infektion av gallblåsan förekommer.

Kognition och beteende

Det är vanligt med intellektuell funktionsnedsättning, som varierar från lindrig till medelsvår. Enstaka barn med syndromet har ingen påverkan på intellektuella funktionen.

Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande och påverkar i högsta grad förmågan att lära sig, planera och utföra saker samt att lösa problem. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning (lindrig, medelsvår eller svår) och grad av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn och hörsel samt förekomst av epilepsi.

Påverkad språkutveckling är vanligt vid Myhres syndrom. Ibland kan nedsatt rörelseförmåga i talmuskulaturen (dysartri) leda till talsvårigheter.

En del personer med syndromet har adhd och/eller autistiska drag. Autism innebär nedsatt förmåga att kommunicera och delta i socialt samspel, begränsade intressen och aktiviteter samt ett stereotypt och repetitivt beteende. Adhd innebär svårigheter att reglera sin uppmärksamhet och aktivitetsnivå.

Hjärna och ryggmärg

Avvikelser i hjärnbalken (corpus callosum) som förbinder höger och vänster hjärnhalva samt förändringar i hjärnans vita substans förekommer. Även avvikelser i hjärnans små och större blodkärl har beskrivits.

Ett fåtal personer med Myhres syndrom har epilepsi.

Den nedsatta rörligheten i lederna vid Myhres syndrom kan påverka den motoriska utvecklingen och leda till nedsatt förmåga till fysisk aktivitet.

En förträngning av ryggmärgen (spinal stenos) har beskrivits hos vuxna. Vanliga symtom är smärta, tilltagande svaghet och sämre styrsel/kontroll i benen. Även domningar i benen kan förekomma.

Övrigt

Sömnstörningar och andningsuppehåll under sömnen (sömnapné) är vanligt. En del personer med Myhres syndrom har restless leg-syndrom (Willis-Ekboms sjukdom) som innebär domningar, pirr- och krypkänsla i benen när de är stilla under en längre tid. Det kan störa sömnen.

Ångest och depression är vanligt vid Myhres syndrom.

Ett fåtal personer med syndromet har leverinflammation (hepatit) med fettinlagring (leversteatos).

Ett fåtal kvinnor med syndromet har haft livmodercancer (endometriecancer). Likaså har några få personer med syndromet haft tumörer i centrala nervsystemet (hjärnan och ryggmärgen) och en återkommande utväxt i bakre näsgångarna (koanal tumör). Det behövs dock fler studier för att fastställa om det finns en förhöjd cancerrisk vid Myhres syndrom.

Diagnostik

Diagnosen ställs utifrån yttre tecken, som gemensamma utseendemässiga drag, kortväxthet, generell ledstelhet och förtjockad hud med karaktäristisk ärrbildning samt hörselnedsättning. Under de första levnadsåren har barnen symtom som överlappar med andra syndrom, vilket försvårar diagnostiken. När barnen är några år äldre blir de yttre tecknen tydligare.

Röntgenundersökning är viktigt för att ställa diagnos och bedöma omfattningen av avvikelser i skelettet. Vid Myhres syndrom är skallbenet förtjockat, ryggkotorna tunnare än normalt (platyspondyli) med oregelbunden yta, rörbenen har breda ändstycken (epifyser och metafyser), kotorna är ibland sammanväxta, revbenen är breda och höftbenskammen är underutvecklad. Benen i fingrarna är korta med ibland konformade epifyser. Ibland finns en förkalkning av mjukvävnad.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om syndromet och hur det ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma syndrom.

Vid ärftliga syndrom där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik, samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar Myhres syndrom, utan behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som uppkommer. Vilka insatser som behövs varierar i hög grad mellan olika personer med sjukdomen.

Eftersom barn med syndromet har symtom från flera organsystem behövs uppföljning av olika specialister inom barnsjukvården, till exempel endokrinolog, kardiolog, immunolog, kirurg, neurolog och ortoped. Kontakt med handkirurg samt ögon- och öronläkare behövs också. Barnen behöver under uppväxtåren ofta vistas på sjukhus framför allt på grund av matningssvårigheter, hjärt- och kärlssymtom, andningssymtom och nedsatt immunsystem.

Tillväxt

Behandling med tillväxthormon har prövats hos några få barn, men ingen tydlig effekt på längdtillväxten har kunnat beläggas. Behandlingen ökar också uppbyggnaden av muskler och andra vävnader, vilket kan påverka effekten hos proteinet SMAD4.

Skelett och leder

En ortoped följer upp den fortskridande stelheten i lederna. Det finns i dag (2025) ingen behandling som förebygger stelheten.

Skolios kan behandlas med korsett.

En handkirurg undersöker och följer upp behandlingen vid felställningar i händerna.

Hjärta och blodkärl

Eftersom hjärtfel är vanligt och ofta behöver opereras bör alla nyfödda med hjärtfel undersökas med ultraljud och EKG (elektrokardiogram). En barnkardiolog (barnhjärtläkare) utreder vid misstanke om medfödda hjärtfel och planerar fortsatt uppföljning och behandling. Även i vuxen ålder behöver personer med Myhres syndrom uppföljning av kardiolog. Återkommande hjärtsäcksinflammation kan kräva långvarig behandling med läkemedel som påverkar immunsystemet och minskar inflammationen.

Det är viktigt att regelbundet kontrollera blodtrycket för att så tidigt som möjligt kunna behandla en eventuell förhöjning. Kontrollerna fortsätter i vuxen ålder med mätning av blodtrycket i både ben och armar då eventuella skillnader kan tyda på blodkärlsförträngningar (artärstenoser) som kan utvecklas med åldern. Undersökning med magnetkamera och kärlröntgen (angiografi) kan behövas för kartläggning av stenoser som kan påverka blodkärl i olika delar av kroppen och olika organ. Vid minskad blodtillförsel till tarmarna kan delar av tarmarna behöva opereras bort.

Munhåla, svalg och luftvägar

Kroniska andningssvårigheter kräver täta kontroller och uppföljning av lungfunktionen, eftersom det finns en risk att det uppstår förträngning av luftstrupen (laryngotrakeal stenos) och lungfibros. Denna risk verkar öka med åldern, med tydlig försämring i tonåren och tidig vuxenålder. Det är viktigt att undvika rökning, eftersom det avsevärt kan försämra lungfunktionen.

Om det finns en uttalad förträngning av luftstrupen kan en konstgjord öppning på utsidan av halsen in till luftstrupen (trakeostomi) behöva göras. Andningen sker sedan via en trakealkanyl som placeras i öppningen. Trakeostomin kan tas bort när behovet inte längre finns.

Barn som föds med läpp-, käk- och gomspalt opereras tidigt. Vid flera universitetssjukhus finns särskilda team som följer upp och behandlar barn och ungdomar med läpp-, käk- och gomspalt (LKG-team).

Tänderna kontrolleras tidigt och regelbundet av specialisttandvården. Det är viktigt med förebyggande tandvård, i synnerhet om kariesrisken är förhöjd. Avvikande bett kan behöva regleras.

Nutrition

Om barnet inte får i sig tillräckligt med mat kan det bli nödvändigt att tillföra näring via en sond som förs ned i magsäcken. En del behöver sond under en längre tid. Då kan sonden i stället läggas genom bukväggen in till magsäcken (gastrostomi). Sonden ersätts ofta med en så kallad knapp (gastrostomiport), en operativt åstadkommen direktförbindelse genom bukväggen till magsäcken. Om barnet har svårt att äta behövs utredning och behandling av ett nutritionsteam. I behandlingsteamet ingår förutom barnläkare ofta sjuksköterska, dietist och logoped. Logopeden utreder och behandlar sug-, tugg- och sväljsvårigheter.

Öron

Hörseln kontrolleras regelbundet. Det är viktigt att iaktta försiktighet vid ingrepp som berör trumhinnorna med tanke på den ökade risken för fibros.

Vid hörselnedsättning används hörhjälpmedel som förstärker ljud. Vid svårare hörselnedsättning används ibland cochleaimplantat som stimulerar hörselnerven med hjälp av elektriska impulser. Cochleaimplantat består av en liten dator (talprocessor) som sätts bakom örat och ett implantat som opereras in under huden, också bakom örat. Implantatet omvandlar ljud till kodade elektriska impulser. Signalerna överförs via elektriska impulser till hörselnerven, med hjälp av en elektrod som sätts in i snäckan, varvid hjärnan tolkar dem som ljud. Innan cochleaimplantatet kan användas programmeras processorn individuellt för varje användare.

Ögon

Ögonen och synen undersöks tidigt. Regelbunden uppföljning av ögonläkare som gör en ögonbottenundersökning är viktigt för att upptäcka eventuella förändringar.

Vid skelning kan det skelande ögat tränas genom att det andra ögat täcks med en lapp. Ibland kan skelningen behöva opereras.

Brytningsfel korrigeras med glasögon.

Grå starr (katarakt) kan opereras.

Immunbrist

Vid upprepade infektioner är det viktigt att utreda om det finns en immunbrist. Vid svår immunbrist (hypogammaglobulinemi) krävs behandling med immunglobulin, och antibiotika ges i förbyggande syfte. Små barn med infektioner i de övre luftvägarna kan behöva vårdas på sjukhus för att förebygga andningskomplikationer.

Kognition och beteende

Vid misstanke om autism eller annat neuropsykiatriskt tillstånd görs en neuropsykiatrisk utredning. Utifrån de svårigheter barnet har kan till exempel strukturerade aktiviteter, lugn miljö och förberedelser inför förändringar ha stor betydelse.

I god tid före skolstarten görs också en bedömning av barnets kognitiva utveckling så att barnet utifrån sina förutsättningar får rätt insatser och lämplig skolform. Under uppväxten upprepas utredningen.

Hjärna och ryggmärg

Epilepsi behandlas med anfallsförebyggande läkemedel.

Vid andra neurologiska symtom görs utredning av barnneurolog respektive neurolog, vid behov i samråd med neurokirurg.

Övrigt

Vid övervikt kan en dietist kan ge råd om lämplig kost. I vuxen ålder behöver blodsockernivåerna följas upp för att tidigt upptäcka eventuell diabetes.

Regelbunden uppföljning av mag- och tarmfunktionen behövs för att tidigt upptäcka eventuella komplikationer. Kronisk förstoppning kan kräva behandling. Duodenalatresi och Hirschsprung sjukdom kan opereras.

Det är viktigt att tidigt upptäcka eventuella njur- och urinvägsavvikelser och följa upp njurfunktionen. Njursten kan behöva opereras. Vid njursvikt kan det blir nödvändigt med dialys.

Testiklar som inte vandrat ned i pungen, liksom hypospadi, opereras.

Gynekologiska kontroller är viktigt då menscykelstörningar är vanligt och enstaka kvinnor haft livmoderscancer (endometriecancer). Överdriven brösttillväxt (makromasti) kan opereras (mammoplasti).

Habilitering

Personer med syndromet som har bestående funktionsnedsättningar behöver habiliterande insatser. Habilitering är en tvärprofessionell specialistenhet för personer med medfödda eller tidigt förvärvade funktionsnedsättningar. De habiliterande insatserna ges inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området, och kan omfatta utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. Syftet är att personer med funktionsnedsättningar ska kunna utveckla och bibehålla bästa möjliga funktionsförmåga, samt få förutsättningar att leva ett så självständigt och delaktigt liv som möjligt.

En viktig del av habiliteringen är att förmedla information och kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd till barnet utifrån barnets funktionsförmåga.

Barn med rörelsenedsättning behöver stöd att träna upp, utveckla och sedan behålla sin rörelseförmåga. Olika hjälpmedel och anpassningar kan underlätta vardagslivet. Föräldrar till barn med funktionsnedsättningar får genom habiliteringen information om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i.

Tal-, språk- och kommunikationsförmågan hos barn med syndromet varierar. För de som har svårt att göra sig förstådda kan oron öka och beteendet påverkas negativt. Det är angeläget att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Förutom föräldrarna behöver andra personer runt barnet stöd i att använda sig av olika alternativa kommunikationsvägar. De flesta barn med syndromet behöver den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan.

Vid nedsatt hörsel kan hörselhabilitering och hörhjälpmedel i hemmet och skolan behövas.

Det är viktigt att erbjuda psykologiskt stöd till hela familjen både när diagnosen ställs och även senare.

Vuxna

I vuxen ålder behövs fortsatta medicinska och habiliterande insatser samt stöd i det dagliga livet. I kombination med andra funktionsnedsättningar påverkar den intellektuella funktionsnedsättningen vilket stöd en person behöver för att klara det dagliga livet som vuxen. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Personer med lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd. Om den intellektuella funktionsnedsättningen är medelsvår behövs mer stöd, men de flesta klarar enklare uppgifter i vardagen.

Då tillståndet innebär fortskridande förändringar av bindväven som kan påverka inre organ är det viktigt att vuxna får en fortsatt uppföljning av de inre organens funktion, särskilt hjärtat, blodkärlen och lungorna.

Samhällsstöd

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet för personer med funktionsnedsättningar och deras närstående. Exempel på insatser är avlösarservice i hemmet, korttidsboende, kontaktfamilj, boende med särskild service, daglig verksamhet, boendestöd, hemtjänst, färdtjänst och i vissa fall personlig assistans.

Forskning

Forskning om mekanismerna som orsakar symtomen vid Myhres syndrom och andra liknande syndrom pågår med fokus på TGF-β-signalvägen och dess funktion. Det finns också forskning som inriktas på att få fram läkemedel som förhindrar de fortskridande förändringarna i bindväven.

Ett forskningsteam i Italien har studerat inflammationsprocessen i hudceller (fibroblaster) från personer med Myhres syndrom och på vilket sätt den kan påverkas av läkemedel som används vid behandling av högt blodtryck. Man har sett att sådana läkemedel kan påverka produktionen av bindvävnadsproteiner från fibroblasterna. En mindre studie tyder på att dessa läkemedel kan ha viss effekt på bindvävsförändringar. Det behövs dock studier med fler deltagare för att fastställa om läkemedlet kan förebygga fibros.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord Myhre syndrome.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: Myhre syndrome.

Resurser

Vårdresurser

Kunskap om Myhres syndrom finns vid universitetssjukhusen. Särskilt kunnande om diagnostik finns vid avdelningarna för klinisk genetik på Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg och Karolinska universitetssjukhuset i Solna.

• Hjärtkirurgi på barn och ungdomar utförs vid Skånes universitetssjukhus i Malmö/Lund och Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, se tillstånd Hjärtkirurgi på barn och ungdomar.
• Hjärttransplantation utförs vid Skånes universitetssjukhus i Malmö/Lund och Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, se tillstånd Hjärttransplantation.
• Kirurgi vid medfödda missbildningar på matstrupen utförs vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm och Skånes universitetssjukhus i Lund, se tillstånd Kirurgi vid medfödda missbildningar på matstrupen.
• Viss kirurgi vid anorektala och urogenitala missbildningar samt vid Hirschsprungs sjukdom utförs vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm och Skånes universitetssjukhus i Lund, se tillstånd Kirurgi vid anorektala och urogenitala missbildningar samt vid Hirschsprungs sjukdom.
• Behandling av barn med cochleaimplantat utförs vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm, se tillstånd Behandling av barn med cochleaimplantat.

Myhres syndrom ingår i nätverket ERN ITHACA för sällsynta syndrom med missbildningar och/eller intellektuell funktionsnedsättning, ern-ithaca.eu.

Tandvård

Pedagogiska resurser

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Myhres syndrom:

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord Myhre syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

• OMIM, Online ;Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: Myhre syndrome.
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: Myhre syndrome.
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: Myhre syndrome.

Litteratur

Al Ageeli E, Mignot C, Afenjar A, Whalen S, Dorison N, Mayer M et al. Retinal involvement in two unrelated patients with Myhre syndrome. Eur J Med Genet 2012; 55: 541–547. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2012.05.006

Alankarage D, Enriquez A, Steiner RD, Raggio C, Higgins M, Milnes D et al. Myhre syndrome is caused by dominant-negative dysregulation of SMAD4 and other co-factors. Differentiation 2022; 128: 1–12. https://doi.org/10.1016/j.diff.2022.09.002

Brunet-Garcia L, Prada Martínez FH, Carretero Bellon JM. Myhre syndrome: expanding its paediatric phenotypic spectrum. Cardiol Young 2023; 33: 2408–2410. https://doi.org/10.1017/s1047951123001592

Burglen L, Héron D, Moerman A, Dieux-Coeslier A, Bourguignon JP, Bachy A et al. Myhre syndrome: New reports, review, and differential diagnosis. J Med Genet 2003; 40: 546–551. https://doi.org/10.1136/jmg.40.7.546

Cappuccio G, Caiazza M, Roca A, Melis D, Iuliano A, Matyas G et al. A pilot clinical trial with losartan in Myhre syndrome. Am J Med Genet A 2021; 185: 702–709. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.62019

Caputo V, Cianetti L, Niceta M, Carta C, Ciolfi A, Bocchinfuso G et al. A restricted spectrum of mutations in the SMAD4 tumor-suppressor gene underlies Myhre syndrome. Am J Hum Genet 2012; 90: 161–169. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2011.12.011

Caputo V, Bocchinfuso G, Castori M, Traversa A, Pizzuti A, Stella L et al. Novel SMAD4 mutation causing Myhre syndrome. Am J Med Genet A 2014; 164: 1835–1840. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.36544

Cătană A, Simonescu-Colan R, Cuzmici-Barabaș Z, Militaru D, Iordănescu I, Militaru MS. First documented case of Myhre syndrome in Romania: A case report. Exp Ther Med 2022; 23: 323. https://doi.org/10.3892%2Fetm.2022.11252

Garavelli L, Maini I, Baccilieri F, Ivanovski I, Pollazzon M, Rosato S et al. Natural history and life-threatening complications in Myhre syndrome and review of the literature. Eur J Pediatr 2016; 175: 1307–1315. https://doi.org/10.1007/s00431-016-2761-3

Le Goff C, Cormier-Daire V. From tall to short: the role of TGFβ signaling in growth and its disorders. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2012; 160C: 145–153. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31337

Le Goff C, Michot C, Cormier-Daire V. Myhre syndrome. Clin Genet 2014; 85: 503–513. https://doi.org/10.1111/cge.12365

Lin AE, Michot C, Cormier-Daire V, L'Ecuyer TJ, Matherne GP, Barnes BH et al. Gain-of-function mutations in SMAD4 cause a distinctive repertoire of cardiovascular phenotypes in patients with Myhre syndrome. Am J Med Genet A 2016; 170: 2617–2631. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.37739

Lin AE, Scimone ER, Thom RP, Balaguru D, Kinane TB, Moschovis PP et al. MGH Myhre Syndrome Study Group. Emergence of the natural history of Myhre syndrome: 47 patients evaluated in the Massachusetts General Hospital Myhre Syndrome Clinic (2016–2023). Am J Med Genet A 2024; 194: e63638. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.63638

Lindor NM, Gunawardena SR, Thibodeau SN. Mutations of SMAD4 account for both LAPS and Myhre syndromes. Am J Med Genet A 2012; 158A: 1520–1521. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.35374

Michot C, Le Goff C, Mahaut C, Afenjar A, Brooks AS, Campeau PM et al. Myhre and LAPS syndromes: clinical and molecular review of 32 patients. Eur J Hum Genet 2014; 22: 1272–1277. Erratum in: Eur J Hum Genet 2014; 22: 1340. https://doi.org/10.1038/ejhg.2013.288

Myhre SA, Ruvalcaba RHA, Graham CB. A new growth deficiency syndrome. Clin Genet 1981; 20: 1–5. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.1981.tb01798.x

Picco P, Naselli A, Pala G, Marsciani A, Buoncompagni A, Martini A. Recurrent pericarditis in Myhre syndrome. Am J Med Genet A 2013; 161: 1164–1166. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.35892

Piccolo P, Mithbaokar P, Sabatino V, Tolmie J, Melis D, Schiaffino MC et al. SMAD4 mutations causing Myhre syndrome result in disorganization of extracellular matrix improved by losartan. Eur J Hum Genet 2014; 22: 988–994. https://doi.org/10.1038/ejhg.2013.283

Starr LJ, Grange DK, Delaney JW, Yetman AT, Hammel JM, Sanmann JN et al. Myhre syndrome: clinical features and restrictive cardiopulmonary complications. Am J Med Genet A 2015; 167: 2893–2901. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.37273

Tayara A, Hendon LG, Barrera SC, Carron JD. Middle ear fibrosis contributes to hearing loss in patients with Myhre syndrome. Ear, Nose & Throat Journal 2024; 0. https://doi.org/10.1177/01455613241256474

Vanbelleghem E, Van Damme T, Beyens A, Symoens S, Claes K, De Backer J et al. Myhre syndrome in adulthood: clinical variability and emerging genotype-phenotype correlations. Eur J Hum Genet 2024; 32: 1086–1094. https://doi.org/10.1038/s41431-024-01664-1

Yang DD, Rio M, Michot C, Boddaert N, Yacoub W, Garcelon N et al. Natural history of Myhre syndrome. Orphanet J Rare Dis 2022; 17: 304. https://doi.org/10.1186/s13023-022-02447-x

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat textunderlaget är med dr, överläkare Alexandra Ţopa, Klinisk genetik och genomik, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg.