Medfödd hypoparatyreoidism

Sjukdom/tillstånd

Hypoparatyreoidism är ett tillstånd som oftast beror på att bisköldkörtlarna producerar för lite fungerande hormon. Det gör att kroppen inte kan reglera koncentrationen av kalcium i blodet. När kalciumkoncentrationen blir för låg uppkommer symtom framför allt från nervsystemet och musklerna. Domningar och stickningar i huden är vanligt och en del får muskelryckningar och kramper i händerna och fötterna. I sällsynta fall kan tillståndet leda till andningssvårigheter, epileptiska anfall, hjärtrytmrubbningar och hjärtsvikt.

Hypoparatyreoidism kan vara medfött eller uppkomma som en följd av andra sjukdomar. Namnet är bildat av orden hypo (nedsatt) och paratyreoidea (bisköldkörtlar). Det här informationsmaterialet handlar i första hand om medfödda, ärftliga former som familjär isolerad hypoparatyreoidism, X-kromosombunden recessivt nedärvd hypoparatyreoidism och autosomalt dominant nedärvd hypokalcemi.

Hypoparatyreoidism kan ingå i andra i ovanliga syndrom som 22q11-deletionssyndrom, autoimmunt polyendokrint syndrom typ 1, Kearns-Sayres syndrom och Wilsons sjukdom. För dessa diagnoser finns separata informationsmaterial i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd. Hypoparatyreoidism ingår också i syndrom som hypoparatyreoidism med dövhet och njuravvikelser, Kenny-Caffeys syndrom (hypoparatyreoidism med tillväxtrubbning och intellektuell funktionsnedsättning) och i vissa inlagringssjukdomar som hemokromatos där järn kan inlagras i bisköldkörtlarna.

• 22q11-deletionssyndrom
• Autoimmunt polyendokrint syndrom typ 1
• Kearns-Sayres syndrom och Pearsons syndrom 
• Wilsons sjukdom

De förvärvade formerna av hypoparatyreoidism är vanligare än de medfödda och uppkommer oftast som en komplikation efter operationer där sköldkörteln eller halslymfkörtlar opererats bort. Hypoparatyreoidism kan också orsakas av magnesiumbrist och av behandling med vissa läkemedel. De förvärvade formerna ger ungefär samma symtom som medfödd hypoparatyreoidism och behandlas på liknande sätt.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om hur många som har medfödd hypoparatyreoidism. En förklaring är att sjukdomen kan ha olika orsaker och att den kan ingå som en del i ett syndrom. Sannolikt har cirka 100 personer i Sverige någon av de medfödda formerna familjär isolerad hypoparatyreoidism, X-kromosombunden recessiv hypoparatyreoidism och autosomalt dominant nedärvd hypokalcemi.  

Orsak

Hypoparatyreoidism beror på nedsatt funktion i bisköldkörtlarna. Bisköldkörtlarna är fyra små körtlar som sitter på baksidan av sköldkörteln. De producerar paratyroideahormon (parathormon, PTH) som reglerar koncentrationen av kalcium i blodet med hjälp av mottagarmolekyler på cellernas yta (PTH-receptorer). När kalciumkoncentrationen sjunker reagerar kalciumreceptorer i paratyroidea och parathormon insöndras till blodet. Hormonet höjer kalciumkoncentrationen i blodet genom att binda till PTH-receptorerna i benvävnad och njurarna, vilket leder till att kalcium frigörs från skelettet och att njurarna ökar återupptaget av kalcium. Hormonet aktiverar också D-vitamin som i sin tur ökar upptaget av kalcium från tarmen. Dessutom bidrar parathormon till att utsöndringen av fosfat i urinen ökar. Allt detta leder till att kalciumkoncentrationen i blodet ökar.

Hos personer med hypoparatyreoidism uteblir insöndringen av parathormon när koncentrationen av kalcium sjunker. Ibland beror det på att bisköldkörtlarna är ofullständigt utvecklade och därför inte kan bilda parathormon eller bildar parathormon i otillräcklig mängd. Så är det till exempel vid X-kromosombunden hypoparatyreoidism och vid familjär isolerad hypoparatyreoidism. Vid autosomalt dominant nedärvd hypokalcemi beror utebliven insöndring av parathormon på att signalen från kalciumreceptorn (CaSR) är förstärkt.

En del former av hypoparatyreoidism kan kopplas till förändringar (mutationer) i enskilda gener. Det gäller till exempel autosomalt dominant nedärvd hypokalcemi som orsakas av aktiverande mutationer i genen CASR på kromosom 3 (3q13.33-q21.1) eller i genen för dess signaleringsprotein, GNA11 på kromosom 19 (19p13.3). Familjär isolerad hypoparatyreoidism orsakas oftast av mutationer i genen för PTH på kromosom 11 (11p15.3), men även mutationer i GCM2 på kromosom 6 (6p24.2) finns beskrivna. X-kromosombunden hypoparatyreoidism har kopplats till ett område på den långa armen av X-kromosomen (Xq26-q27), men någon enskild gen har inte kunnat kartläggas.

Ärftlighet

De ärftliga formerna av hypoparatyreoidism nedärvs på olika sätt. Familjär isolerad hypoparatyreoidism med mutationer i PTH kan nedärvas både autosomalt dominant och autosomalt recessivt, medan mutationer i GCM2 bara nedärvs autosomalt recessivt. Vid familjär hypokalcemi med hyperkalciuri är nedärvningen autosomal dominant, medan X-kromosombunden hypoparatyreoidism orsakas av en muterad gen på X-kromosomen och nedärvs X-bundet recessivt.

Autosomal dominant nedärvning innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Autosomal recessiv nedärvning innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Hypoparatyreoidism med X-kromosombunden recessiv nedärvning orsakas av en muterad gen på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal och en muterad gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en muterad gen att få sjukdomen är 50 procent, och för döttrar är sannolikheten 50 procent att bli friska bärare av en muterad gen.

En man med en X-kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den muterade genen.

X-kromosombunden recessiv nedärvning från frisk kvinna, med muterad gen.

Symtom

Symtom uppkommer när koncentrationen av kalcium i blodet blir för låg (hypokalcemi). Hur svåra symtomen blir beror på hur snabbt och hur mycket kalciumkoncentrationen i blodet minskar. Vanliga symtom är domningar och stickningar i huden kring munnen och i fingrar och tår som beror på en ökad retbarhet i perifera nerver. Retbarheten kan också leda till muskelryckningar och kramp i händerna och fötterna.

Medfödd hypoparatyreoidism ger ofta symtom direkt efter födseln, men en del har lindrig hypokalcemi utan tydliga symtom. Först i samband med kroppslig stress, som till exempel en infektion, uppkommer symtom som muskelkramper. De kan felaktigt uppfattas som feberkramper.

Hypokalcemi kan ibland leda till trötthet, irritabilitet, nedstämdhet och ångest. Även minne och koncentrationsförmåga kan påverkas.

I sällsynta fall kan hypokalcemi leda till kramp i luftrören (laryngospasm, bronkospasm) med livshotande andningssvårigheter som följd. Epileptiska anfall, hjärtrytmrubbningar och hjärtsvikt kan också förekomma. Allvarlig hypokalcemi kan leda till medvetslöshet.

Hos små barn kan medfödd hypoparatyreoidism i enstaka fall innebära att tänderna inte bryter fram. Emaljen kan vara påverkad vilket ökar risken för karies. Medfödd hypoparatyreoidism kan också innebära långsam tillväxt och långsam psykomotorisk utveckling.

Med tiden kan låg koncentration av kalcium och hög koncentration av fosfat i blodet leda till förkalkningar i basala delar av hjärnan. En del personer med förkalkningar får symtom som liknar dem vid Parkinsons sjukdom. Symtomen kan minska om koncentrationen av kalcium blir normal. En del får förkalkningar i linsen i ögat (grå starr) som påverkar synen.

Huden kan ibland bli torr och grov hos personer som haft hypokalcemi under lång tid. Även hårväxten kan påverkas så att den blir grov och gles och ibland kan behåringen på delar av huden försvinna (alopeci). Naglarna kan bli sköra. Symtomen från hud, hår och naglar försvinner när regleringen av kalciumkoncentrationen blir normal.

Ett fåtal studier har undersökt hur det är att leva med hypoparatyreoidism. Det finns vissa belägg för att personer med sjukdomen ofta känner trötthet och oro och uppfattar sig som mindre fysiskt uthålliga.

Diagnostik

Bisköldkörtlarnas funktion undersöks med blodprov. Vid hypoparatyreoidism är koncentrationen av parathormon låg eller normal samtidigt som kalciumvärdet är lågt och fosfatvärdet är högt. Fosfatvärdet är oftast förhöjt på grund av minskad utsöndring av fosfat via njurarna. Koncentrationen av magnesium och vitamin D3 i blodet bör också undersökas. Låg koncentration av magnesium leder både till resistens mot effekten av PTH och till minskad insöndring av PTH. Brist på vitamin D3 minskar upptaget av kalcium och fosfat i tarmen. Genomgång av personens sjukdomshistoria och eventuell förekomst av sjukdomen i släkten kan ge vägledning om orsaken till sjukdomen.

Två tester kan visa om det finns en ökad neuromuskulär retbarhet. En snabb knackning på ansiktsnerven (facialisnerven) framför örat kan framkalla en ryckning i läppen (Chvosteks tecken), vilket tyder på ökad känslighet. Ett annat tecken är kramp i handen och fingrarna om blodflödet stoppas i underarmen i tre minuter med en blodtrycksmanschett (Trousseaus tecken).

Datortomografi (CT) kan visa om det finns förkalkningar i de basala delarna av hjärnan.

Tillväxtrubbning, medfödda missbildningar, hörselnedsättning, kroniska svampinfektioner, Addisons sjukdom samt intellektuell funktionsnedsättning talar för någon av de mer sällsynta formerna av hypoparatyreoidism där tillståndet är en del av andra ovanliga syndrom och sjukdomar.

DNA-diagnostik bekräftar diagnosen. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Behandlingen inriktas på att minska symtomen och risken för de komplikationer som tillståndet kan leda till. Hos barn är behandlingen ofta svårinställd och innebär täta kontroller, i början veckovis.

Akut hypokalcemi med svåra symtom som andningssvårigheter, epileptiska anfall, hjärtrytmrubbningar och hjärtsvikt måste omedelbart behandlas genom tillförsel av kalcium direkt i blodet (intravenöst).

Långvarig hypokalcemi med lindriga symtom kan behandlas med kalcium och aktivt D-vitamin (kalcitriol eller alfakalcidol). En risk med behandlingen är svängningar med hög koncentration av kalcium och hög kalciumutsöndring i urinen (hyperkalciuri) vilket kan leda till njurskador. Hyperkalcemi kan också bidra till förkalkning av de basala ganglierna i det centrala nervsystemet. Tillskott av aktivt D-vitamin ger en snabb effekt som också avtar snabbt efter en eventuell överdosering.

Personer som känner törst och extrem trötthet under behandling mot hypoparatyreoidism bör kontakta sin läkare för att kontrollera koncentrationen av kalcium.

Koncentrationen av kalcium, fosfater och kreatinin (njurfunktionsprov) bör kontrolleras minst två till fyra gånger per år. Utsöndringen av kalcium i urinen bör kontrolleras under ett dygn en gång varje år. För hög kalciumutsöndring i urinen kan förebyggas med läkemedel (tiaziddiuretikum). Behandlingen gör att kalcium stannar i njurarna i stället för att utsöndras i urinen. Det minskar risken för njursten och förkalkning i njurarna (nefrokalcinos). Njurarna bör undersökas regelbundet med ultraljud för att utesluta förkalkningar.

Även ögonen bör undersökas regelbundet för att tidigt upptäcka eventuell utveckling av grå starr.

Hormonell behandling med parathormon vid medfödd hypoparatyreoidism är inte godkänd i Sverige, men ges som licensläkemedel. Parathormonliknande läkemedel har använts i flera år vid exempelvis behandling av benskörhet. Injektioner av parathormon 1-34 och 1-84 kan delvis ersätta tablettbehandling med kalcium och D-vitamin vid hypoparatyreoidism. Behandling med parathormon 1-34 behöver ges två gånger om dagen, medan injektioner med 1-84 kan ges en gång om dagen eller varannan dag. Behandling med parathormoninjektioner kan ha fördelar jämfört med behandling med D-vitamin och kalciumtabletter, till exempel när det gäller påverkan på benomsättningen och risken för njurförkalkningar, men detta har inte kunnat visas i korttidsstudier. Dessutom saknas långtidsstudier av behandlingseffekt och säkerhet. Dessa läkemedel kan bli tillgängliga för pumpbehandling eller i form av långtidsverkande varianter av parathormon.

Personer som har en fastställd diagnos kan beställa ett informationskort att visa upp vid kontakt med sjukvården. Kortet bekräftar diagnosen medfödd hypoparatyreoidism och informerar om sjukdomen och behandling vid akuta tillstånd. Kortet kan beställas via e-post till biträdande överläkare Sigridur Björnsdottir vid Karolinska Universitetssjukhuset i Solna, e-post sigridur.bjornsdottir@regionstockholm.se.

I sällsynta fall ingår medfödd hypoparatyreoidism i syndrom som innebär intellektuell funktionsnedsättning och dövhet. Personer med dessa syndrom behöver kontakt med specialister inom flera områden där habilitering ingår. Habiliteringen planeras utifrån de behov som finns och i samverkan med personer i barnets närhet.

Forskning

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord hypoparathyroidism.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord hypoparathyroidism.

Resurser

Särskild kompetens finns vid enheter för barnendokrinologi och endokrinologi vid universitetssjukhusen, där den första utredningen kan göras.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om medfödd hypoparatyreoidism.

Barnsjukvård

Vuxensjukvård

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord hypoparathyroidism.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: hypoparathyroidism
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: hypoparathyroidism.

Litteratur

Ahn TG, Antonarakis SE, Kronenberg HM, Igarashi T, Levine MA. Familial isolated hypoparathyroidism: a molecular genetic analysis of 8 families with 23 affected persons. Medicine 1986; 65: 73-81.

Astor MC, Løvås K, Debowska A, Eriksen EF, Evang JA, Fossum C et al. Epidemiology and health-related quality of life in hypoparathyroidism in Norway. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 3045-3053.

Bilezikian JP, Brandi ML, Cusano NE, Mannstadt M, Rejnmark L, Rizzoli R et al. Management of hypoparathyroidism: present and future. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 2313-2324.

Bilezikian JP, Khan A, Potts JT Jr, Brandi ML, Clarke BL, Shoback D et al. Hypoparathyroidism in the adult: epidemiology, diagnosis, pathophysiology, target-organ involvement, treatment, and challenges for future research. J Bone Miner Res 2011; 26: 2317-2337.

Brandi ML, Bilezikian JP, Shoback D, Bouillon R, Clarke BL, Thakker RV et al. Management of hypoparathyroidism: summary statement and guidelines. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 2273-2283.

Brown EM. Anti-parathyroid and anti-calcium sensing receptor antibodies in autoimmune hypoparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am 2009; 38: 437-445.

Clarke BL, Brown EM, Collins MT, Jüppner H, Lakatos P, Levine MA et al. Epidemiology and diagnosis of hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 2284-2299.

Cusano NE, Rubin MR, Irani D, Sliney J Jr, Bilezikian JP. Use of parathyroid hormone in hypoparathyroidism. J Endocrinol Invest 2013; 36: 1121-1127.

Goswami R, Millo T, Mishra S, Das M, Kapoor M, Tomar N et al. Expression of osteogenic molecules in the caudate nucleus and gray matter and their potential relevance for Basal Ganglia calcification in hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 1741-1748.

Langdahl BL, Mortensen L, Vesterby A, Eriksen EF, Charles P. Bone histomorphometry in hypoparathyroid patients treated with vitamin D. Bone. 1996; 18: 103-108.

Letz S, Rus R, Haag C, Dörr H-G, Schnabel D, Möhlig M et al. Novel activating mutations of the calcium-sensing receptor: the calcilytic NPS-2143 mitigates excessive signal transduction of mutant receptors. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: E229-E233.

Shoback D. Hypoparathyroidism. N Engl J Med 2008; 359: 391-403.

Srirangarajan S, Satyanarayan A, Ravindra S, Thakur S. Dental manifestation of primary idiopathic hypoparathyroidism. J Indian Soc Periodontol 2014; 18: 524-526.

Tohme JF, Bilezikian JP. Hypocalcemic emergencies. Endocrinol Metab Clin North Am 1993; 22: 363-375.

Thomée C, Schubert SW, Parma J, Quoc P, Hashemolhosseini S, Wegner M, Abramowicz MJ. GCMB mutation in familial isolated hypoparathyroidism with residual secretion of parathyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2487-2492.

Underbjerg L, Sikjaer T, Mosekilde L, Rejnmark L. Postsurgical hypoparathyroidism–risk of fractures, psychiatric diseases, cancer, cataract, and infections. J Bone Miner Res 2014; 29: 2504-2510.

Underbjerg L, Sikjaer T, Mosekilde L, Rejnmark L. The epidemiology of nonsurgical hypoparathyroidism in Denmark: a nationwide case finding study. J Bone Miner Res 2015; 30: 1738-1744.

Winer KK, Sinaii N, Peterson D, Sainz B Jr, Cutler GB Jr. Effects of once versus twice-daily parathyroid hormone 1-34 therapy in children with hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3389-3395.

Winer KK, Ko CW, Reynolds JC, Dowdy K, Keil M, Peterson D et al. Long-term treatment of hypoparathyroidism: a randomized controlled study comparing parathyroid hormone-(1-34) versus calcitriol and calcium. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4212-4220.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga underlaget är docent Per Manhem. Vid framtagningen av materialet har även professor Sten Ivarsson, barnkliniken, Skånes Universitetssjukhus, Malmö, deltagit.

Revidering av materialet har gjorts av biträdande överläkare Sigridur Björnsdottir, Patientområde endokrinologi och njurmedicin, tema inflammation och infektion, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna och överläkare Maria Sääf, ortopedkliniken, Visby Lasarett, Gotland.