Mukopolysackaridos typ I

Sjukdom/tillstånd

Mukopolysackaridos typ I är en ärftlig ämnesomsättningssjukdom som tillhör gruppen mukopolysackaridoser. Personer med mukopolysackaridos typ I har brist på enzymet alfa-L-iduronidas. Det leder till att mukopolysackarider som normalt bryts ner av enzymet inlagras i kroppen och skadar olika organ som hjärna, hjärta, lever, skelett, leder och lungor. Syn- och hörselnedsättning är vanligt. Den intellektuella utvecklingen påverkas också i olika grad, utom vid den lindrigaste formen.

Graden av enzymbrist påverkar hur svår sjukdomen är. Namnen Hurlers, Hurler-Scheies och Scheies sjukdom används för de olika svårighetsgraderna vid mukopolysackaridos typ I. Hurlers sjukdom är den svåraste och Scheies sjukdom den lindrigaste formen. Den medelsvåra formen kallas Hurler- Scheies sjukdom. Eftersom formerna kan överlappa varandra finns inga tydliga gränser mellan dem.

Det går inte att bota mukopolysackaridos typ I, men det finns behandlingar som till viss del kan bromsa sjukdomsutvecklingen. Hurlers sjukdom brukar behandlas med stamcellstransplantation. Vid Hurler-Scheies sjukdom och Scheies sjukdom tillförs enzymet som saknas. Det är viktigt att behandlingen följs upp av ett team med särskild kunskap om mukopolysackaridoser. Eftersom det finns en ökad risk för komplikationer i samband med narkos behöver en narkosläkare med kunskap om sjukdomen göra en bedömning inför en eventuell operation. Habiliterande insatser behövs.

Det finns sammanlagt sju kända mukopolysackaridoser. Sjukdomarna har tidigare fått namn efter den läkare som först beskrev sjukdomen eller efter det saknade enzymet. Numera övergår man alltmer till att benämna sjukdomarna med siffror, som mukopolysackaridos typ I, eller med namnet på enzymbristen, som alfa-L-iduronidasbrist.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns informationstexter om följande mukopolysackaridoser:

• Mukopolysackaridos typ II
• Mukopolysackaridos typ III
• Mukopolysackaridos typ IV
• Mukopolysackaridos typ VI
• Mukopolysackaridos typ VII.

Hurlers sjukdom beskrevs första gången 1919 av den tyska barnläkaren Gertrud Hurler, och Scheies sjukdom beskrevs 1962 av den amerikanske ögonläkaren Harold Glendon Scheie.

Förekomst

I Sverige har ungefär 1 barn per 100 000 nyfödda mukopolysackaridos typ I, vilket innebär att det föds ungefär ett barn med sjukdomen om året. Det finns uppskattningsvis 15-20 personer med mukopolysackaridos typ I i Sverige.

Scheies sjukdom är ovanlig. I Sverige känner man för närvarande (2018) inte till några personer med Scheies sjukdom. Ett fåtal personer är kända i Norge och Danmark. Eftersom sjukdomen kan vara svår att upptäcka kan det finnas personer i Sverige som inte fått diagnosen Scheies sjukdom fastställd.

Orsak

Mukopolysackaridos typ I orsakas av en förändring (mutation) i genen IDUApå kromosom 4 (4p16.3). IDUA är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet alfa-L-iduronidas. Flera olika mutationer som ger upphov till alfa-L-iduronidasbrist är kända, till exempel mutationerna c.1205 G>A (p.Trp402*) och c.208 C>T(p.Gln70*). När någon av mutationerna finns på båda genkopiorna, eller om mutationen c.1205 G>A finns på den ena genkopian och c.208 C>T på den andra, leder det till den svåraste formen, Hurlers sjukdom. Andra mutationer kan inte med lika stor sannolikhet ge information om sjukdomsförloppet.

Enzymet alfa-L-iduronidas behövs för nedbrytningen av mukopolysackarider (kallas även glykosaminoglykaner). Mukopolysackarider innehåller bland annat långa kolhydratkedjor och ingår i kroppens olika vävnader. Nedbrytningen sker normalt i cellernas lysosomer, små enheter som finns i alla celler i kroppen utom i röda blodkroppar. Lysosomerna har till uppgift att med hjälp av enzymer ta hand om och bryta ned olika ämnen. Enzymer är en sorts proteiner som medverkar i kemiska processer utan att själva förbrukas. Vid mukopolysackaridos typ I finns en bristande funktion eller avsaknad av, enzymet alfa-L-iduronidas. Det gör att mukopolysackarider ansamlas i cellerna, vilket leder till att olika vävnader och organ i kroppen successivt skadas.

Mukopolysackaridos typ I ingår i gruppen lysosomala sjukdomar. Gemensamt för lysosomala sjukdomar är en störning i lysosomernas funktion, orsakad av bristande funktion hos något av lysosomernas enzymer eller hos de transportproteiner som transporterar ämnen in i eller ut ur lysosomen.

Ärftlighet

Mukopolysackaridos typ I ärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Hurlers sjukdom

Vid Hurlers sjukdom, som är den svåraste formen av mukopolysackaridos typ I, påverkas i olika grad hjärna, hjärta, lungor, lever, skelett, leder, syn och hörsel. Barnen verkar friska vid födseln och utvecklas normalt de första levnadsmånaderna, men vid ett halvt till två års ålder märks ofta de första symtomen från olika organ. Utan behandling leder sjukdomen till att barnen dör.

Inlagringen av mukopolysackarider i hjärnan påverkar tidigt de kognitiva funktionerna och leder till en intellektuell funktionsnedsättning, som innebär svårigheter att lära sig nya saker, planera och utföra olika uppgifter. Svårighetsgraden varierar mellan olika barn. För att förhindra att sjukdomen fortsätter att påverka hjärnan måste stamcellstransplantation göras så tidigt som möjligt.

En förtjockning av hjärnhinnorna gör att den normala transporten av vätska från hjärnans hålrum försämras. Det kan leda till ökat vätsketryck i hjärnan (hydrocefalus). Hydrocefalus innebär att mängden vätska ökar i och runt hjärnan och ryggmärgen. När vätsketrycket ökar växer huvudet fort och blir större än normalt.

Levern och mjälten förstoras och gör att buken blir utspänd. Ofta bildas bråck som navelbråck eller ljumskbråck under de första levnadsmånaderna. Det beror på att bindväven som håller samman vävnaderna är skörare än normalt.

Förändringar i skelettet kan bland annat visa sig som en utbuktning i nedre delen av ryggraden. Huvudomfånget brukar vara större än hos jämnåriga beroende på en förtjockning av skallens ben. Ibland har huvudet också en annorlunda form som beror på att sömmarna mellan skallens ben har slutits för tidigt. Bröstkorgen kan bli stel och svårrörlig. Höftlederna är ofta underutvecklade. Det kan leda till att höftleden blir instabil och lätt går ur led (höftledsluxation). Förändringarna i höfterna kan påverka så att gången blir lätt vaggande. Inlagringar i ligament och muskelfästen kan leda till felställningar (kontrakturer) i leder.

Längdtillväxten påverkas. Det leder till kortväxthet som brukar märkas först efter några år.

Barn med Hurlers sjukdom har ofta gemensamma utseendemässiga drag som med tiden blir tydligare. Näsroten är bred, ögonbrynen markerade och ögonen lätt utstående. Munnen är bred och tungan stor. Halsen är kort och håret tjockt. Tänderna sitter oftast glest och förändringar i emaljen kan finnas. Tandköttet kan lätt blöda. Det är vanligt med underbett och många har svårt att gapa. Händerna är korta och breda. Lederna är stela och fingrarna kan bli krokiga.

Karpaltunnelsyndrom är vanligt vid alla mukopolysackaridoser, vilket beror på att medianusnerven vid handleden blir klämd av förtjockade bindvävsstråk. Det leder till nedsatt känsel i tumme-, pek- och långfinger och svaghet i några av tummens muskler. Symtom på karpaltunnelsyndrom kan vara smärtor, stickningar och domningar i händerna, främst nattetid. Personer med mukopolysackaridoser känner ibland inte några smärtor av karpaltunnelsyndrom. Det är därför viktigt att i undersökningar vara uppmärksam på tecken till påverkan på medianusnerven.

Inlagring av mukopolysackarider i ögats hornhinna leder till synnedsättning. Ibland grumlas hornhinnan redan de första levnadsmånaderna. Synen kan också påverkas av linsgrumling (katarakt, grå starr), förhöjt tryck i ögonkammaren (glaukom, grön starr) eller näthinneförändringar.

Hörselnedsättning är vanligt. Den kan orsakas av skada på hörselnerven som gör att den inte leder ljudimpulser vidare (sensorineural hörselnedsättning). En annan orsak kan vara upprepade öroninflammationer.

Hjärtat påverkas så småningom av den ökade inlagringen, vilket leder till symtom från kranskärlen eller klaffarna. Hjärtmuskeln kan också bli förtjockad och försvagad (kardiomyopati).

De flesta barn med Hurlers sjukdom har återkommande övre luftvägsinfektioner och andningsbesvär under det första levnadsåret. De kan också besväras av rinnande näsa med tjock snuva, även när de inte har en infektion. En del barn har förstorade tonsiller som bidrar till att de snarkar när de sover och har andningsuppehåll under sömn (sömnapnéer).

Många av barnen har symtom från magen och tarmarna som diarré eller förstoppning.

Livslängden varierar mellan barn med sjukdomen. Utan behandling dör de tidigt, främst till följd av förändringarna i hjärtat och lungorna.

Hurler-Scheies sjukdom

Vid Hurler-Scheies sjukdom är symtomen lindrigare än vid Hurlers sjukdom. För det mesta finns inga tecken på sjukdomen förrän vid tre till fyra års ålder. Den intellektuella utvecklingen påverkas inte i samma utsträckning som vid Hurlers sjukdom. Inte heller tillväxten påverkas på samma sätt. Barnen växer långsammare än förväntat, men det är inte lika vanligt med kortväxthet vid Hurler-Scheies sjukdom. De gemensamma utseendemässiga dragen som finns vid Hurlers sjukdom förekommer också vid Hurler-Scheies sjukdom. Karpaltunnelsyndrom är vanligt.

Inlagringen av mukopolysackarider leder till att symtomen successivt tilltar från hjärta, lungor, lever, mage-tarm, skelett och leder. När symtomen visar sig och deras svårighetsgrad varierar mellan olika personer.

Synnedsättning orsakad av hornhinnegrumling är vanligt. Många har också hörselnedsättning. Förtjockning av hinnorna som omger halsryggmärgen kan orsaka tryck på nerver som gör att muskler i armar och ben blir försvagade. Hydrocefalus förekommer men är ovanligt.

Livslängden är inte lika förkortad som vid Hurlers sjukdom, men det varierar mellan olika personer.

Scheies sjukdom

Scheies sjukdom är den lindrigaste formen av mukopolysackaridos typ I. Precis som vid de övriga formerna kommer symtomen främst från hjärta, lungor, leder, skelett och ögon. Även om Scheies sjukdom benämns som den lindrigaste formen medför den funktionsnedsättningar som påverkar vardagen. Den intellektuella utvecklingen påverkas däremot inte, inte heller livslängden. Tillväxten sker långsammare än förväntat. Symtomen visar sig vanligtvis efter fem års ålder, och sjukdomen diagnostiseras oftast mellan 10 och 20 års ålder.

Vid Scheies sjukdom inlagras mukopolysackarider i hjärtklaffarna med förträngningar som följd. Framför allt drabbas klaffarna i stora kroppspulsådern (aortan). Precis som vid de övriga mukopolysackaridoserna sker inlagringar också i luftrören. Det leder till astma, återkommande övre luftvägsinfektioner och andningsuppehåll under natten (sömnapnéer).

De gemensamma utseendemässiga dragen som finns vid de andra formerna av mukopolysackaridos typ I är mindre märkbara vid Scheies sjukdom. Däremot har många personer med Scheies sjukdom en liten underkäke (mikrognati) som gör att hakan är påtagligt liten. Detta kan leda till bettavvikelser och utgör en risk vid narkos.

Lederna är stela med nedsatt rörlighet, vilket också kan orsaka smärtor. Karpaltunnelsyndrom är vanligt.

Förändringar i höfterna och ryggen är vanligt. Många har kotförskjutningar (spondylolistes) som kan orsaka smärtor i ryggen och benen. Kotförskjutningarna leder ibland till tryck på ryggmärgen, som leder till nedsatt muskelkraft i benen. Även urinblåsan kan påverkas så det blir svårt att hålla urinen. Inlagring av mukopolysackarider i hinnorna runt ryggmärgen kan också orsaka tryck som leder till nedsatt muskelkraft i armarna och benen. Framför allt är det vanligt med tryck runt halsryggmärgen.

Synen kan påverkas av hornhinnegrumling, grön och/eller grå starr. Även ögats näthinna kan skadas, vilket leder till svår synnedsättning. Hörselnedsättning förekommer men är inte lika vanligt som vid de svårare formerna av mukopolysackaridos typ I.

Diagnostik

Vid misstanke om mukopolysackaridos undersöks förekomsten av förhöjda glykosaminoglykaner i urinen. Diagnosen mukopolysackaridos typ I ställs om koncentrationen av enzymet alfa-L-iduronidas i blodet eller hudcellerna (fibroblaster) är låg samt att koncentrationen av heparansulfat och dermatansulfat i urinen är förhöjda.

Det finns ännu inte några biokemiska metoder för att skilja på de tre sjukdomsformerna Hurlers, Hurler-Scheies och Scheies sjukdom. Därför är kombinationen av symtom avgörande. Om symtom från levern, skelettet och hjärnan visar sig redan under de första två levnadsåren är Hurlers sjukdom mest sannolik.

När diagnosen mukopolysackaridos typ I är fastställd biokemiskt görs en genetisk analys. Ett antal olika mutationer i IDUA är kända. Mutationerna c.1205 G>A och c.208 C>T är kopplade till Hurlers sjukdom. Förhoppningen är att i framtiden bättre kunna kartlägga olika mutationer och samtidigt jämföra kliniska symtom (fenotyp) och därmed ge bättre möjlighet till information om prognos och behandling.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar sjukdomen, men det är möjligt att påtagligt lindra symtomen för personer med mukopolysackaridos typ I. Insatserna inriktas också på att motverka medicinska komplikationer.

Erfarenheterna av transplantation med blodstamceller (hematopoetisk stamcellstransplantation) vid Hurlers sjukdom är positiva även om effekten på framför allt skelettet är otillräcklig. Riskerna med behandlingen har också minskat. Hematopoetisk stamcellstransplantation har använts som behandling vid Hurlers sjukdom i mer än 35 år, och fler än 500 barn har genomgått transplantation runt om i världen. Om stamcellstransplantation ska kunna förhindra en successivt försämrad intellektuell utveckling måste den ske tidigt. Därför är nuvarande rekommendationer att en transplantation bör ske före två års ålder. Det allra bästa är att genomföra transplantationen under det första levnadsåret, och så snart som möjligt efter att diagnosen har ställts.

En annan behandlingsmöjlighet är att tillföra det saknade enzymet direkt till blodbanan (enzymterapi). Behandlingen minskar inlagringen i många inre organ och vävnader, men det tillförda enzymet når inte in till hjärnan.

För att kunna ta ställning till vilken behandling som bör ges krävs bedömning av olika specialister med särskild kunskap om mukopolysackaridoser. Barn som genomgått stamcellstransplantation eller behandlats med enzymterapi behöver också följas av ett specialistteam. Effekten av behandlingen behöver utvärderas och eventuella komplikationer uppmärksammas, förebyggas och behandlas.

Hematopoetisk stamcellstransplantation 

Hematopoetisk stamcellstransplantation har god effekt vid Hurlers sjukdom. Transplantationen innebär att en persons blodstamceller ersätts med blodstamceller från en person utan Hurlers sjukdom. Blodstamceller finns i benmärgen i kroppens ben. Därifrån utvecklas stamcellerna till röda blodkroppar (erytrocyter), vita blodkroppar (leukocyter) och blodplättar (trombocyter).

Den som ska ta emot blodstamceller måste vara så fri från infektioner som möjligt, och vara i så god kondition som möjligt. Det är därför viktigt att transplantationen genomförs snart efter diagnosen ställts. Själva ingreppet är ganska okomplicerat, men förberedelserna, eftervården och de stora risker behandlingen innebär gör den till en mycket krävande procedur.

Hitta givare 

För att en stamcellstransplantation ska kunna genomföras måste det också finnas en givare (donator) vars vävnadstyp (HLA) passar väl ihop med mottagarens. Helst ska vävnadstyperna vara helt identiska. Generna som styr tillverkningen av de proteiner som bildar vävnad ärvs från föräldrarna, och varje syskon har 25 procents chans att ha samma vävnadstyp som sitt sjuka syskon. Om det inte är möjligt att transplantera mellan syskon kan man söka efter en donator i nationella och internationella register över frivilliga stamcellsdonatorer. Det finns också stamcellsregister över infrusna enheter med navelsträngsblod. Tobiasregistret i Sverige har mer än 100 000 registrerade givare, och totalt i de olika registren i världen finns mer än 30 miljoner givare förtecknade.

Förberedelser 

En stamcellstransplantation måste förberedas, dels för att de nya stamcellerna ska kunna få fäste, dels för att de inte ska starta en avstötningsreaktion. Förberedelserna innebär att den som ska ta emot de transplanterade cellerna behandlas med cytostatika för att de egna, sjuka cellerna inte ska stöta bort de nya stamcellerna. Det kan vara en mycket krävande behandling, eftersom cytostatika även skadar slemhinnornas funktion vilket ökar risken för allvarliga infektioner. Den som ska genomgå en transplantation måste därför hållas isolerad under många veckor, upp till månader, både före och efter transplantationen.

Så går transplantationen till 

Vid en blodstamcellstransplantation sugs benmärg upp från höftbenet på donatorn. Därefter kontrolleras benmärgen innan den förs över till mottagaren som en intravenös infusion (dropp i ett blodkärl).

Ett alternativ till att ta benmärg från höften är att låta donatorns blod passera en särskild centrifug som vaskar ut stamcellerna, medan övriga delar av blodet går tillbaka till donatorn. De framvaskade stamcellerna genomgår liknande kontroll som benmärgen och förs över till mottagaren på motsvarande sätt. Metoden förutsätter att donatorn innan transplantationen behandlats med en specifik tillväxtfaktor (G-CSF) som ökar antalet stamceller i blodet.

Ytterligare ett alternativ är att utnyttja det blod som finns kvar i navelsträngen och i moderkakan hos nyfödda barn. Blodet hos nyfödda är ovanligt rikt på blodstamceller. Den lilla rest av blod som finns i navelsträngen och i moderkakan efter att ett nyfött barn har avnavlats kan därför frysas in och sparas för att senare användas i transplantationer.

Efter transplantationen 

När blodstamceller har transplanterats till mottagarens blod söker de själva upp benmärgen i kroppens olika ben. Där växer de till och bildar successivt ett nytt immunsystem.

Inledningsvis är infektionsrisken stor för den som genomgått behandlingen. Den första tiden efter transplantationen innebär därför isolering, först på sjukhuset och sedan i hemmet. Efter hand kan isoleringen minskas. Det tar ungefär ett halvår innan barn som behandlats kan gå i skolan igen, och lika lång tid innan vuxna kan återgå till sitt arbete. Först efter två år brukar immunsystemet fungera normalt hos den som genomgått behandlingen, förutsatt att inga komplikationer tillstött.

Komplikationer som kan inträffa efter en transplantation är framför allt infektioner och att de nya cellerna orsakar en avstötningsreaktion (kallad graft-versus-host eller förkortat GvH). Avstötning innebär att cellerna uppfattar sin nya omgivning som främmande och angriper den. För att förhindra komplikationer ges antibiotika och immunhämmande läkemedel under många månader efter transplantationen.

Hurlers sjukdom

Vid Hurlers sjukdom, brukar stamcellstransplantation rekommenderas under förutsättning att det finns en lämplig donator och att barnet med sjukdomen inte har svåra obotliga skador. För att förbättra allmäntillståndet hos barn som ska genomgå stamcellstransplantation rekommenderas enzymterapi (se nedan) i väntan på transplantation. Därefter ges enzymterapi tills de nya stamcellerna på egen hand producerar enzymet.

Störst effekt av behandlingen får de barn som utvecklingsmässigt befinner sig inom normalområdet när transplantationen görs. Redan någon månad efter transplantationen stiger enzymnivåerna i blodet till normala värden, utsöndringen av mukopolysackarider i urinen sjunker och den skadliga inlagringen i cellerna minskar. Risken att utveckla hydrocefalus minskar också genom att förtjockningen av hjärnhinnorna bromsas upp.

Efter en transplantation förbättras syn, ledrörlighet, hjärt- och lungfunktion. Däremot går det inte att stoppa skelettförändringarna. Det innebär att operationer i till exempel kotpelaren och höfterna behöver göras när barnet blir äldre. En viss ökning av längdtillväxten sker men många blir kortväxta.

Eftersom stamcellstransplantation är en komplicerad behandling med risk för svåra komplikationer måste en noggrann undersökning av barnet göras innan behandlingen rekommenderas. Föräldrarna bör informeras om riskerna och om de långtidsuppföljningar som finns av barn som genomgått transplantation.

Barn som behandlats med transplantation av blodstamceller förväntas ha en normal livslängd. För att förebygga komplikationer från skelett, hjärta, syn, hörsel och nervsystem bör barnen gå på regelbundna kontroller hos olika specialister. Det är viktigt att specialisterna samordnar sina insatser.

Hurler-Scheies och Scheies sjukdom

Vid Hurler-Scheies och Scheies sjukdom är enzymterapi det enda behandlingsalternativet, utöver övrig behandling som ges för att lindra symtom och förebygga komplikationer. Beslut om enzymbehandling bör tas av specialister med särskild kunskap om mukopolysackaridoser. Även vid enzymbehandling är det viktigt med regelbundna kontroller och samordnade insatser. Erfarenheterna av enzymbehandlingen är än så länge otillräckligt studerade och långtidsuppföljning är därför nödvändig för att utvärdera effekten.

Enzymterapi 

Enzymterapi innebär att det saknade enzymet tillförs. För mukopolysackaridos typ I har enzymterapi med laronidas funnits sedan 2003. Läkemedlet ges direkt i blodbanan (intravenöst) ungefär en gång per vecka under lång tid, ibland under hela livet. Behandlingen gör att ledstelheten minskar, och lungfunktionen och allmäntillståndet förbättras. Däremot brukar enzymbehandlingen inte ha effekt på hur sjukdomen påverkar hjärtklaffar och ögon. Eftersom enzymet inte kan passera från blodet in i hjärnan finns det heller inga tecken på att inlagringen av mukopolysackarider i hjärnan kan minska och förhindra att de kognitiva funktionerna fortsätter försämras. För att påverka förträngningar av ryggmärgen pågår studier där läkemedlet ges direkt i ryggvätskan (se under Forskning).

Övrig behandling 

Hydrocefalus kan vara en komplikation vid alla former av mukopolysackaridos typ I (Hurlers, Hurlers-Scheies och Scheies sjukdom). Om barnet har symtom på hydrocefalus görs en undersökning med magnetkamera. För att minska trycket och leda bort hjärnvätska opereras en tunn kateter (shunt) in. Shunten leds från hjärnans hålrum (ventriklarna) och under huden ner till bukhålan. Regelbunden kontroll av shuntens funktion sker vid enheter för barnneurologi eller neurokirurgi. Varken stamcellstransplantation eller enzymterapi utesluter risken för att hydrocefalus ska utvecklas.

Vid alla formerna är det också vanligt med övre luftvägsinfektioner, framför allt öron- och lunginflammationer. En del barn och ungdomar kan behöva operera bort förstorade tonsiller eller polyper bakom näsan, som framför allt kan försvåra andningen under sömn. Andningsmönstret nattetid kan kartläggas med hjälp av andningsregistrering av blodets syremättnad (pulsoxymetermätning). De barn som inte kan andas ut koldioxid ordentligt kan behöva andningsstöd på natten (continous positive airway pressure, CPAP).

Hjärtat bör undersökas med ultraljud och EKG av en barnhjärtläkare (barnkardiolog), som sedan avgör den fortsatta behandlingen. Hjärtklaffar som skadas av förträngningar kan ersättas med klaffproteser.

Ortopedisk uppföljning är viktig vid alla former av MPS I. Skelettavvikelserna kan leda till felställningar i skelettet, smärtor och instabilitet. För att bevara den rörlighet som finns och fördröja felställningar i lederna är det viktigt med rörelseträning, ibland i kombination med ortosbehandling. Det är vanligt att knän, höfter eller rygg behöver opereras. I nacken och ryggen kan instabilitet och kotförskjutningar orsaka neurologiska komplikationer. Därför bör personer med mukopolysackaridos typ I regelbundet undersökas med magnetkamera av ryggmärgen för att kunna upptäcka spinal stenos som vid behov opereras. I halsryggraden behövs ibland en operation som stabiliserar kotkropparna i förhållande till varandra för att förhindra en glidning med svår påverkan på halsryggmärgen. En ortoped och en neurokirurg med särskild kunskap om sjukdomen bedömer behovet av behandling.

Eftersom det är vanligt med olika förändringar i ögonen behöver barnen tidigt undersökas och följas upp av en ögonläkare. Om grumlingar i hornhinnan leder till synnedsättning kan en hornhinnetransplantation behöva göras. Vid svår synnedsättning ges synhabiliterande insatser.

Det är viktigt att vara uppmärksam på om karpaltunnelsyndrom uppkommer. Med en elektrofysiologisk undersökning av nervledningen i handen går det att tidigt se om nerverna är skadade. För att undvika att bestående nervskador utvecklas görs en operation.

Mag-tarmproblem kan till viss del behandlas med diet. En dietist ger råd om lämplig kost som förebygger förstoppning eller diarré. Ibland har laktosfri kost god effekt på diarrén. Förstoppning brukar behandlas med olika läkemedel.

Eftersom de flesta organ påverkas vid de tre formerna av mukopolysackaridos typ I är det viktigt att följa upp komplikationer som kan uppstå. Uppföljningen bör ske åtminstone en gång varje år efter att diagnosen har ställts. De återkommande undersökningarna omfattar bland annat neurologisk bedömning, undersökning av ögon, hörsel, hjärta, lungor, skelett och tänder.

Det är viktigt att personer med mukopolysackaridos typ I tidigt får kontakt med tandvården för förebyggande vård och information om munhälsa. Om förmågan att gapa är nedsatt bör käklederna undersökas och en bedömning göras vilken behandling som behövs.

Samordnat med övriga insatser behöver barn med mukopolysackaridos typ I habiliterande insatser, som vid behov omfattar syn- och hörselhabilitering. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

Hurlers och Hurler-Scheies sjukdom

Sjukdomen påverkar hjärnan hos de barn med Hurlers och Hurler-Scheies sjukdom som inte har behandlats med stamcellstransplantation eller enzymterapi, eller när behandlingen inte har haft tillräckligt god effekt. Det är viktigt att insatserna påbörjas innan barnet börjar visa tecken på att de kognitiva förmågorna försämrats. Eftersom tal, språk och kommunikation påverkas vid intellektuell funktionsnedsättning är det viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans och alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Som för alla barn utvecklas kommunikationen i det tidiga samspelet mellan föräldrar och barn. Föräldrar och andra personer runt barnet behöver få kunskap och vägledning i att använda alternativa kommunikationsvägar för att ge barnet förutsättningar att förstå och uttrycka sig utifrån sin förmåga.

Barnen behöver stöd i den motoriska utvecklingen. För att de ska kunna förflytta sig och öka deras möjlighet att delta i aktiviteter kan hjälpmedel och anpassningar i vardagsmiljön behövas.

Barn, föräldrar och syskon kan behöva psykologiskt stöd när diagnosen ställs och även senare. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Personlig assistans kan till exempel ges till den som på grund av stora och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att utöka möjligheten till ett aktivt liv trots omfattande funktionsnedsättning. En kontaktfamilj eller ett korttidsboende är andra exempel på stödinsatser.

I vuxen ålder fortsätter de habiliterande insatserna för personer med Hurlers sjukdom och Hurler-Scheies sjukdom. Hur man klarar sitt dagliga liv som vuxen beror på hur sjukdomen påverkar den intellektuella utvecklingen i kombination med andra funktionsnedsättningar. Fortsatt uppföljning av olika specialister inom vuxensjukvården behövs också, till exempel vid enhet för neurologi och ortopedi.

Scheies sjukdom

Om diagnosen Scheies sjukdom har ställts under uppväxtåren fortsätter habiliteringsinsatserna också i vuxen ålder, precis som uppföljningen av olika specialister inom vuxensjukvården. Om diagnosen ställs i vuxen ålder behöver personer med Scheies sjukdom kontakt med en neurologisk enhet och/eller rehabiliteringsmedicinsk enhet.

Forskning

Forskning om mukopolysackaridoser och andra lysosomala sjukdomar pågår runt om i världen. En av utmaningarna är att kunna bromsa inlagringen av mukopolysackarider i hjärnan och ryggmärgen. Ett annat viktigt mål är att kunna förhindra att skelettet påverkas.

I många länder diskuteras att införa nyföddhetsscreening av mukopolysackaridos typ I (PKU-provet), Man försöker också finna tillförlitliga screeningmetoder för att spåra sjukdomen tidigt i livet för att om möjligt kunna tidigarelägga behandling och ge genetisk information. Det finns länder som redan har startat screening.

Vad gäller behandling med enzymterapi görs studier av att ge enzymet direkt till hjärn- och ryggvätskan. Det görs också studier för att på olika sätt modifiera enzymet så att det bättre når celler i olika vävnader. Man studerar också effekten av kombinerad enzymterapi och stamcellstransplantation under en längre tid.

I ett försök att använda den restaktivitet som vissa patienter har kvar i enzymet α-iduronidas, studerar man möjligheten att stabilisera enzymet med hjälp av en molekyl, så kallade chaperoner.

Ett annat sätt att behandla kan vara att med läkemedel minska syntesen av de glykosaminoglykaner personer med mukopolysackaridos har svårt att bryta ner.

Studier för att kartlägga de molekylärgenetiska förändringarna vid samtliga mukopolysackaridoser pågår internationellt. I framtiden hoppas man lättare kunna ge prognos när genförändringarna har kartlagts. Att kartlägga de olika molekylärgenetiska förändringarna öppnar också möjligheter till genterapi.

Genterapi är också en möjlig behandling i framtiden. Kliniska studier för mukopolysackaridos typ I och andra mukopolysackaridoser pågår. Problem med antikroppsreaktioner och att hitta lämpliga virus som agerar bärare (vektorer) och att nå vävnader som skadats av sjukdomen är en del av utmaningarna. Genterapi kan innebära att den defekta genen i patientens blodstamceller byts ut mot en frisk gen. Därefter återförs stamcellerna för att producera det saknade enzymet. Det finns också andra tekniker för att behandla sjukdom på gennivå.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord mucopolysaccharidosis type 1.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord mucopolysaccharidosis type 1.

Resurser

Vårdresurser

Två speciallaboratorier med inriktning mot metabola sjukdomar har resurser för klinisk biokemisk diagnostik: Avdelningen för klinisk kemi och neurokemi, Sahlgrenska universitets­sjukhuset/Sahlgrenska i Göteborg, och Centrum för medfödda metabola sjukdomar, Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm.

Genetisk diagnostik kan ske vid avdelningar för klinisk genetik på universitetssjukhusen. Vid riktad misstanke om någon form av mukopolysackaridos kan prov skickas till Klinisk genetik, Sahlgrenska universitetssjukhuset/Sahlgrenska i Göteborg, eller Centrum för medfödda metabola sjukdomar, Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm.

• Viss vård vid medfödd metabol sjukdom utförs vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg och Skånes universitetssjukhus i Lund, se tillstånd Medfödd metabol sjukdom, inklusive nyföddhetsscreening.

Mukopolysackaridos typ I ingår i nätverket MetabERN för sällsynta medfödda metabola sjukdomar, se metab.ern-net.eu.

Tandvård

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om mukopolysackaridos typ I.

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: mucopolysaccharidosis type I.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

Svenska MPS-föreningen har information om de olika MPS-sjukdomarna på sin webbplats, mpsforeningen.se.

The Society for Mucopolysaccharide Diseases har information på engelska om olika mukopolysackaridoser på sin webbplats mpssociety.co.uk.

National MPS Society har information på engelska om olika mukopolysackaridoser på sin webbplats, se mpssociety.org.

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: mucopolysaccharidosis type 1
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: mucopolysaccharidosis type I
• Orphanet, europeisk datas, orpha.net, sökord: mucopolysaccharidosis type 1.

Litteratur

Aldenhoven M, Wynn RF, Orchard PJ, O'Meara A, Veys P, Fischer A et al. Long-term outcome of Hurler syndrome patients after hematopoietic cell transplantation: an international multicenter study. Blood 2015; 125: 2164-2172.

Clarke LA, Wraith JE, Beck M, Kolodny EH, Pastores GM, Muenzer J et al. Long-term efficacy and safety of laronidase in the treatment of mucopolysaccharidosis I. Pediatrics 2009; 123: 229-240.

de Ru M, Boelens JJ, Das AM, Jones SA, van der Lee JH, Mahlaoui N et al. Enzyme replacement therapy and/or hematopoietic stem cell transplantation at diagnosis in patients with mucopolysaccharidoses type I: results of a European consensus procedure. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 55.

Escolar ML, Jones SA, Shapiro EG, Horovitz DDG, Lampe C, Amartino H. Practical management of behavioral problems in mucopolysaccharidoses disorders. Mol Genet Metab 2017; 122S: 35-40.

Ferrari S, Ponzin D, Ashworth JL, Fahnehjelm KT, Summers CG, Harmatz PR et al. Diagnosis and management of ophthalmological 
features in patients with mucopolysaccharidosis. Br J Ophthalmol 2011; 95: 613-619.

Ghosh A, Miller W, Orchard PJ, Jones SA, Mercer J, Church HJ et al. Enzyme replacement therapy prior to haematopoietic stem cell transplantation in Mucopolysaccharidosis Type I: 10 year combined experience of 2 centres. Mol Genet Metab 2016; 117: 373-377.

Jameson E, Jones S, Remmington T. Enzyme replacement therapy with laronidase (Aldurazyme(®)) for treating mucopolysaccharidosis type I. Cochrane Database Syst Rev 2016; 4: CD009354.

Kachur E, Del Maestro R. Mucopolysaccharidoses and spinal cord compression: case report and review of the literature with implication of bone marrow transplantation. Neurosurgery 2000; 47: 223-228.

Kakkis ED, Muenzer J, Tiller GE, Waber L, Belmont J, Passage M et al. Enzyme-replacement therapy in mucopolysaccharidosis I. N Engl J Med 2001; 344: 182-188.

Kirkpatrick K, Ellwood J, Walker RW. Mucopolysaccharidosis type I (Hurler syndrome) and anaesthesia: the impact of bone marrow transplantation, enzyme replacement therapy, and fiberoptic intubation on airway management. Paediatr Anaesth 2012; 22: 745-751.

Malm G, Gustafsson B, Berglund G, Lindström M, Naess K, Borgström B et al. Outcome in six children with mucopolysaccharidosis type I, Hurlers syndrome, after haematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Acta Paediatr Scand 2008; 97: 1108-1112.

Malm G, Lund Melgard A, Månsson J-E, Heiberg A. Mucopolysaccharidoses in the Scandinavian countries: incidence and prevalence. Acta Paediatrica 2008; 97: 1577-1581.

Matern D, Gavrilov D, Oglesbee D, Raymond K, Rinaldo P, Tortorelli S. Newborn screening for lysosomal storage disorders. 
Semin Perinatol 2015; 39: 206-216.

Muenzer J, Wraith JE, Clarke LA; International Consensus Panel on Management and Treatment of Mucopolysaccharidosis I. Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines. Pediatrics 2009; 123: 19-29.

Nestrasil I, Shapiro E, Svatkova A, Dickson P, Chen A, Wakumoto A. Intrathecal enzyme replacement therapy reverses cognitive decline in mucopolysaccharidosis type I. Am J Med Genet A 2017; 173: 780-783.

Rodgers NJ, Kaizer AM, Miller WP, Rudser KD, Orchard PJ, Braunlin EA. Mortality after hematopoietic stem cell transplantation for severe mucopolysaccharidosis type I: the 30-year University of Minnesota experience. J Inherit Metab Dis 2017; 40: 271-280.

Scheie HG, Hambrick GW, Barnes LA. A newly diagnosed forme fruste of Hurler’s disease (gargoylism). Am J Ophtalmol 1962; 53: 753-769.

Schmidt M, Breyer S, Löbel U, Yarar S, Stücker R, Ullrich K et al. Musculoskeletal manifestations in mucopolysaccharidosis type I (Hurler syndrome) following hematopoietic stem cell transplantation. Orphanet J Rare Dis 2016; 11: 93.

Scott HS, Litjens T, Nelson PV, Thompson PR, Brooks DA, Hopwood JJ et al. Identification of mutations in the alpha-L-iduronidase gene (IDUA) that cause Hurler and Scheie syndromes. Amer J Hum Genet 1993; 53: 973-986.

Shapiro EG, Nestrasil I, Rudser K, Delaney K, Kovac V, Ahmed A et al Neurocognition across the spectrum of mucopolysaccharidosis type I: Age, severity, and treatment. Mol Genet Metab 2015; 116: 61-68.

van der Linden M, Kruyt M, Sakkers R, de Koning TJ, Oner FC, Castelein RM. Orthopaedic management of Hurler’s disease after hematopoietic stem cell transplantation: a systematic review. J Inherit Metab Dis 2011; 34: 657-669.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga textunderlaget är docent Gunilla Malm, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.

Revideringen av materialet har gjorts av biträdande överläkare Karin Naess, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm.