Mitokondriella sjukdomar, en översikt

Ordförklaringar och förkortningar

DNA = deoxyribonucleic acid (deoxiribonukleinsyra), den stora spiralformade molekyl som utgör vår arvsmassa (genomet). Molekylen består av en kedja av byggstenar (nukleotider) som bildar den genetiska koden. Denna kod beskriver hur en organisms celler ska byggas upp.

nDNA = nukleärt DNA, det DNA som finns i cellkärnan.

mtDNA = mitokondriellt DNA, det DNA som finns i mitokondrierna.

RNA = ribonucleic acid (ribonukleinsyra). Olika typer av RNA har olika biologiska funktioner när det gäller att överföra information från genernas DNA och därmed styra cellernas tillverkning av proteiner. RNA kan även påskynda kemiska processer och medverka i regleringen av olika geners aktivitet.

mRNA = messenger-RNA (budbärar-RNA). mRNA är ett steg på vägen i informationsöverföringen från gen till protein. Budbärar-RNA överför informationen om hur proteinet ska byggas upp från cellkärnans DNA till ribosomerna, där proteinerna tillverkas.

rRNA = ribosom-RNA, som tillsammans med olika proteiner bygger upp ribosomerna. Ribosomer är de enheter i cellen där kedjor av aminosyror sätts ihop. Aminosyrorna bildar i sin tur proteiner.

tRNA = transport-RNA, kopplar sig till aminosyrorna och transporterar dem till proteintillverkningen i ribosomerna. Det finns en tRNA-variant för varje typ av aminosyra.

Sjukdom/tillstånd

Mitokondriella sjukdomar är en grupp sjukdomar som alla beror på att mitokondrierna inte fungerar som de ska. Mitokondrierna finns inuti våra celler och fungerar som cellernas kraftverk. När de inte fungerar kan många olika symtom uppkomma, ibland bara från ett av kroppens organ men oftast från flera olika organ eller organsystem samtidigt.

Mitokondrier

Inne i cellerna finns ett antal små enheter (organeller) som alla har viktiga funktioner. En grupp av sådana små enheter är mitokondrierna, som i första hand ser till att kroppen omvandlar lagom mycket energi för att vi till exempel ska kunna röra oss, växa och tänka men också har stor betydelse för kontrollen av cellernas utveckling och död (apoptos). I varje cell finns ett stort antal mitokondrier. De anses härstamma från bakterier som byggdes in i primitiva celler för mer än 1 000 miljoner år sedan och som gjorde det möjligt för våra celler att utnyttja syre. I mitokondrierna sker ett stort antal kemiska reaktioner för att omvandla energi i kroppens olika organ.

Cell i genomskärning.

Vid mitokondriella sjukdomar fungerar inte mitokondrierna som de ska, vilket kan ge symtom från i stort sett hela kroppen. Framför allt påverkas de vävnader eller organ som behöver mycket energi, till exempel musklerna och hjärnan.

Mitokondrie i genomskärning.

I mitokondrierna omvandlas energin i födoämnen till former av energi som kroppens celler kan utnyttja. Efter att maten först har brutits ned i tarmen förbränns den tillsammans med syre. Energirika föreningar i form av adenosintrifosfat (ATP) samt koldioxid och vatten bildas med hjälp av komplicerade system av olika enzymer (en sorts proteiner). I de sista stegen sker detta i den så kallade mitokondriella andningskedjan (elektrontransportkedjan), som är uppbyggd av fem olika enzymkomplex.

• komplex I; NADH-ubiquinon-oxidoreduktas
• komplex II; succinat-dehydrogenas
• komplex I+III; NADH-cytokrom-c-reduktas
• komplex II+III; succinat-cytokrom-c-reduktas
• komplex IV; cytokrom-c-oxidas
• komplex V; ATP-syntetas.

Hos de flesta med en mitokondriell sjukdom är aktiviteten i något eller några av dessa fem enzymkomplex nedsatt.

Förenklad bild av hur energirika föreningar (ATP) bildas i mitokondrien och hur ATP sedan omvandlas till rörelseenergi i musklerna. (Rolf Wibom, CMMS, Karolinska Universitetssjukhuset)

Arvsmassan består av långa dubbla spiralformade DNA-kedjor (nukleärt DNA, nDNA) och finns framför allt i cellkärnans kromosomer. I kromosomerna finns cirka 22 000 gener. Generna är mallar för tillverkningen av (kodar för) olika proteiner som i sin tur reglerar och påverkar funktioner i kroppens organ och celler.

Det finns även DNA inne i mitokondrierna (mitokondriellt DNA, mtDNA). Detta DNA innehåller bara 37 gener. I varje cell finns det mellan 100 och 10 000 kopior av mtDNA.

Förändringar (mutationer) i generna kan, via olika mekanismer, orsaka olika ärftliga sjukdomar, bland annat mitokondriella sjukdomar. I den mitokondriella andningskedjan ingår cirka 80 enzymer i de fem enzymkomplexen, varav 67 kodas från nDNA och 13 kodas från mtDNA. Av resterande 24 gener i mtDNA kodar 22 för tRNA och två för rRNA, som är nödvändiga för att de andra proteinerna ska kunna tillverkas.

Mitokondriellt DNA (mtDNA).

Förutom att omvandla energi har mitokondrierna en betydelsefull funktion när det gäller reglering av kalciumjoner (kalk) och kontrollerad celldöd (apoptos). Apoptos är nödvändig för en normal omsättning av celler. Antalet mitokondrier i en cell ökar när man behöver mer energi under en längre tid, som vid fysisk träning, och minskar när man är inaktiv eller blir äldre.

Exempel på mitokondriella sjukdomar

Alpers syndrom

Alpers syndrom (Alpers-Huttenlochers syndrom) är en svår sjukdom som tidigt ger leversvikt, epileptiska anfall och fortskridande hjärnskada samt ibland även njursvikt.

Alpers syndrom

Ataxia neuropathy syndrom (ANS)

Ataxia neuropathy syndrom (ANS) är en grupp sjukdomar som kännetecknas av koordinations- och balansstörning, perifer neuropati som mest påverkar känselfunktioner och ofta även epilepsi och muskelsvaghet.

Koenzym Q10-brist

Koenzym Q10-brist medför olika symtom och brukar indelas i:

• muskelsvaghet med återkommande muskelfibersönderfall (rabdomyolys), epilepsi och koordinationsstörning (ataxi)
• påverkan på hjärnan med intellektuell funktionsnedsättning, ataxi och epilepsi
• enbart muskelsjukdom
• hjärnskada och muskelsjukdom som börjar tidigt i barndomen
• njurskada, ibland kombinerad med hjärnskada.

Kearns-Sayres syndrom (KSS)

Kearns-Sayres syndrom (KSS) är en fortskridande sjukdom som börjar före 20 års ålder och kännetecknas av ögonmuskelförlamning, förändringar i ögats näthinna (retinitis pigmentosa) och blockering i hjärtats retledningssystem. Flera andra organ kan också drabbas.

Kearns-Sayres syndrom och Pearsons syndrom

Pearsons syndrom

Hos några som insjuknar redan under spädbarnsåret ger samma genetiska förändring som vid Kearns-Sayres syndrom upphov till en annan sjukdom, Pearsons syndrom. Även denna sjukdom ger symtom från flera olika organ, främst från benmärgen, med svår blodbrist som följd. De barn med Pearsons syndrom som överlever småbarnsåldern insjuknar senare i livet i Kearns-Sayres syndrom eller i någon annan form av mitokondriell sjukdom.

Kearns-Sayres syndrom och Pearsons syndrom

Leighs syndrom

Leighs syndrom är en fortskridande hjärnsjukdom som oftast drabbar små barn. Sjukdomen medför karaktäristiska förändringar i hjärnan, och diagnosen kan ställas med hjälp av magnetkameraundersökning (MR).

Leighs syndrom

Lebers hereditära optikusneuropati

LHON är en initialförkortning (akronym) för Lebers hereditära optikusneuropati. Hereditär betyder ärftlig, optikus syftar på syn, neuro betyder nerv och suffixet -pati betyder sjukdom. Karaktäristiskt för sjukdomen är en snabbt insättande och vanligtvis bestående synnedsättning.

Lebers hereditära optikusneuropati

MELAS

MELAS har fått sitt namn efter de engelska begynnelsebokstäverna i mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, vilket betyder mitokondriell hjärnsjukdom med stegrad mjölksyrahalt i blodet (laktacidos) och strokeliknande attacker. Typiskt för sjukdomen är att nästan alla före 40 års ålder får upprepade strokeliknande attacker, hjärnskada med epilepsi och/eller demens samt återkommande migränliknande huvudvärk och kräkningar.

MELAS

MERRF

MERRF är en engelsk akronym för myoclonic epilepsy with ragged-red fibers. Myoclonic betyder muskelryckning, epilepsy är det engelska ordet för epilepsi och ragged-red fibers betyder ojämnt rödfärgade fibrer. Karaktäristiska symtom är ofrivilliga muskelryckningar (myoklonier), epilepsi, koordinationsstörning (ataxi), hörselnedsättning och karaktäristiska mikroskopiska förändringar i muskelvävnad.

MERRF

MIDD

MIDD är en förkortning för maternal inherited diabetes and deafness. Maternal är engelska för på mödernet, inherited betyder nedärvd och deafness dövhet.

MNGIE

MNGIE har fått sitt namn efter begynnelsebokstäverna i mitokondriell neurogastrointestinal encefalomyopati och kännetecknas av fortskridande ögonmuskelförlamningar, nedsatt magtarmfunktion som kan ge diarré eller symtom som vid tarmvred, svår avmagring, nedsatt funktion i perifera nerver (polyneuropati) och hjärnskador.

NARP

NARP är en akronym för neuropati, ataxi, retinitis och pigmentosa och kännetecknas av nedsättning av perifer nervfunktion, koordinationsstörningar och pigmentinlagringar i näthinnan som ger nedsatt syn.

NARP

Progressiv extern oftalmoplegi (PEO)

Progressiv extern oftalmoplegi (PEO) innebär en fortskridande förlamning av de yttre ögonmusklerna. Sjukdomen är oftast en lindrigare form av Kearns-Sayres syndrom. Det dominerande symtomet är en fortskridande ögonmuskelförlamning. Med tiden brukar även andra symtom tillkomma, framför allt svaghet i annan muskulatur. Dessa former benämns ofta PEO plus, och liknar Kearns-Sayres syndrom. Det finns även varianter av PEO som orsakas av andra mutationer än Kearns-Sayres syndrom.

Progressiv extern oftalmoplegi

Progredierande encefalomyopati

Progredierande encefalomyopati är en grupp sjukdomar där tidig hjärnskada och muskelsjukdom är de dominerande symtomen. I sjukdomsgruppen finns många spädbarn som har en mitokondriell sjukdom utan att det har varit möjligt att fastställa en mer specifik diagnos.

Pyruvatdehydrogenasbrist

Pyruvatdehydrogenasbrist är en ärftlig mitokondriell ämnesomsättningssjukdom som påverkar cellernas energiomsättning. Detta leder till energibrist i hjärnan och ger i första hand symtom från centrala nervsystemet.

Pyruvatdehydrogenasbrist

Förekomst

Den exakta förekomsten (prevalensen) av de mitokondriella sjukdomarna är inte känd. I internationell medicinsk litteratur uppskattas att minst 10 personer per 100 000 har en mitokondriell sjukdom. Det skulle motsvara ungefär 1 000 personer i Sverige.

Orsak

Mitokondriella sjukdomar orsakas antingen av mutationer i gener i mitokondriellt DNA (mtDNA) eller av mutationer i cellkärnans DNA (nDNA). Det är tio till hundra gånger vanligare att det sker mutationer i mtDNA än i nDNA. Reparationsmekanismerna vid en mutation i mtDNA är betydligt mindre effektiva än vad de är vid en mutation i cellkärnan.

Mutationer i mitokondriellt DNA (mtDNA)

Den bristande funktionen i den mitokondriella andningskedjan, som blir följden av en mutation i mtDNA, kan variera både mellan olika personer, och mellan olika organ och vävnader hos en och samma person. Detta beror dels på typen av mutation, dels på att det finns en blandning av normalt och muterat mtDNA i olika proportioner i mitokondrierna (heteroplasmi). Hur mycket funktionen av den mitokondriella andningskedjan påverkas beror bland annat på proportionerna mellan normalt och muterat mtDNA. Vilka symtom som uppstår beror även på att muterat mtDNA kan vara olika fördelat i olika vävnader och på att vissa organ är mer känsliga än andra för störningar i energiomsättningen.

Förändringen i mtDNA kan bero på en punktmutation, det vill säga utbyte av en enstaka byggsten, eller på en deletion, vilket innebär att en eller flera större bitar av mtDNA saknas. I båda fallen påverkas förmågan att styra tillverkningen av de proteiner som utgör delar av den mitokondriella andningskedjan. En annan mekanism är att mutationen påverkar tRNA eller rRNA, de molekyler som behövs för tillverkningen av proteiner.

Vissa gifter, som ormgifter, bakteriella gifter, mögelgifter, ämnen i cigarettrök samt rotenon (som tidigare användes för att behandla sjöar innan ädelfisk planterades ut) sätter ned mitokondriernas funktion. Även vissa läkemedel (till exempel AZT som ges mot HIV/AIDS) kan medföra att hela mtDNA förloras. Detta kallas för depletion.

Mutationer i cellkärnans DNA (nDNA)

Många olika mutationer i nDNA kan påverka mitokondriens funktion. Det gäller inte bara mutationer i de gener som styr tillverkningen av de mitokondriella proteinerna utan också mutationer i någon av de cirka 1 000 gener som kodar för andra proteiner som på olika sätt har betydelse för mitokondriens funktion. Till exempel får en mutation i genen ANT1, som kodar för proteinet adenin-nukleotid-translocator 1, till följd att transporten av proteiner från andra delar av cellen in till mitokondrien inte fungerar som den ska. En mutation i SURF1-genen skadar de mekanismer som sätter samman enzymkomplexen. Exempel på andra gener som när de är muterade påverkar kopierings- eller reparationssystemen för mtDNA och därmed minskar mängden fungerande mtDNA är POLG (polymeras gamma), PEO1 (TWINKLE), TK2, DGUOK, SUCLA2, SUCLG1, MPV17 och RRM2B. Om genen TYMP som kodar för proteinet tymidinfosforylas är muterad blir förmågan att bryta ned byggstenar i mtDNA nedsatt.

Andra mutationer i nDNA kan få till följd att det uppstår en mutation i mtDNA, vilket i sin tur ofta leder till att fragment av mtDNA förloras (multipla deletioner). Detta påverkar sedan tillverkningen av någon eller flera av de 13 mtDNA-kodade proteinerna i de fem enzymkomplexen i den mitokondriella andningskedjan.

Ärftlighet

Eftersom mitokondriella sjukdomar kan orsakas både av mutationer i gener i mtDNA och i cellkärnans DNA är ärftligheten komplicerad. Ärftlighetsgången varierar mellan de olika sjukdomarna och ibland även för samma sjukdom.

Mutationer i mitokondriellt DNA (mtDNA)

Fostrets mitokondrier och deras mtDNA kommer från moderns ägg, och mtDNA kan därför bara nedärvas via modern. En man med en mitokondriell sjukdom orsakad av mutation i mtDNA kan inte föra mutationen vidare till sina barn.

När en mitokondriell sjukdom orsakas av en punktmutation i mtDNA, nedärvs mutationen från modern. Ofta finns släktingar på moderns sida som har samma sjukdom eller lindriga symtom på en mitokondriell sjukdom, i form av migrän, hörselnedsättning eller nedsatt muskelstyrka. Eftersom mitokondrier med muterat mtDNA och mitokondrier med friskt mtDNA är slumpvis fördelade i kroppen går det inte att med säkerhet förutsäga sannolikheten för ett syskon att få en mitokondriell sjukdom. Det beror på hur stor andel förändrade mtDNA-kopior som finns i just det ägg som ger upphov till barnet och hur dessa mtDNA fördelas under de tidiga celldelningarna. Det förekommer även nymutationer i mtDNA, som uppstått under könscellsbildningen eller tidigt under fosterutvecklingen hos den sjuka personen.

När orsaken är en förlust (deletion) av en större bit mtDNA har denna vanligen uppkommit tidigt under fosterutvecklingen och är inte nedärvd. Sannolikheten för syskon att också få sjukdomen är då mycket liten. Kvinnor med deletioner av mtDNA får vanligtvis (minst 90 procent) friska barn med normalt mtDNA.

Mutationer i cellkärnans DNA (nukleära mutationer)

Mutationer i cellkärnans DNA nedärvs antingen genom autosomal dominant nedärvning, autosomal recessiv nedärvning eller X-kromosombunden recessiv nedärvning.

Autosomal dominant nedärvning innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Vid autosomal recessiv nedärvning är båda föräldrarna friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Vid X-kromosombunden recessiv nedärvning är en gen på X-kromosomen förändrad (muterad). X-kromosomen är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal och en muterad gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en muterad gen att få sjukdomen är 50 procent, och för döttrar är sannolikheten 50 procent att bli friska bärare av en muterad gen.

En man med en X-kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den muterade genen.

X-kromosombunden recessiv nedärvning från frisk kvinna, med muterad gen.

Symtom

Symtomen kan visa sig i olika åldrar, ibland redan vid födseln. Då är symtomen oftast så svåra att vissa av barnen avlider tidigt. Hos en del blir symtomen tydliga först i vuxen ålder, och sjukdomen behöver då inte påverka livslängden.

Vid mitokondriella sjukdomar kan symtomen visa sig i alla kroppens vävnader, men vissa organ och vävnader är känsligare än andra. Det beror dels på att muterat mtDNA ansamlas i hög halt i vävnader som inte återbildas, dels för att vissa vävnader påverkas mer än andra av energibrist. Speciellt känsliga är nervceller, muskler (inklusive hjärtat) och hormonproducerande (endokrina) organ. Hos många med mitokondriell sjukdom är flera olika organ påverkade samtidigt. Symtomen kan visa sig i olika åldrar, ibland redan vid födseln och hos en del först i vuxen ålder.

Inom gruppen mitokondriella sjukdomar finns många kombinationer av symtom som ibland tillsammans bildar olika syndrom, men de olika syndromen överlappar ofta varandra. Samma sjukdomsform kan ha flera olika orsaker, och samma genetiska förändring kan visa sig på många olika sätt. Mitokondriell sjukdom bör därför misstänkas vid fortskridande sjukdom som ger symtom från många olika organsystem.

Vanliga symtom från muskulaturen är muskelförtvining (muskelatrofi), ansträngningsutlöst svaghet och smärta, dubbelseende och nedhängande ögonlock (ptos).

Påverkan på hjärtat kan orsaka retledningsrubbningar, oregelbunden puls (arytmi) och försvagad hjärtmuskel (kardiomyopati).

När centrala nervsystemet (hjärnan och ryggmärgen) är påverkat kan det visa sig som intellektuell funktionsnedsättning, demens, epilepsi, muskelryckningar (myoklonier), koordinationsproblem (ataxi) och spasticitet.

Perifera nervsystemet är ofta påverkat med nedsatt funktion i perifera nerver (polyneuropati), vilket medför domningar och muskelsvaghet.

Tecken på att hormonproducerande organ är påverkade kan vara kortväxthet, nedsatt funktion av äggstockar eller testiklar (hypogonadism), nedsatt funktion i bisköldkörtlar (hypoparatyreoidism), och i bukspottkörteln vilket kan leda till diabetes. Det finns också en ökad risk för missfall.

Hörseln påverkas mycket ofta.

Synen kan vara nedsatt och synfältsdefekter förekommer. Det kan också finnas inlagringar i näthinnan (retinitis pigmentosa) med nattblindhet eller inlagringar i ögats lins (katarakt).

Leverns funktion kan vara påverkad, vilket leder till fettlever (levercirros) och leversvikt.

Även njurarnas funktion kan påverkas.

Om benmärgen påverkas, kan det uppstå brist på röda och vita blodkroppar (pancytopeni).

Tarmarna kan också drabbas, med nedsatt tarmmotorik som kan leda till tarmvredsliknande symtom (pseudoobstruktion).

Diagnostik

Mitokondriell sjukdom ska misstänkas vid fortskridande sjukdom med symtom från många olika organ i olika kombinationer, som huvudvärk, muskelsvaghet, nedsatt syn och/eller nedsatt hörsel. Halten av mjölksyra (laktat) mäts i blod och i spinalvätska. Ett förhöjt laktatvärde stärker misstanken, men laktatvärdet kan också vara normalt, framför allt hos vuxna personer med mitokondriesjukdom.

En viktig information för att kunna ställa diagnos är om det finns andra familjemedlemmar med liknande symtom.

Diagnostiken baseras på tre laboratorieundersökningar:

• Muskelprov för biokemisk undersökning. Provet undersöks med tanke på mitokondriernas förmåga att tillverka det energibärande ämnet ATP och funktionen i de olika delarna av den mitokondriella andningskedjans enzymkomplex.
• Muskelprov för mikroskopundersökning. Det går då ibland att med specialfärgning se ragged red-fibrer. Ibland är det också möjligt att med olika färgningar påvisa att enzymaktiviteten är nedsatt. Vid undersökning i elektronmikroskop med mycket hög förstoring går det ofta att se ansamlingar av förändrade mitokondrier.
• Blod- eller muskelprov för undersökning av mtDNA och nDNA.

Fosterdiagnostik är ibland möjlig om mutationen i familjen är känd och om det rör sig om en mutation i cellkärnans DNA eller en punktmutation i mtDNA hos modern. Sjukdomens svårighetsgrad och förlopp hos det blivande barnet kan dock inte med säkerhet förutsägas, eftersom andelen muterat mtDNA skiljer sig mellan olika vävnader i kroppen. Det gör att resultaten är svårtolkade.

Behandling/stöd

Det finns ännu ingen botande behandling för mitokondriella sjukdomar, och behandlingsmöjligheterna är begränsade. Om mitokondriesjukdom har bekräftats krävs i de allra flesta fall en mycket omfattande medicinsk utredning. Denna görs för att kartlägga omfattningen av påverkan på olika organ och med syfte att kunna behandla skador innan de ger allvarliga symtom. Utredningen blir likartad för de olika mitokondriella sjukdomarna och många av dessa undersökningar upprepas sedan regelbundet.

• Muskulaturen kan undersökas med elektromyografi (EMG).
• Hjärtats funktion undersöks med EKG och ultraljud (ekokardiografi).
• Centrala nervsystemet undersöks med magnetkameraundersökning, elektroencefalografi (EEG) och ibland med neuropsykologiska tester.
• Perifera nervsystemet kan undersökas med elektroneurografi (ENeG).
• Hormonproducerande organ undersöks genom att halten av olika hormoner i blodet mäts.
• Hörseln undersöks med hörselmätning.
• Synen undersöks med test av synskärpa, färgseende och synfält samt ibland även med andra tester hos ögonläkare.
• Lever, njurar och benmärgsfunktion undersöks med blodprover.

Personer med mitokondriella sjukdomar rekommenderas att inte röka, eftersom rökning påverkar mitokondriernas funktion negativt.

Eftersom alla de mitokondriella sjukdomarna är ovanliga och har ett oförutsägbart förlopp är det extremt svårt att utvärdera mediciners effekt. En rad vitaminer, koenzymer och spårämnen behövs i de kemiska reaktionerna i och nära den mitokondriella andningskedjan, och man har därför provat att ge sådana substanser för att försöka förbättra tillståndet hos personer med mitokondriella sjukdomar. Det finns rapporter om en positiv effekt av sådana behandlingar. Beroende på typ av defekt har förbättring ibland kunnat uppnås med tillförsel av vitamin B1 (tiamin) eller B2 (riboflavin).

Vitamin C eller vitamin K3 (menadion) ges ibland som antioxidanter. Brist på karnitin, som kan mätas i blodprov eller muskelprov, behandlas.

Kreatin och koenzym Q10 (eller dess kemiskt tillverkade motsvarighet idebenone) kan ibland vara av värde när funktionen i elektrontransportkedjan är nedsatt. Framför allt har detta påvisats vid hjärtsjukdom.

Svår surhet i blodet till följd av ansamling av mjölksyra (laktacidos) kan behandlas med dikloracetat som aktiverar enzymet pyruvatdehydrogenas (PDH-komplexet). Långvarig behandling med dikloracetat kan dock ge polyneuropati som biverkning och ska därför undvikas.

Vid MELAS kan intravenös behandling ges med L-arginin (0,5 g/kg) akut i samband med strokeliknande episoder. Studier har visat att detta sannolikt minskar risken för bestående skador.

MELAS

Vissa läkemedel, som propofol, valproat, tetracykliner, kloramfenikol och linezolide, bör undvikas eftersom de hämmar den mitokondriella andningskedjan och kan förorsaka svåra symtom hos personer med mitokondriella sjukdomar. Barbiturater bör användas med försiktighet.

Läkemedlet Metformin ökar risken för laktacidos och bör därför om möjligt undvikas vid diabetesbehandling hos personer med mitokondriella sjukdomar. Vid eventuell Metformin-behandling ska laktatnivåerna kontrolleras.

Behandling av olika symtom

• Epilepsi behandlas med mediciner.
• Hjärtats funktion kontrolleras regelbundet, och hjärtmedicin eller pacemaker kan ibland behövas.
• Hörselnedsättning kan kompenseras med hörhjälpmedel eller kokleaimplantat (CI).
• Nedhängande ögonlock (ptos) kan korrigeras med operation. Dubbelseende kan ibland förbättras med prismaglasögon.
• Förekomst av diabetes kontrolleras noga, och insulin- eller tablettbehandling behövs ofta för att uppnå normala blodsockerhalter.
• Migrän eller migränliknande huvudvärk behandlas med smärtstillande mediciner, men personer med MELAS bör iaktta försiktighet med läkemedel av typen triptaner.

Andra symtom som kan behandlas symtomlindrande är psykiatriska symtom, smärta, koordinationsstörning, nedsatt muskelstyrka, spasticitet och sömnproblem.

Gemensamt för de flesta med mitokondriella sjukdomar är vikten av fysisk träning (aerobisk träning, det vill säga träning som medför syreförbrukning) för att upprätthålla rörelseförmågan. Aerobisk muskelträning ökar antalet mitokondrier och kan förbättra mitokondriefunktionen. Alltför hård träning av muskulaturen kan ibland resultera i ökad mängd mjölksyra i blodet och bör därför undvikas. Råd om träning ges av en fysioterapeut (sjukgymnast).

Habiliteringsinsatser

Tidiga habiliteringsinsatser som också innefattar hörsel- och synhabilitering behövs för att ge personer med mitokondriella sjukdomar bästa möjliga förutsättningar för ett aktivt liv och en god livskvalitet. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Insatserna sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. De består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. Information om samhällets stöd samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i ges också. Även föräldrar, syskon och andra närstående kan få stöd.

Insatserna planeras utifrån de behov som finns, varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i nätverket kring en person med en mitokondriell sjukdom. Omgivningen behöver ofta anpassas för att kompensera för funktionsnedsättningarna.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Personlig assistans kan ges till den som på grund av stora och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att utöka möjligheten till ett aktivt liv trots omfattande funktionsnedsättning. En kontaktfamilj eller ett korttidsboende är andra exempel på stödinsatser.

Forskning

Forskningen kring mitokondriella sjukdomar är mycket aktiv både i Sverige och i många andra länder. I Sverige sker den i de båda expertteamen i Göteborg vid Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet, och i Stockholm vid Karolinska Institutet. Forskning om mtDNA pågår även på andra forskningsinstitutioner, bland annat vid institutionen för medicinsk genetik, Biomedicinskt centrum och institutionen för neurologi, Uppsala universitet samt på Tekniska Högskolan i Stockholm.

De mitokondriella sjukdomarna är ett stort område, där mycket ännu inte är känt. Nya sjukdomar upptäcks, liksom nya mutationer både i mitokondriellt DNA och i cellkärnans DNA. Det pågår också olika behandlingsförsök.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord mitochondrial disease.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord mitochondrial disease.

Resurser

• Viss vård vid medfödd metabol sjukdom utförs vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg och Skånes universitetssjukhus i Malmö/Lund, se tillstånd Medfödd metabol sjukdom, inklusive nyföddhetsscreening.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om mitokondriella sjukdomar.

Stockholm

Göteborg

Intresseorganisationer

LHON Eye Society, e-post info@lhon.se, lhon.se.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord motochondrial disease. 

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Tryckt material

Översikter om mitokondriella sjukdomar

• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: mitochondrial DNA deletion syndromes, mitochondrial disorders overview.

Koenzym Q10-brist

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: coenzyme Q10 deficiency.

MIDD

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: diabetes-deafness syndrome, maternally transmitted.

MNGIE

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE)
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE)
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy.

Litteratur

För medicinska artiklar om Alpers syndrom, Kearns-Sayres syndrom och Pearsons syndrom, Lebers hereditära optikusneuropati (LHON), Leighs syndrom, MELAS, MERRF, NARP samt progressiv extern oftalmoplegi (PEO) hänvisas till separata informationsmaterial i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd.

För diagnoserna koenzym Q10-brist, MIDD, MNGIE och progredierande encefalomyopati finns ännu inte några separata informationsmaterial. Längst ner i litteraturlistan finns hänvisningar till några aktuella medicinska artiklar om dessa fyra diagnoser.

Översiktsartiklar om mitokondriella sjukdomar

Area-Gomez E, Schon EA. Mitochondrial genetics and disease. J Child Neurol 2014; 29: 1208-1215.

Burgstaller JP, Johnston IG, Poulton J. Mitochondrial DNA disease and developmental implications for reproductive strategies. Mol Hum Reprod 2015; 21: 11-22.

Chaussenot A, Paquis-Flucklinger V. An overview of neurological and neuromuscular signs in mitochondrial diseases. Rev Neurol (Paris) 2014; 170: 323-338.

Chinnery PF, Hudson G. Mitochondrial genetics. Br Med Bull 2013; 106: 135-159.

Craigen WJ. Mitochondrial DNA mutations: an overview of clinical and molecular aspects. Methods Mol Biol 2012; 837: 3-15.

Desguerre I, Hully M, Rio M, Nabbout R. Mitochondrial disorders and epilepsy. Rev Neurol (Paris) 2014; 170: 375-380.

DiMauro S. Mitochondrial encephalomyopathies – Fifty years on: the Robert Wartenberg Lecture. Neurology 2013; 81: 281-291.

DiMauro S, Schon EA, Carelli V, Hirano M. The clinical maze of mitochondrial neurology. Nat Rev Neurol 2013; 9: 429-444.

El-Hattab AW, Scaglia F. Mitochondrial DNA depletion syndromes: review and updates of genetic basis, manifestations, and therapeutic options. Neurotherapeutics 2013; 10: 186-198.

Farrar GJ, Chadderton N, Kenna PF, Millington-Ward S. Mitochondrial disorders: aetiologies, models systems, and candidate therapies. Trends Genet 2013; 29: 488-497.

Finsterer J, Harbo HF, Baets J, Van Broeckhoven C, Di Donato S, Fontaine B et al. EFNS guidelines on the molecular diagnosis of mitochondrial disorders. Eur J Neurol 2009; 16: 1255-1264.

Finsterer J. Inherited mitochondrial neuropathies. J Neurol Sci 2011; 15: 9-16.

Finsterer J, Ahting U. Mitochondrial depletion syndromes in children and adults. Can J Neurol Sci 2013; 40: 635-644.

Finsterer J, Bindu PS. Therapeutic strategies for mitochondrial disorders. Pediatr Neurol 2015; 52: 302-313.

Goldstein AC, Bhatia P, Vento JM. Mitochondrial disease in childhood: nuclear encoded. Neurotherapeutics 2013; 10: 212-226.

Greaves LC, Reeve AK, Taylor R, Turnbull DM. Mitochondrial DNA and disease. J Pathol 2012; 226: 274-286.

Hargreaves IP. Coenzyme Q10 as a therapy for mitochondrial disease. Int J Biochem Cell Biol 2014; 49: 105-111.

Hellebrekers DM, Wolfe R, Hendrickx AT, de Coo IF, de Die CE, Geraedts JP et al. PGD and heteroplasmic mitochondrial DNA point mutations: a systematic review estimating the chance of healthy offspring. Human Reproduction Update 2012; 18: 341–349.

Horvath R, Hudson G, Ferrari G, Fütterer N, Ahola S, Lamantea E et al. Phenotypic spectrum associated with mutations of the mitochondrial polymerase gamma gene. Brain 2006; 129: 1674-1684.

Jeppesen TD, Duno M, Schwartz M, Krag T, Rafiq J, Wibrand F et al. Short- and long-term effects of endurance training in patients with mitochondrial myopath. Eur J Neurol 2009; 16: 1336-1339.

Koga Y, Akita Y, Junko N, Yatsuga S, Povalko N, Fukiyama et al. Endothelial dysfunction in MELAS improved by l-arginine supplementation. Neurology 2006; 66: 1766-1769.

Koopman WJ, Willems PH, Smeitink JA. Monogenic mitochondrial disorders. N Engl J Med 2012; 366: 1132-1141.

Lightowlers RN, Taylor RW, Turnbull DM. Mutations causing mitochondrial disease: What is new and what challenges remain? Science 2015; 349: 1494-1499.

Marazziti D, Baroni S, Picchetti M, Landi P, Silvestri S, Vatteroni E et al. Psychiatric disorders and mitochondrial dysfunctions. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2012; 16: 270-275.

Milone M, Benarroch EE, Wong LJ. POLG-related disorders: defects of the nuclear and mitochondrial genome interaction. Neurology 2011; 15: 1847-1852.

Milone M, Wong LJ. Diagnosis of mitochondrial myopathies. Mol Genet Metab 2013; 110: 35-41.

Morató L, Bertini E, Verrigni D, Ardissone A, Ruiz M, Ferrer I et al Mitochondrial dysfunction in central nervous system white matter disorders. Glia 2014; 62: 1878-1894.

Nesbitt V, Pitceathly RD, Turnbull DM, Taylor RW, Sweeney MG, Mudanohwo EE et al. The UK MRC Mitochondrial Disease Patient Cohort Study: clinical phenotypes associated with the m.3243A>G mutation-implications for diagnosis and management. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84: 936-938.

Niezgoda J, Morgan PG. Anesthetic considerations in patients with mitochondrial defects. Paediatr Anaesth 2013; 23: 785-793.

Pfeffer G, Majamaa K, Turnbull DM, Thorburn D, Chinnery PF. Treatment for mitochondrial disorders. Cochrane Database Syst Rev 2012; 4: CD00446.

Pfeffer G, Horvath R, Klopstock T, Mootha VK, Suomalainen A, Koene S et al. New treatments for mitochondrial disease-no time to drop our standards. Nat Rev Neurol 2013; 9: 474-481.

Pitceathly RD, McFarland R. Mitochondrial myopathies in adults and children: management and therapy development. Curr Opin Neurol. 2014; 27: 576-582.

Rafique MB, Cameron SD, Khan Q, Biliciler S, Zubair S. Anesthesia for children with mitochondrial disorders: a national survey and review. J Anesth 2013; 27: 186-191.

Saneto RP, Sedensky MM. Mitochondrial disease in childhood: mtDNA encoded. Neurotherapeutics 2013; 10: 199-211.

Scaglia F. Nuclear gene defects in mitochondrial disorders. Methods Mol Biol 2012; 837: 17-34.

Strategies for treating mitochondrial disorders: an update. Scarpelli M, Todeschini A, Rinaldi F, Rota S, Padovani A, Filosto M. Mol Genet Metab 2014; 113: 253-260.

Schapira AH. Mitochondrial diseases. Lancet 2012; 379: 1825-1834. 
Sharp LJ, Haller RG. Metabolic and mitochondrial myopathies. Neurol Clin 2014; 32: 777-799.

Schrier SA, Falk MJ. Mitochondrial disorders and the eye. Curr Opin Ophtalmol 2011; 22: 325-331.

Sofou K. Mitochondrial disease: a challenge for the caregiver, the family, and society. J Child Neurol 2013; 28: 663-667.

Suomalainen A, Isohanni P. Mitochondrial DNA depletion syndromes - many genes, common mechanisms. Neuromuscul Disord 2010; 20: 429-437.

Tarnopolsky MA. Exercise as a therapeutic strategy for primary mitochondrial cytopathies. J Child Neurol 2014; 29: 1225-1234.

Viscomi C, Bottani E, Zeviani M. Emerging concepts in the therapy of mitochondrial disease. Biochim Biophys Acta 2015; 1847: 544-557.

Vento JM, Pappa B. Genetic counseling in mitochondrial disease. Neurotherapeutics 2013; 10: 243-250.

Ylikallio E, Suomalainen A. Mechanisms of mitochondrial diseases. Ann Med 2012; 44: 41-59.

Zsurka G, Kunz WS. Mitochondrial dysfunction and seizures: the neuronal energy crisis. Lancet Neurol 2015; 14: 956-966.

Litteratur koenzym-Q10 brist

Balreira A, Boczonadi V, Barca E et al. ANO10 mutations cause ataxia and coenzyme Q10 deficiency. J Neurol 2014; 261: 2192-2198.

Brea-Calvo G, Haack TB, Karall D et al. COQ4 mutations cause a broad spectrum of mitochondrial disorders associated with CoQ10 deficiency. Am J Hum Genet 2015; 96: 309-317.

Desbats MA, Lunardi G, Doimo M, Trevisson E, Salviati L. Genetic bases and clinical manifestations of coenzyme Q10 (CoQ 10) deficiency. J Inherit Metab Dis 2015; 38: 145-156.

Emmanuele V1, López LC, Berardo A, Naini A, Tadesse S, Wen B et al. Heterogeneity of coenzyme Q10 deficiency: patient study and litterature review. Arch Neurol 2012; 69: 978-983.

Hirano M, Garone C, Quinzii CM. CoQ(10) deficiencies and MNGIE: two treatable mitochondrial disorders. Biochem Biophys Acta 2012; 1820: 625-631.

Ogasahara S, Engel AG, Frens D, Mack D. Muscle coenzyme Q deficiency in familial mitochondrial encephalomyopathy. Proc Nat Acad Sci USA 1989; 86: 2379-2382.

Quinzii CM, Hirano M. Coenzyme Q and mitochondrial disease. Dev Disabil Res Rev 2010; 16: 183-188.

Litteratur MIDD

Guillausseau PJ, Dubois-Laforgue D, Massin P, Laloi-Michelin M, Bellanné-Chantelot C, Gin H et al. GEDIAM, Mitochondrial diabetes French study group. Heterogeneity of diabetes phenotype in patients with 3243 bp mutation of mitochondrial DNA (Maternally Inherited Diabetes and Deafness or MIDD). Diabetes Metab 2004; 30: 181-186.

Maassen JA, Janssen GM, t’ Hart LM. Molecular mechanisms of mitochondrial diabetes (MIDD). Ann Med 2005; 37: 213-221.

Murphy R, Turnbull DM, Walker M, Hattersley AT. Clinical features, diagnosis and management of maternally inherited diabetes and deafness (MIDD) associated with the 3243A>G mitochondrial point mutation. Diabet Med 2008; 25: 383-399.

Olmos PR, Borzone GR, Olmos JP, Diez A, Santos JL, Serrano V et al. Mitochondrial diabetes and deafness: possible dysfunction of strial marginal cells of the inner ear. J Otolaryngol Head Neck Surg 2011; 40: 93-103.

Procaccio V, Neckelmann N, Paquis-Flucklinger V, Bannwarth S, Jimenez R, Davila A et al. Detection of low levels of the mitochondrial tRNALeu(UUR) 3243A>G mutation in blood derived from patients with diabetes. Mol Diagn Ther 2006; 10: 381-389.

Raut V, Sinnathuray AR, Toner JG. Cochlear implantation in maternal inherited diabetes and deafness syndrome. J Laryngol Otol 2002; 116: 373-375.

Litteratur MNGIE

Blondon H, Polivka M, Joly F, Flourie B, Mikol J, Messing B. Digestive smooth muscle mitochondrial myopathy in patients with mitochondrial-neuro-gastro-intestinal encephalomyopathy (MNGIE). Gastroenterol Clin Biol 2005; 29: 773-778.

Dreznik Y, Gutman M, Weiss B, Nevler A. Mitochondrial neuro-gastrointestinal encephalomyopathy presenting with recurrent bowel perforations and intra-abdominal abscesses. J Gastrointest Surg 2014; 18: 2054-2056.

Hirano M, Garone C, Quinzii CM. CoQ(10) deficiencies and MNGIE: two treatable mitochondrial disorders. Biochem Biophys Acta 2012; 1820: 625-631.

Hirano M, Marti R, Casali C, Tadesse S, Uldrich T, Fine B et al. Allogeneic stem cell transplantation corrects biochemical derangements in MNGIE. Neurology 2006; 67: 1458-1460.

Hirano M, Nishino I, Nishigaki Y, Marti R. Thymidine phosphorylase gene mutations cause mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE). Intern Med 2006; 45: 1103.

Scarpelli M, Ricciardi GK, Beltramello A, Zocca I, Calabria F, Russignan A, Zappini F et al. The role of brain MRI in mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Neuroradiol J 2013; 26: 520-530.

Teitelbaum JE, Berde CB, Nurko S, Buonomo C, Perez-Atayde AR, Fox VL. Diagnosis and management of MNGIE syndrome in children: case report and review of the literature. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35: 377-383.

Yavuz H, Ozel A, Christensen M, Christensen E, Schwartz M, Elmaci M, Vissing J. Treatment of mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy with dialysis. Arch Neurol 2007; 64: 435-438.

Litteratur progredierande encefalomyopati

Goldstein AC, Bhatia P, Vento JM. Mitochondrial disease in childhood: nuclear encoded. Neurotherapeutics 2013; 10: 212-226.

Kollberg G, Moslemi A, Darin N, Nennesmo I, Bjarnadottir I, Uvebrant P et al. POLG1 mutation associated with progressive encephalopathy in childhood. J Neuropathol Exp Neurol 2006; 65: 758-768.

Morató L, Bertini E, Verrigni D, Ardissone A, Ruiz M, Ferrer I et al. Mitochondrial dysfunction in central nervous system white matter disorders. Glia 2014; 62: 1878-1894.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Göran Solders, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.