Multipel endokrin neoplasi typ II

Sjukdom/tillstånd

Multipel endokrin neoplasi (tumörer i många inresekretoriska organ) typ 2 (MEN2) delas in i typ 2A och 2B samt familjär medullär tyreoideacancer (FMTC). Alla tre formerna innebär att det bildas tumörer (medullär cancer) i vissa celler i sköldkörteln (tyreoidea).

Typ 2A kallas även Sipples syndrom efter den amerikanske läkaren John Sipple som beskrev denna form 1959. Typ 2B beskrevs första gången på 1960-talet. År 1987 lokaliserade NE Simpson och CGP Mathew genen till kromosom 10. Senare konstaterades att det rör sig om aktiverande mutationer i RET-genen.

Det finns även en annan form av sjukdomen som kallas multipel endokrin neoplasi typ I (MEN1, Wermers sjukdom).

Multipel endokrin neoplasi typ I

Förekomst

Uppskattningsvis har 4 personer per 100 000 invånare i Sverige MEN2. Det innebär att det finns omkring 400 personer. Av de olika varianterna är typ 2A vanligast och utgör cirka 90 procent av alla med sjukdomen.

Orsak

MEN typ 2 orsakas av en förändring (mutation) i arvsanlaget (genen) RET, som är belägen på kromosom 10 (10q11.2). Den styr bildningen av (kodar för) ett protein, RET, som tillhör gruppen tyrosinkinaser. Mutationen i genen leder till okontrollerad celltillväxt, vilket medför en ökad risk för att tumörer så småningom kan utvecklas.

Sköldkörteln sitter framför luftstrupen och har två sidolober, som förenas av en smal vävnadsremsa. Körteln består av små blåsor (folliklar). Mellan folliklarna finns C-cellerna, vilka producerar hormonet kalcitonin som deltar i regleringen av kroppens omsättning av kalk. Bakom sköldkörteln finns de fyra bisköldkörtlarna parvis placerade. Bisköldkörtlarna producerar paratyreoideahormon, även kallat parathormon, som tillsammans med kalcitonin styr kalkbalansen. Det är viktigt med rätt koncentration av kalcium för att nerver och muskler ska fungera normalt. Höga kalknivåer i blodet medför trötthet, muskelsvaghet och värk, förstoppning, matsmältningsbesvär och urkalkning av skelettet. För hög kalkhalt i urinen ger ökad risk för njursten.

När cellerna i sköldkörteln vid MEN typ 2 börjar dela på sig okontrollerat uppstår tumörer. Det innebär också att cellerna börjar producera för mycket kalcitonin. Motsvarande ökad celldelning som i sköldkörteln kan uppträda också i binjurarna, varvid för mycket katekolaminer, bland annat adrenalin och noradrenalin, produceras. Binjurarna är hormonproducerande körtlar som finns strax ovanför njurarna.

Ärftlighet

Multipel endokrin neoplasi typ 2 nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om den ena föräldern har sjukdomen, det vill säga har en normal gen (arvsanlag) och en muterad gen (förändrat arvsanlag), blir risken för såväl söner som döttrar att ärva mutationen 50 procent. De barn som inte fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Sjukdomen ärvs med varierande genomslagskraft (penetrans), vilket innebär att inte alla som fått den muterade genen blir sjuka.

Autosomal dominant nedärvning.

Symtom

Gemensamt för de tre formerna är att det bildas tumörer i C-cellerna, de celler i sköldkörteln som producerar kalcitonin (medullär sköldkörtelcancer).

Multipel endokrin neoplasi typ 2A

Cirka hälften av alla med typ 2A, som är den vanligaste formen, utvecklar förutom medullär sköldkörtelcancer också tumörer i binjuremärgen (feokromocytom), ibland i den ena men vanligen i båda binjurarna. Omkring 15 procent har också en överfunktion av bisköldkörtlarna (hyperparatyreoidism).

Typ 2A har ett smygande förlopp, och vanligtvis ställs diagnosen i 30-40-årsåldern. Det första symtomet brukar vara en tumör i sköldkörteln, som oftast visar sig som en knöl på halsen. Feokromocytom kan medföra förhöjt blodtryck, attacker med huvudvärk och hjärtklappning samt ökad svettning.

Hos 15 procent påverkas kalkomsättningen. Detta märks inte till att börja med, utan det dröjer ofta flera år innan de för höga kalknivåerna upptäcks genom att man blir trött, muskelsvag och så småningom utvecklar njursten.

Multipel endokrin neoplasi typ 2B

Ungefär 5 procent har typ 2B, som är den svåraste formen. Denna typ av sjukdomen har en mer aggressiv tumörform, som oftast upptäcks vid 20-30 års ålder men ibland redan under det första levnadsåret. Utöver medullär tyreoideacancer och feokromocytom har personer med typ 2B också vissa typiska yttre drag, som kraftiga läppar samt lång och smal kroppsbyggnad. Kroppsbyggnaden liknar den som ses vid Marfans syndrom (se särskilt informationsmaterial om Marfans syndrom i Socialstyrelsens databas om sällsynta hälsotillstånd). Det förekommer också godartade nervcellstumörer (neurogangliomatos) i munhålan och mag-tarmkanalen. Även muskelsvaghet samt problem med förstoppning eller diarré förekommer. Hyperparatyreodism finns inte vid typ 2B.

Marfans syndrom

Familjär medullär tyreoideacancer

Den tredje varianten är familjär medullär tyreoideacancer utan kombination med feokromocytom eller hyperparatyreoidism. Denna form har i regel knappt märkbara symtom och upptäcks vid undersökning i familjer där sjukdomen är känd. Den är lindrigare än både typ 2A och 2B.

Diagnostik

Medullär tyreoideacancer går att påvisa genom att undersöka om kalcitoninnivån i blodet är förhöjd, antingen under normala förhållanden eller efter stimulering med pentagastrin. Pentagastrin är ett ämne som är tillverkat på konstgjord väg för att efterlikna det kroppsegna ämnet gastrin. Gastrin är ett tarmhormon som frisätter saltsyra i magsäcken. En annan viktig markör vid medullär tyreoideacancer är karcinoembryonalt antigen (CEA).

Det går att påvisa feokromocytom i binjurarna genom att mäta nivån katekolaminer i urinen och blodet samt kromogranin A, medan hyperparatyreoidism fastställs genom att mängden parathormon (PTH) och joniserat serumkalk undersöks. För att lokalisera medullär tyreoideacancer används ultraljud och tyreoideaskintigrafi (undersökning av ett radioaktivt spårämnes fördelning i kroppen) samt på senare år även somatostatinreceptorskintigrafi. Detta blir dock sällan aktuellt, eftersom tumören går att diagnostisera mycket tidigt genom att nivån av kalcitonin i blodet undersöks innan en synlig tumör finns. Personer som bär på en mutation i RET-genen opereras vanligen i förebyggande syfte om risken för att de ska insjukna bedöms som hög, se närmare under rubriken Behandling.

För att lokalisera feokromocytom görs i första hand en undersökning med datortomografi samt med magnetkameraundersökning (MR). I särskilda fall utförs även positronemissionstomografi (PET) med specifika isotoper. Denna teknik använder radioaktiva ämnen med mycket hög känslighet, som tas upp i tumören under kort tid.

DNA-baserad diagnostik är möjlig. I samband med att diagnosen ställs bör familjen erbjudas genetisk information. För alla tre formerna av sjukdomen är anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, möjlig om mutationen i familjen är känd. Genetisk undersökning av möjliga anlagsbärare rekommenderas vid 5 års ålder, eller redan vid 1 års ålder vid typ 2B.

Behandling/stöd

Personer med den sjukdomsframkallande mutationen rekommenderas att i första hand ta bort hela sköldkörteln (total tyreoidektomi) på grund av den höga risken för tumörutveckling. De som väljer att inte ta bort sköldkörteln kontrolleras regelbundet. När kalcitonin vid ett pentagastrintest visar för höga värden utförs en total tyreoidektomi. Eftersom detta test inte är helt säkert bör en total tyreoidektomi föreslås vid senast 5 års ålder hos dem som har den muterade RET-genen. För att ersätta förlusten av sköldkörtelhormoner ges tyroxin, ett syntetiskt sköldkörtelhormon. Behandlingen är livslång.

Vid feokromocytom opereras en eller båda binjurarna bort, vanligen med så kallad titthålsteknik. Om båda binjurarna tas bort behövs ersättning för de hormoner, kortison och mineralkortikoider, som produceras i binjurebarken.

De få personer som har störningar av kalkomsättningen opereras också, varvid de förstorade bisköldkörtlarna avlägsnas. Ibland måste samtliga körtlar tas bort. I så fall brukar man ta en eller en liten del av en bisköldkörtel och transplantera till en muskelficka på underarmen. Detta gör att bisköldkörtelns funktion bevaras. Om den transplanterade bisköldkörtelvävnaden sedan blir överaktiv, med för höga kalkvärden som följd, är det lättare att göra om operationen i underarmen än att göra ännu en operation på halsen. Efter en operation av bisköldkörtlarna måste kalknivåerna i blodet kontrolleras regelbundet för att undvika för låga kalkvärden. Låga kalkvärden måste behandlas med vitamin D eller kalktabletter.

Personer med typ 2B behöver tätare och mer omfattande kontroller på grund av en mer aggressiv sjukdom.

Medullär tyreoideacancer med spridda metastaser behandlas framgångsrikt med så kallade tyrosinkinasreceptorhämmare, som vandetanib, sorafenib och axitinib.

Uppföljningen av personer med MEN typ 2 sker vid vissa specialkliniker vid universitetssjukhusen (endokrinologi och endokrinkirurgi). Där följs personer med sjukdomen och deras familjemedlemmar upp före, under och efter behandling. I vissa fall kan speciell rådgivning också erbjudas vid cancergenetisk klinik. Det är viktigt med information om sjukdomen, liksom att det finns tid att i lugn och ro ta upp funderingar och praktiska frågor som kan uppstå. Psykologiskt och socialt stöd behövs.

Forskning

Vid kliniken för onkologisk endokrinologi samt kliniken för endokrinkirurgi, Akademiska sjukhuset i Uppsala, pågår forskning. Kontaktperson är professor Per Hellman.

Resurser

Vid universitetssjukhusen finns cancergenetiska mottagningar. Verksamheten omfattar information och genetisk utredning samt erbjuder psykologiskt och socialt stöd under utredningstiden.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om multipel endokrin neoplasi typ II.

Intresseorganisationer

Sipples Patientförening, telefon 0730-32 84 56, e-post sipplespf@gmail.com, sipples.webnode.se.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: multiple endocrine neoplasia type 2
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: multiple endocrine neoplasia type 2
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: multiple endocrine neoplasia type 2.

Litteratur

Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metabol 2001; 86: 5658-5671.

Donis-Keller H, Dou S, Chi D, Carlson KM, Toshima K, Lairmore TC et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Human Molecular Genetics 1993; 2: 851-856.

Eng C. Seminars in medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. The RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2 and Hirschsprung’s disease. N Engl J Med 1996; 335: 943-951.

Gagel RF, Cote GJ, Martins Bugalho MJ, Boyd AE 3rd, Cummings T, Goepfert H et al. Clinical use of molecular information in the management of multiple endocrine neoplasia type 2A. J Intern Med 1995; 238: 333-341.

Gagel RF, Melvin KE, Tashjian AH Jr, Miller HH, Feldman ZT, Wolfe HJ et al. Natural history of the familial medullary thyroid carcinomapheochromocytoma syndrome and the identification of preneoplastic stages by screening studies: A 5-year report. Trans Assoc Am Physicians 1975; 88: 177-191.

Lee R, Hyer J, Chowdhury H, Teimory M. Ocular signs of multiple endocrine neoplasia type 2B (MEN2B). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 725-726.

Machens A, Dralle H. Multiple endocrine neoplasia type 2: achievements and current challenges. Clinics (Sao Paulo) 2012; 67: 113-118.

Morris LF, Waguespack SG, Edeiken-Monroe BS, Lee JE, Rich TA, Ying AK et al. Ultrasonography Should Not Guide the Timing of Thyroidectomy in Pediatric Patients Diagnosed with Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome 2A through Genetic Screening. Ann Surg Oncol 2012 Aug 14. Epub ahead of print.

Mulligan LM, Kwok JB, Healy CS, Elsdon MJ, Eng C, Gardner E et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature 1993; 363: 458-460.

Pasquali D, Di Matteo FM, Renzullo A, Accardo G, Esposito D, Barbato F et al. Multiple endocrine neoplasia, the old and the new: a mini review. G Chir 2012; 33: 370-373.

Raue F, Frank-Raue K. Genotype-phenotype correlation in multiple endocrine neoplasia type 2. Clinics (Sao Paulo) 2012; 67: 69-75.

Raue F, Rondot S, Schulze E, Szpak-Ulczok S, Jarzab B, Frank-Raue K. Clinical utility gene card for: multiple endocrine neoplasia type 2. Eur J Hum Genet 2012; 20 (1).

Santoro M, Carlomagno F, Romano A, Bottaro DP, Dathan NA, Grieco M et al. Activation of RET as a dominant transforming gene by germline mutations of MEN2A and MEN2B. Science 1995; 267: 381-383.

Simpson NE, Kidd KK, Goodfellow PJ, McDermid H, Myers S, Kidd JR et al. Assignment of multiple endocrine neoplasia type 2A to chromosome 10 by linkage. Nature 1987; 328: 528-530.

Sizemore GW, Carney JA, Gharib H, Capen CC. Multiple endocrine neoplasia type 2B: eighteen-year follow-up of a four-generation family. Henry Ford Hosp Med J 1992; 40: 236-244.

Sipple JH. The association of pheochromocytoma with carcinoma of the thyroid gland. Am J Med 1961; 31: 163.

Tavares MR, Toledo SP, Montenegro FL, Moyses RA, Toledo RA, Sekyia T et al. Surgical approach to medullary thyroid carcinoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2. Clinics (Sao Paulo) 2012; 67: 149-154.

Telenius-Berg M, Berg B, Hamberger B, Tibblin S, Tisell LE, Ysander L et al. Impact of screening on prognosis in the multiple endocrine neoplasia type 2 syndromes: natural history and treatment results in 105 patients. Henry Ford Hosp Med J 1984; 32: 225-231.

Vasen HF, Nieuwenhuijzen Kruseman AC, Berkel H, Beukers EK, Delprat CC, Van Doorn RG et al. Multiple endocrine neoplasia syndrome 2: The value of screening and central registration. A study of 15 kindreds in the Netherlands. Am J Med 1987; 83: 847-852.

Wallin G, Bondeson AG, Farnebo LO, Hallengren B, Hamberger B, Jansson S et al. Ärftlig tyreoideacancer kan botas med profylaktisk kirurgi. Läkartidningen 2001; 98: 3024.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Kjell Öberg, Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Vid framtagningen av materialet har även docent Bengt Hallengren, Skånes universitetssjukhus i Malmö medverkat.