Mastocytos

Sjukdom/tillstånd

Mastocytos orsakas av ökad tillväxt och ansamling av mastceller (en form av vita blodkroppar) i ett eller flera organ. En rad olika varianter av mastocytos förekommer och sjukdomen delas in i två huvudgrupper: kutan mastocytos som ger symtom från huden samt systemisk mastocytos som ger symtom från ett eller flera inre organsystem. Den kutana formen är vanligast. Sjukdomen är vanligtvis inte ärftlig.

Den kutana formen är vanligast hos både barn och vuxna och ger brunröda fläckar på huden, som kan orsaka klåda. Vuxna med den kutana formen har ofta även symtom från andra organ. Den systemiska varianten finns i flera olika former, av vilka en del förekommer tillsammans med någon annan blodsjukdom. Symtomen varierar beroende på vilka organ som är påverkade av det ökade antalet mastceller. Exempel på vanliga symtom är attacker av hudrodnad (flush), klåda, mag- och tarmsymtom, huvudvärk, blodtrycksfall samt ökad känslighet för geting- och bistick.

Hudsymtomen behandlas med klådstillande läkemedel. För att ta reda på om även andra organsystem är påverkade behöver vuxna med sjukdomen utredas. Personer med systemisk mastocytos behöver gå på regelbundna kontroller vid en hematologisk klinik eller allergologisk klinik beroende på vilka symtom som är de dominerande. Symtomen avgör också vilka andra specialister som bör kontaktas, till exempel dermatolog, gastroenterolog, endokrinolog eller i enstaka fall psykiatriker.

Sjukdomen beskrevs första gången 1936 av den franske hudläkaren Albert Sézary.

Förekomst

Enligt internationella studier insjuknar varje år uppskattningsvis knappt en person per 100 000 invånare i mastocytos. Hälften av dem är barn. Det innebär att cirka 40 vuxna och 40 barn får diagnosen i Sverige varje år. Sannolikt är sjukdomen underdiagnostiserad och det är osäkert hur vanligt det är med mastocytos.

Orsak

Liksom alla blodkroppar bildas mastcellerna från blodstamceller i benmärgen. Omogna förstadieceller till mastceller cirkulerar i blodet, varifrån de vandrar ut till olika organ, till exempel huden, mag-tarmkanalen, andningsvägarna och levern. Normalt styrs mastcellens delning och utmognad av en tillväxtfaktor (stamcellsfaktor) som stimulerar stamcellsreceptorn KIT på mastcellens yta.

Mastcellerna deltar i många olika naturliga processer i kroppen, till exempel akut inflammation. När mastceller aktiveras frisätts olika molekyler som förmedlar biologiska effekter (mediatorer). Exempel på mediatorer är histamin, cytokiner, tryptas och prostaglandin D2. Dessa kan orsaka symtom som hudutslag, svullnader, klåda och i allvarliga fall livshotande blodtrycksfall, så kallad anafylaktisk chock. Mastcellerna är också involverade i en rad olika sjukdomar, som allergiska sjukdomar, kroniska hudinflammationer och benskörhet (osteoporos).

Minst 80 procent av alla med systemisk mastocytos har en förvärvad förändring (mutation) i genen KIT (4q11-12) i mastcellerna. Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) ett protein som är en mottagare (receptor) för tillväxtfaktorn MGF (mast cell growth factor). Mutationen gör att mastcellen stimuleras till celldelning och ökad frisättning av mediatorer. Detta i sin tur leder till en ökad mängd mastceller i olika vävnader och ger symtom.

Ärftlighet

Sjukdomen är vanligtvis inte ärftlig, men flera sjukdomsfall i samma familj finns beskrivna. Mutationen i KIT uppkommer oftast efter befruktningen (somatisk mutation) och finns då bara i en del av kroppens celler.

Symtom

De olika symtomen vid mastocytos orsakas av att mediatorer okontrollerat frisätts från mastcellerna och/eller av att det finns en ökad mängd mastceller med avvikande funktion i olika vävnader. Beroende på vilka organ som är påverkade kan symtomen variera mycket mellan olika personer med sjukdomen.

Kutan mastocytos med start i barndomen

Hos barn visar sig sjukdomen ofta genom att de får rikligt med brunröda släta eller upphöjda fläckar på bålen (urticaria pigmentosa, UP/maculopapular cutaneous mastocytos, MPCM). Hos de flesta kommer hudförändringarna före två års ålder och försvinner vanligtvis senast i samband med puberteten. När man gnuggar på en fläck uppstår oftast en blek svullnad med en röd randzon (Dariers tecken) och ibland kan det även bildas blåsor. Denna hudreaktivitet minskar ofta inom ett par år, medan den röd-bruna pigmenteringen bleknar långsamt under flera år.

Cirka hälften av alla barn med kutan mastocytos får istället bara en enstaka större hudförändring, ett mastocytom, som kan svullna, rodna och ge blåsbildning vid beröring eller tryck. Mastocytomet försvinner oftast inom några år.

En mycket ovanlig och svårare form av mastocytos hos barn är diffus kutan mastocytos. Hela huden är då diffust rodnad (erytroderm) och ibland läderartad. Barnen kan få omfattande blåsbildning och ibland också ha symtom från mag-tarmkanalen i form av blödningar och diarréer samt episoder med lågt blodtryck. Dessutom kan levern och mjälten vara förstorade. På sikt är prognosen för att sjukdomen ska läka ut lika god vid diffus kutan mastocytos som vid de andra formerna av kutan mastocytos.

Kutan mastocytos med start i vuxen ålder

Hos vuxna visar sig sjukdomen oftast som brunröda fläckar på bålen och insidan av överarmar och lår (UP/MPCM). I fläckarna finns ett ökat antal mastceller som vanligtvis innehåller muterade KIT-gener. Mastcellerna stimulerar hudens pigmentceller (melanocyter) till att producera melanin, vilket ger fläckarna deras brunröda färg. Antalet fläckar kan variera från ett fåtal till 100-tals eller ännu fler. De är oftast en halv till en centimeter stora och kan ibland flyta samman i större områden. Hos en del ger de upphov till klåda. Fläckarna kvarstår ofta hela livet, men kan minska eller försvinna under loppet av flera decennier. Alla vuxna med kutan mastocytos rekommenderas att genomgå utredning för att ta reda på om det finns ökad tillväxt och ansamling av mastceller i inre organ. Däremot har hudsymtomen och deras utbredning inget samband med att det eventuellt finns en mastcellsökning i inre organ.

Systemisk mastocytos

Det är mycket ovanligt att barn får den systemiska formen av sjukdomen. Symtombilden hos vuxna är mycket varierande och innefattar återkommande (recidiverande), svår anafylaxi. Anafylaxi är en allvarlig överkänslighetsreaktion som kan drabba alla organ i kroppen med en kraftig allmänpåverkan. Reaktionen leder alltid till påverkan på andningsvägarna eller hjärt-kärlsystemet eller båda.

Sjukdomen kan hos en del uppträda med enstaka, isolerade symtom som beror på frisättning av mastcellsmediatorer, till exempel rodnad, klåda på huden, huvudvärk, magkramp, diarré, illamående, hjärtklappning samt blodtrycksfall som kan leda till medvetslöshet. Vid andra tillfällen kan sjukdomen yttra sig som en kombination av olika symtom som ger en sjukdomsbild som vid anafylaxi. Även symtom som irritabilitet, koncentrationssvårigheter och personlighetsförändringar förekommer.

Insektsgiftsutlösta anafylaktiska reaktioner är mycket vanligare hos personer med systemisk mastocytos än hos andra och drabbar ungefär en fjärdedel.

Sjukdomen kan påverka benstommen, och benskörhet med ökad risk för frakturer är vanligt. Även lokal förtunning av skelettet (lys) och onormalt förtätad benstomme (osteoskleros) förekommer men är mindre vanligt.

Hos cirka 10 procent ger sjukdomen symtom från de organ som infiltreras av mastceller, till exempel från benmärgen. Det visar sig som blodbrist (anemi), brist på trombocyter (trombocytopeni) eller vita blodkroppar (leukopeni). Man kan också få förstorad lever eller mjälte.

Systemisk mastocytos kan även förekomma tillsammans med andra hematologiska sjukdomar, till exempel myelodysplastiskt syndrom (MDS) och då särskilt subtypen kronisk myelomonocyt-leukemi (KMML), annan kronisk myeloproliferativ sjukdom (MPN) eller akut myeloisk leukemi (AML). Myelodysplastiskt syndrom innebär en allvarlig störning i benmärgens funktion och i blodbildningen som leder till brist på olika sorters blodkroppar.

Diagnostik

Vid misstanke om mastocytos finns flera definierade kriterier att utgå ifrån för att ställa diagnosen. Kutan mastocytos diagnostiseras hos både barn och vuxna med ledning av de karaktäristiska hudförändringarna, som är lätta att se, och genom mikroskopisk undersökning av hudvävnad.

Vid misstanke om systemisk mastocytos undersöks mastceller i ett vävnadsprov (biopsi) från benmärgen eller annat drabbat organ.

En diagnostisk metod för att avgöra mängden mastceller är att mäta en produkt som utsöndras av mastceller. Istället för att som tidigare göra en analys av omsättningsprodukter i urinen mäts numera nivån av tryptas i blodet (serum-tryptas, S-tryptas). När nivåerna är förhöjda (>20 ng/ml) kan mastocytos misstänkas, men diagnosen kan inte uteslutas även om värdena är lägre.

DNA-analys är oftast möjlig.

I samband med att diagnosen systemisk mastocytos ställs med hjälp av benmärgsprov och blodprov görs undersökningar för att se om andra organ är påverkade. Exempel på sådana undersökningar är undersökning av huden, bentäthetsmätning, ultraljudsundersökning av buken eller datortomografi (CT) av bröstkorgen och buken samt vid behov gastroskopi och undersökning av en bit av tarmslemhinnan.

Behandling/stöd

Behandlingen inriktas på att lindra och motverka de symtom som sjukdomen leder till. Vid de svåraste fallen görs någon gång hematopoetisk stamcellstransplantation. Det kan också finnas ett behov av fortlöpande psykologiskt stöd. När det gäller barn med kutan mastocytos är det viktigt med information till förskolan och skolan.

Kutan mastocytos med lindriga till måttliga symtom behöver inte behandlas, även om fläckarna ibland kan vara mycket utbredda och kosmetiskt störande. Mot klådan kan antihistaminer och natriumkromoglikat prövas. Svår klåda kan behandlas med ultraviolett ljus (UVA). För att göra huden extra ljuskänslig inför behandlingen ges psoralen i tablettform (psoralen+UVA=PUVA). PUVA minskar effektivt, men endast tillfälligt, antalet mastceller i huden, vilket gör att klådan minskar under 3-6 månader. Behandlingen ger en generell pigmentökning som gör att fläckarna syns mindre. Den används mer restriktivt numera, eftersom det möjligen kan finnas en ökad risk för malignt melanom hos personer med kutan mastocytos. Det pågår studier för att undersöka detta eventuella samband.

Personer med systemisk mastocytos kontrolleras regelbundet med blodprovstagning och läkarbesök vid en klinik med erfarenhet av sjukdomen (se under rubriken Resurser). Vanligtvis är det vid en hematologisk klinik eller en allergologisk klinik, men det kan också vara vid annan klinik beroende på de aktuella symtomen. En viktig del är att en allergologisk utvärdering görs. Att undvika utlösande faktorer (triggers) är viktigt, och det finns en stor variation mellan olika personer med sjukdomen när det gäller vad som kan utlösa symtom. Exempel på utlösande faktorer är långvarig exponering för kyla eller värme, alkoholintag, intag av histaminrik eller kryddstark mat, friktion, emotionell stress, fysisk ansträngning och vissa läkemedel. Råd samt listor över vad man bör undvika måste därför individualiseras så mycket som möjligt.

Alla med systemisk mastocytos bör få träffa en allergolog med erfarenhet av sjukdomen för att få individuella förebyggande råd, riskbedömning samt kartläggning av eventuell allergi mot födoämnen, läkemedel och insektstick. Insektsgiftsutlösta anafylaktiska reaktioner är mycket vanligare hos personer med systemisk mastocytos än hos andra och drabbar ungefär en fjärdedel.

Dessutom ska personer med systemisk mastocytos som är sensibiliserade för getinggift och har haft anafylaxi efter getingstick få livslång giftspecifik immunterapi (så kallad hyposensbehandling).

IgE-medierad födoämnesallergi, som innebär att immunoglobulinet E gör att kroppen reagerar med en allergisk reaktion, och läkemedelsutlösta allergier förekommer däremot inte alls i samma utsträckning som insektsgiftsutlösta reaktioner.

Vid eventuell narkos och operationer bör en allergolog med kunskap om sjukdomen kontaktas. Även i detta sammanhang bör en riskbedömning göras i varje enskilt fall.

Beroende på symtom behövs ibland också kontroller hos andra specialister, som dermatolog, gastroenterolog och endokrinolog. Buksmärtor och diarréer är vanligt vid mastocytos och behandlas effektivt med oral natriumkromolyn.

Benskörhet kan behandlas med kalcium, vitamin D och bisfosfonater.

Vid allvarlig systemisk mastocytos ges i första hand interferon-α i kombination med kortison alternativt kladribin, som är ett cellgift. Ett nytt (2016), ännu ej registrerat läkemedel, midostaurin, kan prövas i utvalda fall. När sjukdomen finns tillsammans med annan hematologisk sjukdom ges ofta behandling mot denna, till exempel hydroxykarbamid vid myeloproliferativ sjukdom. I vissa fall av allvarlig systemisk mastocytos, vanligtvis när sjukdomen finns tillsammans med hematologisk cancersjukdom, kan det bli aktuellt med hematopoetisk stamcellstransplantation.

Med en stamcellstransplantation finns möjlighet för en sjuk person att få blodstamceller från någon annan. Det kallas för allogen transplantation och förutsätter att det finns en givare vars vävnadstyp passar ihop med mottagarens. Ibland används stamceller från personen själv, till exempel vid autoimmuna sjukdomar, vilket kallas autolog transplantation. 

Förberedelser, eftervård och de stora risker behandlingen innebär gör transplantationen till en mycket krävande procedur. För att den ska ge ett bra resultat ska personen som tar emot benmärgen vara så infektionsfri och i så god kondition som möjligt. Behandling med cytostatika behövs före transplantationen för att de egna, sjuka cellerna inte ska stöta bort de nya stamcellerna. Blodstamcellerna ges sedan som dropp direkt i ett blodkärl och letar själva upp märgrummen hos mottagaren, där de växer till. Det tar sedan cirka två år innan det nya immunförsvaret fungerar normalt. För att förhindra infektioner och undvika en avstötningsreaktion från de nya cellerna ges antibiotika och immunhämmande läkemedel under många månader efter transplantationen.

Forskning

Forskning pågår dels för att förbättra diagnostiken, dels för att utveckla nya behandlingsmetoder.

• Kontaktperson är professor Gunnar Nilsson, klinisk immunologi och allergi, Institutionen för medicin, Karolinska Institutet, 171 76 Stockholm, tel 08-123 702 05, e-post gunnar.p.nilsson@ki.se.

Studier av användbarheten av mediatorerna kymas, karboxypeptidas A samt prostaglandin D2 för att diagnostisera mastocytos pågår för att analysera dessa mediatorers användbarhet för att diagnostisera mastocytos. Forskning kring mer känsliga och specifika metoder för identifiering av D816V-mutationen eller andra mutationer i KIT pågår också.

Att framkalla celldöd (apoptos) i de neoplastiska mastcellerna kan vara en framtida behandlingsmetod för mastocytos. Forskning kring mastcellers överlevnad och hur apoptos kan framkallas i dessa celler är därför av stort intresse. I denna forskning används både nya och redan registrerade läkemedel i syfte att hitta kombinationer som kan förhindra mastcellernas tillväxt.

Det finns en databas i ECNM:s (European Competence Network on Mastocytosis) regi, där patienter erbjuds att delta.

• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord mastocytosis.

Resurser

Det finns två Centers of Excellence, ett vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm och ett vid Akademiska sjukhuset i Uppsala. Där ingår flera olika specialiteter (allergologi, dermatologi, endokrinologi, gastroenterologi, hematologi, psykiatri, klinisk genetik, klinisk immunologi samt patologi) för att uppnå bästa utredning, diagnostik, behandling och uppföljning. Målsättningen är att vara ett stöd för andra vårdgivare samt att ge information till personer med sjukdomen och andra. Dessutom bedrivs forskning inom området.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om mastocytos.

Intresseorganisationer

The Mast Cell Disease Society finns i USA, tmsforacure.org.

UK Mastocytosis Support Group finns i Storbritannien, ukmasto.org.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord mastocytosis.

Kurser, erfarenhetsutbyte

European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) anordnar varje år ett möte i utbildningssyfte för intresserade läkare, forskare och sjuksköterskor. Mötet sker i olika europeiska städer, se ecnm-conference.com.

Ytterligare information

Kvalitetsregister

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: mastocytosis
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: mastocytosis.

Litteratur

Briley L, Phillips CM. Cutaneous mastocytosis: a review focusing on the pediatric population. Clin Pediatr (Phila) 2008; 47: 757-761.

Brockow K, Metcalfe DD. Mastocytosis. Chem Immunol Allergy 2010; 95: 110-124.

Broesby-Olsen S, Dybedal I, Gulen T, Kristensen TK, Boe Møller M, Ackermann L et al. Multidisciplinary management of mastocytosis – Nordic expert group consensus. Acta Derm Venereol 2015, Dec 22. doi: 10.2340/00015555-2325. [Epub ahead of print].

Gulen T, Hägglund H, Dahlén B, Nilsson G. Mastocytosis: the puzzling clinical spectrum and challenging diagnostic aspects of an enigmatic disease. J Intern Med 2016; 279: 211-228.

Gulen T, Hägglund H, Dahlen B, Nilsson G. High prevalence of anaphylaxis in patients with systemic mastocytosis - a single-centre experience. Clin Exp Allergy 2014; 44:121-129.

Gulen T, Gottberg L, Dahlen B, Nilsson G, Hägglund H. Systemic mastocytosis. Underestimated condition in patients with idiopathic anaphylaxis. Läkartidningen 2012; 109: 474-477.

Hartmann K, Escribano L, Grattan C, Brockow K, Carter MC, Alvaarez-Twose I et al. Cutaneous manifestations in patients with mastocytosis: Consensus report of the European Competence Network on Mastocytosis; the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; and the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. J Allergy Clin Immunol 2016; 137: 35-45.

Horny HP, Sotlar K, Valent P. Mastocytosis: state of the art. Pathobiology 2007; 74: 121-132.

Hägglund H, Gulen T, Sääf M, Sander B, Nilsson G. Mastocytos – en sjukdom med många ansikten. Läkartidningen 2008; 105: 3341-3347.

Koga H, Kokubo T, Akaishis M, Iida K, Korematsu S. Neonatal onset diffuse cutaneous mastocytosis: a case report and review of the literature. Pediatr Dermatol 2011; 28: 542-546.

Metcalfe DD. Mast cells and mastocytosis. Blood 2008; 112: 946-956.

Pardanani A, Tefferi A. Systemic mastocytosis in adults: a review on prognosis and treatment based on 342 Mayo Clinic patients and current literature. Curr Opin Hematol 2010; 17: 125-132.

Roupe G. Mastocytos - två sjukdomar med olika patofysiologi. Läkartidningen 2002; 99: 2400-2404.

Sézary A, Levy-Coblentz G, Chauvillon P. Dermographisme et mastocytose. Bull Soc Fr Dermatol Syphilol 1936; 43: 359-361.

Valent P, Sperr WR, Akin C. How I treat patients with advanced systemic mastocytosis. Blood 2010; 116: 5812-5817.

Valent P, Akin C, Escribano L, Fodinger M, Hartmann K, Brockow K et al. Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria. Eur J Clin Invest 2007; 37: 435-453.

Valent P, Akin C, Sperr WR, Mayerhoffer M, Födinger M, Fritsche-Polanz R et al. Mastocytosis: pathology, genetics, and current options for therapy. Leuk Lymphoma 2005; 46: 35-48.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Hans Hägglund, Akademiska sjukhuset i Uppsala.