Markörkromosom 15-syndromet

Sjukdom/tillstånd

Markörkromosom 15-syndromet beror på att man föds med en extra kromosom. Syndromet innebär intellektuell funktionsnedsättning med tal-, språk- och kommunikationssvårigheter, sen motorisk utveckling och låg muskelspänning. De flesta med syndromet har autism och en del har adhd. Många får epilepsi.

Personer med syndromet behöver samordnade insatser inom flera olika specialistområden där habilitering ingår. Psykologiskt och socialt stöd är viktigt.

Markörkromosom 15-syndromet beskrevs första gången 1974 av genetikern EJ Watson och RR Gordon från England.

Mer information om olika typer av kromosomavvikelser och deras orsak finns i Socialstyrelsens kunskapsdatabas, Kromosomavvikelser, en översikt.

Förekomst

Det föds uppskattningsvis 3 barn med markörkromosom 15-syndromet per 100 000 nyfödda, vilket innebär cirka 3 barn per år i Sverige. Betydligt fler barn föds med en annan typ av markörkromosom 15 som inte ger några symtom.

Orsak

Markörkromosom 15-syndromet beror på en kromosomavvikelse. Förutom de 46 normala kromosomerna finns en liten extra kromosom (markörkromosom) som inte liknar någon av de andra. Det innebär att personer med syndromet har totalt 47 kromosomer. Markörkromosomen består i det här fallet av genetiskt material från kromosom 15, formad som en isodicentrisk kromosom, även betecknad idic(15). Den innehåller två kopior av den korta armen på kromosom 15 samt lite av den övre delen av den långa armen. De gener som inkluderas i markörkromosomen finns då i totalt tre eller fyra kopior i stället för som normalt två.

En person med markörkromosom 15-syndromet har två normala kromosom 15 (till vänster) samt en markörkromosom 15 (till höger) som består av en dubblerad, spegelvänd kopia av den övre delen av kromosom 15.

Markörkromosomen uppstår i de flesta fall genom en felaktig överkorsning mellan de två kromosomerna i par 15 vid bildningen av moderns äggceller. Det finns också en mindre och vanligare variant av markörkromosom 15 som inte ger upphov till symtom. Den består av ytterst lite extra genetiskt material, medan den symtomgivande markörkromosomen omfattar en något större del av den långa armen på kromosom 15. Det som avgör om markörkromosomen ger symtom eller inte är om den omfattar Prader-Willi/Angelman-regionen (PWAR), en region som är deleterad (förlorad) vid Prader-Willi och Angelmans syndrom. En person som har en markörkromosom 15 med PWAR inkluderad får markörkromosom 15-syndromet.

PWAR innehåller flera gener, varav en del styrs av genomisk prägling (imprinting). Imprinting betyder att generna används (uttrycks) selektivt beroende på från vilken förälder de nedärvts. Det har inte kartlagts vilken enskild gen som orsakar markörkromosom 15-syndromet, men flera gener har betydelse för uppkomsten av olika symtom. Ett exempel är genen UBE3A som uttrycks i hjärnceller från den genkopia som nedärvts från modern. Extra kopior av genen nedärvda från modern medför därför ett ökat uttryck (överexpression), vilket sannolikt har betydelse för uppkomsten av intellektuell funktionsnedsättning och autism. Överuttryck av gener som kodar för vissa jonkanaler i hjärnan (GABA-receptorer) påverkar sannolikt utvecklingen av epilepsi och autism.

En liknande kombination av symtom, men oftast lindrigare, finns hos personer med en dubblering (duplikation) av samma område på den ena kromosom 15 (15q-duplikationssyndromet).

Ärftlighet

Markörkromosom 15-syndromet uppkommer vanligtvis som en nymutation. Kromosomavvikelsen har då uppkommit i en av föräldrarnas könsceller, i detta fall vid bildningen av moderns äggceller. Sannolikheten att på nytt få ett barn med syndromet uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna kromosomavvikelsen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Den vanligare varianten av markörkromosom 15 som inte medför några symtom är ofta nedärvd.

Symtom

De flesta med markörkromosom 15-syndromet får symtom under de första levnadsåren. Vanligast är intellektuell funktionsnedsättning, sen motorisk utveckling och låg muskelspänning (hypotonus). Många med syndromet har autism och en del har adhd. Många får epilepsi.

Den låga muskelspänningen gör att nyfödda med syndromet kan ha svårt att suga och få i sig mat. Barnen kan också ha gastroesofageal reflux som innebär att magsäckens innehåll kommer tillbaka upp i matstrupen och orsakar kräkningar och smärta. I kombination med intellektuell funktionsnedsättning påverkar den låga muskelspänningen den motoriska utvecklingen. De flesta barn med syndromet lär sig gå utan stöd först vid närmare två och ett halvt till tre års ålder, ibland senare. Gången är då ofta bredbent och ostadig. Barnen kan också ha svårt att samordna (koordinera) muskelrörelser vilket gör att de kan uppfattas som klumpiga.

Sömnen kan vara påverkad på olika sätt. En del med syndromet har svårt för att somna medan andra sover bara korta stunder innan de vaknar igen. Sömnstörningarna brukar minska med åldern.

I stort sett alla med markörkromosom 15-syndromet har en intellektuell funktionsnedsättning som brukar vara måttlig till svår. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande som är så omfattande att förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem är nedsatt. Tal- och språkutvecklingen är påverkad, vilket innebär nedsatt förmåga att kommunicera och svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning och graden av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn och hörsel samt förekomst av epilepsi.

De flesta med markörkromosom 15-syndromet har autistiska drag eller autism. Autism innebär nedsatt förmåga att kommunicera och delta i socialt samspel, begränsade intressen och aktiviteter och ibland ett stereotypt och repetitivt beteende. Andra vanliga symtom är oro och hyperaktivitet. En del får diagnosen adhd.

Omkring två tredjedelar av alla med markörkromosom 15-syndromet får epilepsi som kan vara svårbehandlad.

Ryggen kan bli sned (skolios) och en del får en ökad böjning i bröstryggen (kyfos).

En del barn med syndromet skelar och synen kan vara nedsatt. Några har återkommande öroninfektioner, vilket kan leda till hörselnedsättning.

Personer med kromosomförändringar har ofta gemensamma utseendemässiga drag. Vid markörkromosom 15-syndromet brukar dragen inte vara så tydliga, men bred näsrot och nedåtsluttande ögonspringor finns hos en del.

Diagnostik

När ett barn föds med ett misstänkt syndrom görs en undersökning av kromosomerna med traditionell kromosomanalys eller array-CGH. Båda metoderna kan visa om det finns en markörkromosom 15. Vid behov kan utredningen kompletteras med FISH-diagnostik (fluorescent in situ hybridisering).

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Det innebär information om syndromet och en bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom. Vid behov ges information om möjligheter till genetisk familjeutredning och diagnostik, som anlagsbärar- och fosterdiagnostik, samt preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Behandlingen inriktas på att lindra symtomen och kompensera för de funktionsnedsättningar som syndromet leder till. Det är viktigt att samordna utredning, behandling och habilitering.

Ätsvårigheter utreds av ett nutritionsteam. Teamet ger råd om kost, träning och hjälpmedel som kan underlätta och stimulera ätandet. Teamet bedömer också vilka andra insatser som behövs. Barn som inte kan få i sig tillräckligt med näring genom munnen kan få näring genom en sond via näsan. En del behöver näringstillförsel under en längre tid. Då kan maten i stället ges via en sond som läggs genom bukväggen in till magsäcken (gastrostomi). Sonden ersätts ofta med en så kallad knapp (gastrostomiport).

Epilepsi behandlas i första hand med läkemedel. Den kan vara svårbehandlad.

Felställningar i ryggen (skolios och kyfos) kan behandlas med korsett och behöver ibland opereras.

Ögonen undersöks av en ögonläkare. En del barn behöver glasögon. Skelning kan behandlas med en lapp över det öga som har bäst syn, för att synen på det andra ögat ska övas upp.

Vid upprepade infektioner i mellanörat kan ett plaströr opereras in i trumhinnan för att förebygga hörselnedsättning.

Påverkat sömnmönster kan ibland behandlas med hormonet melatonin. Det är också viktigt att ta reda på vad det är som stör sömnen och pröva olika sätt att skapa lugn och ro kring barnet när barnet ska sova.

Barn med markörkromosom 15-syndromet behöver habiliteringsinsatser. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information och råd om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

Tal-, språk- och kommunikationsförmågan är ofta påverkad hos barn med markörkromosom 15-syndromet. Det är därför viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Som för alla barn utvecklas kommunikationen i det tidiga samspelet mellan föräldrar och barn. Föräldrar och andra personer runt barnet behöver få kunskap och vägledning i att använda alternativa kommunikationsvägar.

För att kunna möta barnets behov och ge rätt insatser görs en bedömning av den kognitiva utvecklingen så tidigt som möjligt. Vid autistiska drag och vid misstanke om autism görs också en neuropsykiatrisk bedömning. Det är viktigt för familjen och andra personer i omgivningen att lära sig möta barnet på ett sätt som kan minska symtomen. Till exempel har strukturerade aktiviteter, lugn miljö och förberedelser inför förändringar stor betydelse. De flesta barn med syndromet behöver specialpedagogiska insatser i skola och förskola. Ofta behövs den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. En kontaktfamilj, stödfamilj, avlösarservice eller ett korttidsboende är exempel på insatser. Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Vuxna med markörkromosom 15-syndromet behöver fortsatta habiliterande insatser och stöd i det dagliga livet. Det kan till exempel vara stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet.

Psykologiskt och socialt stöd är viktigt.

Forskning

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord idic(15).
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord chromosome 15q11.2-q13 duplication syndrome.

Resurser

Avdelningar för klinisk genetik finns vid universitetssjukhusen och ansvarar för genetisk diagnostik och vägledning.

Tandvård

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om markörkromosom 15-syndromet.

Intresseorganisationer

DUP 15q Alliance är en internationell patientförening, dup15q.org

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord idic(15).

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: chromosome 15q11.2-q13 duplication syndrome
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: 15q duplication syndrome and related disorders
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: idic(15).

Litteratur

Battaglia A, Parrini B, Tancredi R. The behavioral phenotype of the idic(15) syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2010; 15: 448-455.

Battaglia A. The inv dup (15) or idic (15) syndrome (Tetrasomy 15q). Orphanet J Rare Dis 2008; 3: 30.

Battaglia A. The inv dup(15) or idic(15) syndrome: a clinically recognisable neurogenetic disorder. Brain Dev 2005; 27: 365-369.

Battaglia A, Bernardini L, Torrente I, Novelli A, Scarselli G. Spectrum of epilepsy and electroencephalogram patterns in idic (15) syndrome. Am J Med Genet A 2016; 170: 2531-2539.

Blennow E, Nielsen KB, Telenius H, Carter NP, Kristoffersson U, Holmberg E et al. Fifty probands with extra structurally abnormal chromosomes characterized by fluorescence in situ hybridization. Am J Med Genet 1995; 55: 85-94.

Dennis NR, Veltman MW, Thompson R, Craig E, Bolton PF, Thomas NS. Clinical findings in 33 subjects with large supernumerary marker(15) chromosomes and 3 subjects with triplication of 15q11-q13. Am J Med Genet A 2006; 140: 434-441.

Galizia EC, Palmer R, Waters JJ, Koepp MJ, Hennekam RC, Sisodiya SM. The idic(15) syndrome: expanding the phenotype. Am J Med Genet A 2012; 158A: 1505-1508.

Gillberg C, Steffenburg S, Wahlström J, Gillberg IC, Sjöstedt A, Martinsson T et al. Autism associated with marker chromosome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1991; 30: 489-494.

Leana-Cox J, Jenkins L, Palmer CG, Plattner R, Sheppard L, Flejter WL et al. Molecular cytogenetic analysis of inv dup(15) chromosomes, using probes specific for the Prader-Willi/Angelman syndrome region: clinical implications. Am J Hum Genet 1994; 54: 748-756.

Robinson WP, Binkert F, Giné R, Vazquez C, Müller W, Rosenkranz W et al. Clinical and molecular analysis of five inv dup(15) patients. Eur J Hum Genet 1993; 1: 37-50.

Watson EJ, Gordon RR. A case of partial trisomy 15. J Med Genet 1974; 11: 400-402.

Webb T. Inv dup(15) supernumerary marker chromosomes. J Med Genet 1994; 31: 585-594.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat underlaget är professor Elisabeth Syk-Lundberg, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, Stockholm.