Mukopolysackaridos typ IV

Sjukdom/tillstånd

Mukopolysackaridos typ IV (MPS IV), även känd som Morquios sjukdom, är en ärftlig sjukdom som tillhör gruppen mukopolysackaridoser (MPS). De är sällsynta ämnesomsättnings­sjukdomar som beror på en brist på olika lysosomala enzymer, ämnen som deltar i nedbrytningen av olika substanser i kroppen. Sjukdomen leder till att det ämne som normalt bryts ner av enzymet ansamlas i kroppen och skadar olika organ.

Sjukdomen finns i två former, typ A och typ B, med liknande sjukdomsbild men olika genetisk bakgrund. Typ A är vanligast. Variationen i sjukdomsbild och svårighetsgrad skiftar mycket mellan individer.

Symtomen domineras av påverkan på skelettet. Den intellektuella utvecklingen är normal. Barnen verkar till en början friska, men från ett till tre års ålder börjar förändringar i skelettet ge symtom. En allvarlig komplikation till sjukdomen är förskjutningar mellan ryggkotorna i nacken, med förträngning av ryggmärgen som följd. Hjärtat kan påverkas. Hörsel- och synnedsättning är vanligt.

Eftersom det finns risk för komplikationer i samband med narkos, måste en narkosläkare med god kännedom om MPS-sjukdomar göra en bedömning inför alla eventuella operationer.

Det finns ingen behandling som botar mukopolysackaridos typ IV. Behandlingen inriktas på att behandla symtom och motverka medicinska komplikationer. Kontakt med flera olika specialister behövs och habiliteringsinsatser är viktigt.

Mukopolysackaridos typ IV beskrevs första gången 1929 av barnläkaren Luis Morquio i Uruguay, som träffat på sjukdomen hos fyra barn i en familj som utvandrat från Sverige.

Det finns sammanlagt sju kända MPS-sjukdomar. Sjukdomarna har tidigare fått namn efter den läkare som först beskrev sjukdomen eller efter det saknade enzymet. Numera övergår man alltmer till att benämna sjukdomarna med siffror, som MPS IVA, eller med namnet på enzymbristen, som galaktosamin-6-sulfatasbrist.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns informationstexter om följande mukopolysackaridoser:

• Mukopolysackaridos typ I
• Mukopolysackaridos typ II
• Mukopolysackaridos typ III
• Mukopolysackaridos typ VI
• Mukopolysackaridos typ VII.

Förekomst

Mukopolysackaridos typ IV tillhör de mer sällsynta formerna av MPS. Den exakta förekomsten är inte känd. Uppskattningsvis finns sjukdomen hos mindre än tre barn per miljon födda. I Sverige känner man till ett drygt 10-tal personer med MPS IV, samtliga med typ A.

Orsak

MPS IV typ A orsakas av en förändring (mutation) i genen GALNS på kromosom 16 (16q24.3). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet galaktosamin-6-sulfatas.

Typ B orsakas av en mutation i genen GLB1 på kromosom 3 (3p22.3) och kodar för enzymet beta-galaktosidas.

Enzymer är proteiner som påverkar kemiska reaktioner i kroppen utan att själva förbrukas. Enzymen galaktosamin-6-sulfatas och beta-galaktosidas deltar i nedbrytningen av keratansulfat och kondroitin-6-sulfat, som båda är mukopolysackarider (ofta benämnda glykos­amino­glykaner, GAG). Det är ämnen som bland annat innehåller långa kolhydrat­kedjor och ingår som komponenter i kroppens olika vävnader. Nedbrytningen sker normalt i cellernas lysosomer, små enheter som finns i alla celler utom i röda blodkroppar.

Lysosomerna har till uppgift att med hjälp av enzymer ta hand om och bryta ned olika ämnen. Nedbrytningen innebär att ämnenas byggstenar frigörs. Exempelvis bryts på så vis proteiner ner till aminosyror. Ett återvinnings­system skapas genom att byggstenarna efter denna nedbrytning transporteras ut ur lysosomen och därmed blir tillgängliga för cellen vid dess produktion av nya ämnen.

Hos personer som saknar galaktosamin-6-sulfatas eller beta-galaktosidas ansamlas glykos­amino­glykaner i cellerna i stället för att brytas ned, vilket ger upphov till en fortskridande skada av olika vävnader och organ i kroppen.

Ärftlighet

Mukopolysackaridos typ IV nedärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en förändrad (muterad) gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte är bärare av den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen, utan blir friska bärare av den muterade genen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Båda formerna av sjukdomen, typ A och B, ger ett spektrum av symtom som varierar mellan individer och förekommer i olika svårighetsgrad, men i övrigt skiljer de sig inte åt. Symtombilden domineras av besvär relaterade till de skelett­förändringar som orsakats av inlagring av glykos­amino­glykaner i skelettet, men ofta finns symtom även från andra vävnader och organ. Sjukdomen benämns svår eller lindrig utifrån flera faktorer, bland annat debutålder, slutlängd, grad av skelett­förändringar och påverkan på andra organ.

Barn med mukopolysackaridos typ IV ter sig friska vid födseln och lär sig sitta och gå i normal tid. Mellan ett och tre års ålder börjar skelett­förändringarna ge symtom i form av till exempel avvikande gång­mönster med felställningar i knäleder, onormala krökningar i ryggraden samt avstannad längdtillväxt med kort bål och kort hals.

Skelett­förändringarna blir med tiden alltmer framträdande, med en uttalad kortväxthet, kort och framskjutande bröstben samt en mycket kort hals. Kutryggighet (kyfos) i bröstryggen och svankryggighet (lordos) i ländryggen tilltar, liksom en felställning av handleder, armbågar och knäleder. En del får inflammation i leder och ledsmärtor. Slutlängden vid svårare form av sjukdomen är omkring 100 cm.

Höftlederna är underutvecklade, och höftkulan kan med stigande ålder glida ur led. Lederna är generellt överrörliga på grund av att ledbanden (ligamenten) är slappa. Här skiljer sig mukopolysackaridos typ IV från andra MPS-former, där ledstelhet och inskränkt rörlighet är vanligt.

Dåligt utvecklade halskotor med svaga, instabila ligament ger ökad risk för livshotande förskjutningar mellan kotorna. Tryckskador på halsryggmärgen kan ge svåra neurologiska symtom, med förlamning i armar, ben och urinblåsa.

Den intellektuella utvecklingen är normal vid mukopolysackaridos typ IV.

Liksom vid andra former av MPS-sjukdomar kan hjärtfunktionen påverkas. Dels kan inlagring av glykos­amino­glykaner i hjärtklaffar och/eller hjärtmuskel försämra hjärtats funktion, dels kan belastningen på hjärtat öka till följd av den deformerade bröstkorgen och en försämrad lungfunktion.

Hörselnedsättning är vanligt. Den kan orsakas av öroninfektioner, vätska bakom trumhinnan eller inlagring och skada på själva hörselorganet i innerörat.

Synnedsättning är också vanligt och kan vara en följd av inlagringar i hornhinnan eller ett brytningsfel.

Ansiktsdragen kan vara något grova, med framträdande käke och bred mun. Tänderna är små med dålig emalj och sitter glest. Risken för karies är ökad.

Prognosen vid de svåraste formerna av sjukdomen har förbättrats under senare år. En anledning är att man vid behov kan utföra stabiliserande operationer i nackkotpelaren för att undvika tryckskador på halsryggmärgen.

Det finns en stor variation av symtom vid MPS IV. Vid de lindrigaste formerna kan längdtillväxten vara i det närmaste normal och de enda symtomen vara underutvecklade höftleder och en grumling av hornhinnan. Sannolikt finns det personer med lindriga former av sjukdomen som inte diagnostiserats.

Diagnostik

Vid misstanke om mukopolysackaridos undersöks förekomsten av förhöjda glykos­amino­glykaner (GAG) i urinen. Därefter fastställs enzymbristen genom analys i blod eller odlade hudceller (fibroblaster). Diagnosen mukopolysackaridos typ IV ställs om aktiviteten i enzymen galaktosamin-6-sulfatas eller beta-galaktosidas är låg samt om koncentrationen av keratansulfat i urinen är förhöjd.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys. Olika mutationer i genen GALNS eller GLB1 är kopplade till olika svårighetsgrader av MPS IV A respektive B, men det är inte alltid möjligt att säga något om sambandet mellan mutationen (genotypen) hos personen med sjukdomen och svårighetsgraden av sjukdomen (fenotypen).

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om möjligheter till diagnostik. Om mutationen/kromosomavvikelsen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar mukopolysackaridos typ IV. Behandlingen inriktas på att lindra symtom, motverka medicinska komplikationer och försöka underlätta i vardagen.

Barn med sjukdomen bör ha kontakt med barnläkare som samordnar insatser från olika specialister. Barnneurolog, barnortoped, handkirurg, barnhjärt- och lungläkare bör vara del i uppföljning och behandling, liksom öron-näs- och halsspecialist och ögonläkare. Specialisttandvård bör också vara en del i uppföljningen.

Vuxna personer med mukopolysackaridos typ IV bör, på samma sätt, följas och behandlas av ett medicinskt specialist­team med särskild kunskap om sjukdomen. Det är viktigt att de olika specialisterna samarbetar och tillsammans med personen med sjukdomen gör upp en behandlingsplan.

Symtom från skelett och leder finns hos alla personer med sjukdomen. Ortopedisk uppföljning med regelbundna röntgen­undersökningar är viktigt. De flesta behöver någon gång genomgå någon form av ortopedisk operation. Inflammation och förslitning av leder förekommer, läkemedel som är smärtlindrande och inflammations­dämpande kan därför behövas.

Barn med mukopolysackaridos typ IV bör regelbundet undersökas med magnetkamera (MR) för att bedöma förekomsten av instabilitet i nack­kot­pelaren och trängsel för hals­rygg­märgen. En skada på hals­rygg­märgen leder till bestående förlamningar och måste förhindras med de möjligheter som finns. Ställningstagande till avlastande och stabiliserande operation bör ske i samråd mellan samordnande läkare, ortoped, neurokirurg och narkosläkare. I vuxen ålder sker MR-undersökningar av huvud och rygg mer sällan, mer utifrån eventuella symtom som tyder på en påverkan på nervsystemet.

Hörseln bör kontrolleras regelbundet. Hörselnedsättning bör behandlas tidigt för att inte påverka till exempel språkutvecklingen. Det kan bli aktuellt att operera in rör i trumhinnan för att undvika vätskeansamling bakom trumhinnan eller att använda hörhjälpmedel av olika slag

Synnedsättning beroende på brytningsfel kan kräva korrektion med glasögon. En synnedsättning till följd av grumlingar i hornhinnan kan i svåra fall behandlas med horn­hinne­transplantation.

Hjärtat bör regelbundet undersökas med ultraljud och EKG. Hjärtläkare (kardiolog) avgör fortsatt behandling och uppföljning. Vissa hjärtkomplikationer kan behandlas med mediciner. Vid bristande funktion i hjärtklaffarna till följd av inlagringar, kan det vara aktuellt att operera in nya hjärtklaffar.

Lung- och andningsfunktion kan följas med exempelvis spirometri och andningsregistrering under sömn. Viktigt är att tidigt upptäcka till exempel andningsuppehåll nattetid (sömnapnéer). Det kan orsakas av trånga förhållanden i övre luftvägar eller av en påverkan på andningscentrum i hjärnstammen.

Enzymet galaktosamin-6-sulfatas har kunnat framställas på konstgjord väg. Det finns registrerat som ett läkemedel, som ges via dropp (intravenös infusion) en gång per vecka. I Sverige finns ett nationellt beslut att, än så länge, inte rekommendera behandlingen. Huvudskälet är att man inte anser att läkemedlets effekt motsvarar kostnaden.

Habiliteringsinsatser

Barnet och familjen bör erbjudas habiliterings­insatser av ett tvär­professionellt team med särskild kunskap om funktions­ned­sättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Teamet ger stöd och behandling inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktions­ned­sättningen och samtalsstöd. Hörsel- och synhabilitering kopplas in vid behov. Information om samhällets stöd samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i ges också. Föräldrar, syskon och andra närstående får också stöd.

Det är viktigt med träning och aktiviteter som bidrar till att upprätthålla så god rörlighet som möjligt. Det förebygger och minskar graden av felställningar (kontrakturer). Smärtsamma tänjningar bör undvikas. För de barn som har en uttalad kortväxthet bör anpassningar göras tidigt både hemma, i förskolan och i skolan. Olika hjälpmedel underlättar och gör det möjligt för barnet att delta i aktiviteter och utveckla sin självständighet såväl hemma som i andra miljöer.

Barn och ungdomar med den svårare sjukdomsformen behöver oftast använda rullstol när de kommer upp i tonåren, ibland även tidigare. Det beror främst på skelett­avvikelser, instabila leder med sekundär smärta, muskelsvaghet och minskad uthållighet. Handleder, fingerleder och axelleder är oftast överrörliga, vilket kan försvåra vissa finmotoriska rörelser som till exempel att öppna kranar och skära bröd.

Psykologiskt stöd utifrån ålder och mognad ska erbjudas och ges fortlöpande under uppväxten. Att få svar på sina frågor och funderingar är viktigt även för yngre barn. Barn och ungdomar som är kortväxta ska behandlas med hänsyn till ålder och bemötas på samma sätt som sina jämnåriga. Möjlighet till psykologiskt stöd bör finnas även i vuxen ålder.

För personer med en svår form av mukopolysackaridos typ IV behövs oftast anpassningar av bostaden. För vuxna med sjukdomen kan yrkesvägledning vara av stort värde, liksom anpassningar av arbetsmiljön. Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Forskning pågår runt om i världen för att öka kunskapen om mukopolysackaridoser och få fram nya behandlings­metoder. Grunden för det arbetet är att söka ytterligare kunskap om de bakomliggande mekanismer som styr hur sjukdomen påverkar olika organ och vävnader.

Personer som behandlas med enzym­ersättnings­terapi för MPS IV A följs i olika studier, för att kartlägga långsiktiga effekter och bieffekter. Det pågår också forskning kring hur man kan förbättra enzym­ersättningens effekt, bland annat genom att målstyra substansen exempelvis till skelettet.

Genterapi är en tänkbar framtida behandling riktad mot grundsjukdomen. Studier pågår på cellnivå, men det finns ännu inga studier på människa.

Djurmodeller har tagits fram för MPS IV A, vilket underlättar forskning om olika behandlingsstrategier.

Ett annat viktigt forskningsområde handlar om förbättrad behandling av sjukdomens symtom och komplikationer. Bland annat studeras effekten av nya anti­inflammatoriska läkemedel mot smärta och ledinflammation vid MPS IV.

Det pågår också studier för att kartlägga molekylärgenetiska förändringar vid de olika MPS-sjukdomarna Syftet är att det ska kunna ge en bättre prognos i det enskilda fallet när mutationer har påvisats.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd diagnoser, se orpha.net, sökord: mucopolysaccharidosis type IV, mucopolysaccharidosis type IV A, mucopolysaccharidosis type IV B.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: mucopolysaccharidosis type IV.

Resurser

Vårdresurser

Två speciallaboratorier med inriktning mot metabola sjukdomar har resurser för klinisk biokemisk diagnostik: Avdelningen för klinisk kemi och neurokemi, Sahlgrenska universitets­sjukhuset/Sahlgrenska i Göteborg, och Centrum för medfödda metabola sjukdomar, Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm.

Genetisk diagnostik kan ske vid avdelningar för klinisk genetik på universitetssjukhusen. Vid riktad misstanke om någon form av mukopolysackaridos kan prov skickas till Klinisk genetik, Sahlgrenska universitetssjukhuset/Sahlgrenska i Göteborg, eller Centrum för medfödda metabola sjukdomar, Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm.

• Viss vård vid medfödd metabol sjukdom utförs vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg och Skånes universitetssjukhus i Lund, se tillstånd Medfödd metabol sjukdom, inklusive nyföddhetsscreening.

Mukopolysackaridos typ IV ingår i nätverket MetabERN för sällsynta medfödda metabola sjukdomar, se metab.ern-net.eu.

Tandvård

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om mukopolysackaridos typ IV.

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: mucopolysaccharidosis type IV.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

Svenska MPS-föreningen har information om de olika MPS-sjukdomarna på sin webbplats, mpsforeningen.se.

The Society for Mucopolysaccharide Diseases har information på engelska om olika mukopolysackaridoser på sin webbplats mpssociety.co.uk.

National MPS Society har information på engelska om olika mukopolysackaridoser på sin webbplats, se mpssociety.org.

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: mucopolysaccharidosis type IV A, mucopolysaccharidosis type IV B
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: mucopolysaccharidosis type IV A, mucopolysaccharidosis type IV B
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: mucopolysaccharidosis type IV A, mucopolysaccharidosis type IV B.

Litteratur

Akyol MU, Alden TD, Amartino H, Ashworth J, Belani K, Berger KI et al. Recommendations for the management of MPS IVA: systematic evidence- and consensus-based guidance. Orphanet J Rare Dis 2019; 14: 137. https://doi.org/10.1186/s13023-019-1074-9.

Charrow J, Alden TD, Breathnach CAR, Frawley GP, Hendriksz CJ, Link B et al. Diagnostic evaluation, monitoring, and perioperative management of spinal cord compression in patients with Morquio syndrome. Mol Genet Metab 2015; 114: 11–18. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2014.10.010.

Hendriksz C, Santra S, Jones SA, Geberhiwot T, Jesaitis L, Long B et al.

Safety, immunogenicity, and clinical outcomes in patients with Morquio A syndrome participating in 2 sequential open-label studies of elosulfase alfa enzyme replacement therapy (MOR-002/MOR-100), representing 5 years of treatment. Mol Genet Metab 2018; 123: 479–487. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2018.02.011.

Hendriksz C J, Berger KI, Giugliani R, Harmatz P, Kampmann C, Mackenzie WG et al. International guidelines for the management and treatment of Morquio A syndrome. Am J Med Genet A 2015; 167A:11–25. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.36833.

Hendriksz CJ, Burton B, Fleming TR, Harmatz P, Hughes D, Jones SA et al. Efficacy and safety of enzyme replacement therapy with BMN 110 (elosulfase alfa) for Morquio A syndrome (mucopolysaccharidosis IVA): a phase 3 randomised placebo-controlled study. J Inherit Metab Dis 2014; 37: 979–990. https://doi.org/10.1007/s10545-014-9715-6.

Hult M, Darin N, von Döbeln U, Månsson JE. Epidemiology of lysosomal storage diseases in Sweden. Acta Paediatr 2014; 103: 1258–1263. https://doi.org/10.1111/apa.12807.

Malm G, Lund AM, Månsson JE, Heiberg A. Mucopolysaccharidoses in the Scandinavian countries: incidence and prevalence. Acta Paediatr 2008; 97: 1577–1581. https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.2008.00965.x.

Montano AM, Tomatsu S, Gottesman GS, Smith M, Oriit T. International Morquio A registry: clinical manifestation and natural course of Morquio A disease. J Inherit Metab Dis 2007; 30: 165–174. https://doi.org/10.1007/s10545-007-0529-7.

Morquio L. Sur une forme de dystrophie osseuse familiale. Archives de médecine des enfants, Paris 1929; 32: 129–135.

Neufeld EF, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In Scriver CS, Beaudet AL, Sly WS, Valle eds: The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill 2001; 8th edition: 2465–2494.

Peracha H, Sawamoto K, Averill L, Kecskemethy H, Theroux M et al. Molecular genetics and metabolism special edition: Diagnosis, diagnosis and prognosis of Mucopolysaccharidosis IVA. Mol Genet Metab 2018; 125: 18–37. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2018.05.004.

Sawamoto K, Álvarez González JV, Piechnik M, Otero FJ, Couce M, Suzuki Y, Tomatsu S. Mucopolysaccharidosis IVA: Diagnosis, Treatment, and Management. Int J Mol Sci 2020; 21: 1517. https://doi.org/10.3390/ijms21041517.

Walker R, Belani KG, Braunlin EA, Bruce IA, Hack H, Harmatz PA et al. Anaesthesia and airway management in mucopolysaccharidoses. J Inherit Metab Dis 2013; 36: 211–219. https://doi.org/10.1007/s10545-012-9563-1.

Medicinsk expert/granskare/redaktion