Linderholms myopati

Sjukdom/tillstånd

Linderholms myopati är en ärftlig muskelsjukdom som hör till gruppen mitokondriella sjukdomar. Mitokondrierna är små enheter i cellerna, där kemiska reaktioner omvandlar energi till former som kroppens organ kan använda. Vid mitokondriella sjukdomar fungerar inte mitokondrierna som de ska, vilket kan ge en mängd olika symtom, framför allt från vävnader eller organ som behöver mycket energi.

Sjukdomen kännetecknas av episoder med muskulär utmattning. Personer med sjukdomen får symtom som utmattning och svaghet vid muskelansträngning. Symtomen varierar i grad och omfattning. Intensivt muskelarbete kan leda till sönderfall av muskelceller (rabdomyolys) med allvarlig njurpåverkan som följd.

De första symtomen brukar komma i barndomen, men de kan då vara svåra att tolka. I vuxen ålder blir symtomen tydligare och det är ofta då som diagnosen ställs. Att fastställa diagnosen är mycket viktigt för att personer med sjukdomen ska få rätt information och behandling.

Behandlingen inriktas på att lindra symtomen och förebygga attacker av rabdomyolys som kan leda till ett livshotande tillstånd. Det är viktigt att personer med sjukdomen undviker alltför kraftig fysisk ansträngning.

Sjukdomen beskrevs första gången år 1964 av den svenska professorn Håkan Linderholm och hans medarbetare.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns en översikt om mitokondriella sjukdomar.

Mitokondriella sjukdomar, en översikt

I kunskapsdatabasen finns även separata informationstexter om följande mitokondriella sjukdomar:

• Alpers sjukdom
• Kearns-Sayres syndrom och Pearsons syndrom
• Lebers hereditära optikusneuropati
• Leighs syndrom
• MELAS
• MERRF
• NARP
• Progressiv extern oftalmoplegi
• Pyruvatdehydrogenasbrist.

Förekomst

I Sverige känner man till ett tjugotal personer med Linderholms myopati. Eftersom symtomen kan vara lindriga kan det finnas personer med sjukdomen som ännu inte har fått diagnosen fastställd. Sjukdomen förekommer främst hos personer från Västerbotten och Ångermanland.

Orsak

Linderholms myopati orsakas av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i genen ISCU på kromosom 12 (12q23.3). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet iron-sulfur cluster assembly enzyme (ISCU). Genvarianten påverkar klyvningen av budbärar-RNA (messenger RNA eller mRNA), som är ett mellansteg i produktionen av proteinet ISCU. Det gör att det bildas för lite fungerande protein. Bristen på ISCU påverkar i sin tur produktionen av de järn-svavelkomplex som behövs för att cellerna ska kunna omvandla energi.

Kroppen använder näringsämnen från födan för att bilda energirika föreningar i form av adenosintrifosfat (ATP). Det sker i mitokondrierna, små enheter i cellerna där olika kemiska reaktioner omvandlar energi från maten till former som kroppens organ kan använda. För att processen ska fungera måste mitokondrierna ha tillgång till järn-svavelkomplex. Hos personer med Linderholms myopati bildas för lite järn-svavelkomplex, vilket påverkar energiomvandlingen. Energiomvandlingen ger tillräckligt med energi vid vila eller lätt muskelarbete, men vid intensivt eller långvarigt muskelarbete är den otillräcklig. Energirika näringsämnen från födan fortsätter att transporteras till musklerna, men omvandlas inte till ATP. I stället bildas mjölksyra i höga koncentrationer, vilket leder till en del av symtomen.

Nästan alla gener i arvsmassan finns i två kopior. Personer med Linderholms myopati har den sjukdomsorsakande genvarianten c.418+382G˃C i båda kopiorna av ISCU. Den sjukdomsorsakande varianten leder till att klyvningen av mRNA i skelettmuskulaturen blir felaktig. I andra vävnader klyvs mRNA på ett annorlunda sätt, vilket är förklaringen till att sjukdomen bara ger symtom från skelettmuskulaturen.

Andra typer av sjukdomsorsakande varianter i genen ISCU kan ge upphov till en myopati med svåra symtom från skelett- och hjärtmuskulaturen.

Ärftlighet

Linderholms myopati nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en sjukdomsorsakande variant av en gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får genvarianterna i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får en sjukdoms­orsakande genvariant i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av en genvariant. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är 25 procent.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som har två sjukdomsorsakande genvarianter, får barn med en person som inte har en genvariant ärver samtliga barn en sjukdomsorsakande genvariant i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten att barnet blir frisk bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är också 50 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Symtom

Symtomen brukar komma tidigt i barndomen, men kan vara svåra att tolka och missuppfattas ofta av omgivningen som trötthet och bristande motivation. Det är vanligt att symtomen sätts i samband med sjukdomen först när diagnosen ställts, vilket oftast är i vuxen ålder.

Muskler

Typiskt för Linderholms myopati är plötsliga attacker av muskulär utmattning som kommer vid muskelansträngning. Attackerna börjar med hjärtklappning och andfåddhet, sedan tillkommer värk och kramper i musklerna som samtidigt blir hårda och ömma. Därefter blir musklerna svaga i varierande grad och omfattning. Ibland tar det några timmar eller dagar för personer med sjukdomen att bli återställda, men muskelsvagheten kan också finnas kvar i flera månader. Hjärtklappning och andfåddhet kan förklaras med mjölksyraförgiftning (laktatacidos), medan muskelsymtomen mer sannolikt orsakas av energibrist.

Långvarig träning eller fysisk aktivitet kan påverka andningsmuskulaturen och leda till andningssvårigheter.

Alltför intensivt muskelarbete riskerar också att orsaka rabdomyolys, en skada som innebär att muskelcellerna faller sönder och att ämnen som myoglobin läcker ut i blodet. Eftersom njurarna inte klarar att utsöndra stora mängder myoglobin kan njurfunktionen tillfälligt bli nedsatt.

Linderholms myopati är inte fortskridande, men upprepade attacker av rabdomyolys kan orsaka njursvikt och/eller permanent muskelsvaghet.

Graviditet

Kvinnor med Linderholms myopati som är gravida kan uppleva en tillfällig förbättring, men en komplicerad eller långdragen förlossning innebär ökad risk för svåra symtom.

Diagnostik

Diagnosen baseras på sjukdomshistoria, läkarundersökning och blodprover. Ofta görs också en undersökning av ett vävnadsprov från musklerna (muskelbiopsi).

Personer med Linderholms myopati har ofta en till synes normalt utvecklad muskulatur och ingen eller endast lindrig muskelsvaghet i vila. Om det finns misstanke om sjukdomen bör muskelsymtom inte provoceras fram vid en läkarundersökning, eftersom det kan utlösa allvarlig muskelsvaghet.

Redan efter lätt fysisk ansträngning visar en blodanalys att personer med sjukdomen har förhöjda värden av mjölksyra (laktat). Laktatvärdet är dock oftast normalt i vila och ett uppmätt normalt laktatvärde utesluter inte diagnosen. Blodanalysen kan också visa tecken på muskelskada då ämnen som normalt återfinns inuti muskelcellerna har läckt ut i blodbanan. Vanligen mäts CK-värdet (kreatinkinas) och myoglobin.

Muskelbiopsi bör göras på speciallaboratorium. Vid undersökningen färgas muskelvävnaden i mikroskop för att kunna påvisa brist på enzymet succinatdehydrogenas (SDH). En undersökning av den mitokondriella funktionen visar nedsatt aktivitet i den mitokondriella andningskedjans komplex I–III.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma sjukdom.

Vid ärftliga sjukdomar där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT) utföras.

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar Linderholms myopati. Insatserna inriktas på att lindra symtomen och förebygga attacker av rabdomyolys som kan leda till livshotande eller långvarig muskelsvaghet.

Förebyggande behandling

Det är mycket viktigt att ställa diagnos så att den som har sjukdomen kan få information om sitt tillstånd. Personer med sjukdomen får råd om träning och fysiska aktiviteter som de kan göra och samtidigt undvika muskulär överansträngning. Den fysiska förmågan varierar ofta från dag till dag och personer med sjukdomen måste därför alltid ha möjlighet att vila. Lätt till måttlig fysisk aktivitet är inte skadligt, men symtomen kan inte heller tränas bort. Med tiden anpassar de flesta sin livsstil efter den fysiska förmågan.

Förskolan och skolan bör informeras om sjukdomen så att aktiviteter kan anpassas efter barnens och ungdomarnas fysiska förutsättningar. De måste alltid ha möjlighet att vila vid första tecken på symtom.

Medicinsk behandling

Vid nedsatt njurfunktion i samband med rabdomyolys kan behandling med dialys som renar blodet bli nödvändigt.

Vid rabdomyolys och/eller mjölksyraförgiftning (laktatacidos) är det viktigt att dricka rikligt med vätska. Detta sänker mjölksyranivån och skyddar njurarna mot skada, och kan därmed förhindra behovet av dialys. Personer som drabbas av laktatacidos har ofta svårt att dricka tillräckligt och det kan då bli nödvändigt att ge intravenös vätska i form av dropp.

Om andningsmuskulaturen blir försvagad kan personer med sjukdomen tillfälligt behöva andningsstöd med respirator.

En del personer med sjukdomen har prövat behandling med koenzym Q10 eller den kemiskt likartade substansen idebenone, men effekten av dessa behandlingar är oklar.

Graviditet

Vid graviditet behöver kvinnor med sjukdomen följas upp inom specialistmödravården. Förlossningen planeras i samråd med läkare som har kunskap om sjukdomen och kan bedöma behovet av kejsarsnitt.

Rehabilitering

Personer med sjukdomen bör erbjudas rehabiliteringsinsatser av ett team med särskild kunskap om Linderholms myopati och sjukdomens påverkan på vardagsliv och hälsa. Anpassningar av miljön hemma, i skolan och på arbetsplatsen görs i samråd med en arbetsterapeut.

När personer med sjukdomen väljer utbildning och yrke är det viktigt att ta ställning till faktorer som kan utlösa symtom. Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som medför begränsad arbetsförmåga. Behovet av rehabilitering utreds av Försäkringskassan, som också samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Det är viktigt att behovet av psykologiskt stöd tillgodoses.

Forskning

Forskning om Linderholms myopati bedrivs i Sverige, framför allt vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg och Norrlands universitetssjukhus i Umeå. I Göteborg pågår forskning vid avdelningen för klinisk kemi kring hur man genom att påverka RNA kan normalisera mitokondriefunktionen. Forskningen i Umeå leds av professor Monica Holmlund vid institutionen för medicinsk biovetenskap, medicinsk och klinisk genetik, som undersöker de grundläggande molekylära mekanismerna bakom sjukdomen. Bland annat försöker man förklara varför enbart muskulaturen påverkas. Tidigare har man visat att en ökad mängd av polypyrimidine tract-binding protein (PTBP1) i muskeln leder till att det bildas mer korrekt klyvt mRNA för ISCU-proteinet.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: hereditary myopathy with lactic acidosis due to ISCU deficiency.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: ISCU myopathy.

Resurser

Resurser för diagnostik och behandling finns på enheter för barnneurologi och neurologi framför allt vid universitetssjukhusen.

• Viss vård vid neuromuskulära sjukdomar hos barn, ungdomar och vuxna utförs vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm och Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, och hos vuxna vid Skånes universitetssjukhus i Malmö/Lund och Universitetssjukhuset i Linköping, se tillstånd Neuromuskulära sjukdomar.
• Viss vård vid medfödd metabol sjukdom utförs vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg och Skånes universitetssjukhus i Malmö/Lund, se tillstånd Medfödd metabol sjukdom, inklusive nyföddhetsscreening.

Linderholms myopati ingår i nätverket ERN EURO-NMD för sällsynta neuromuskulära sjukdomar, se ern-euro-nmd.eu.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Linderholms myopati.

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med Linderholms myopati i Sverige, men generell kunskap om neuromuskulära sjukdomar finns hos följande organisationer:

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: hereditary myopathy with lactic acidosis due to ISCU deficiency.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: myopathy with lactic acidosis, hereditary
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: hereditary myopathy with lactic acidosis due to ISCU deficiency.

Litteratur

Crooks DR, Jeong SY, Tong WH, Ghosh MC, Olivierre H, Haller RG et al. Tissue specificity of a human mitochondrial disease: differentiation-enhanced mis-splicing of the Fe-S scaffold gene ISCU renders patient cells more sensitive to oxidative stress in ISCU myopathy. J Biol Chem 2012; 287: 40119–40130. https://doi.org/10.1074/jbc.m112.418889

Drugge U, Holmberg M, Holmgren G, Almay BG, Linderholm H. Hereditary myopathy with lactic acidosis, succinate dehydrogenase and aconitase deficiency in northern Sweden: a genealogical study. J Med Genet 1995; 32: 344–347. https://doi.org/10.1136/jmg.32.5.344

Hall RE, Henriksson KG, Lewis SF, Haller RG, Kennaway NG. Mitochondrial myopathy with succinate dehydrogenase and aconitase deficiency. Abnormalities of several iron-sulfur proteins. J Clin Invest 1993; 92: 2660–2666. https://doi.org/10.1172/jci116882

Kollberg G, Melberg A, Holme E, Oldfors A. Transient restoration of succinate dehydrogenase activity after rhabdomyolysis in iron-sulphur cluster deficiency myopathy. Neuromuscul Disord 2011; 21: 115–120. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2010.11.010

Kollberg G, Tulinius M, Melberg A, Darin N, Andersen O, Holmgren D et al. Clinical manifestation and a new ISCU mutation in iron-sulphur cluster deficiency myopathy. Brain 2009; 132: 2170–2179. https://doi.org/10.1093/brain/awp152

Kollberg, G, Holme E. Antisense oligonucleotide therapeutics for iron-sulphur cluster deficiency myopathy. Neuromuscul Disord 2009; 19: 833–836. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2009.09.011

Larsson LE, Linderholm H, Mueller R, Ringqvist T, Soernaes R. Hereditary metabolic myopathy with paroxysmal myoglobinuria due to abnormal glycolysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1964; 27: 361–380. https://doi.org/10.1136/jnnp.27.5.361

Mochel F, Knight MA, Tong WH, Hernandez D, Ayyad K, Taivassalo T et al. Splice mutation in the iron-sulfur cluster scaffold protein ISCU causes myopathy with exercise intolerance. Am J Hum Genet 2008; 82: 652–660. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2007.12.012

Nordin A, Larsson E, Holmberg M. The defective splicing caused by the ISCU intron mutation in patients with myopathy with lactic acidosis is repressed by PTBP1 but can be derepressed by IGF2BP1. Hum Mutat 2012; 33: 467–470. https://doi.org/10.1002/humu.22002

Olsson A, Lind L, Thornell LE, Holmberg M. Myopathy with lactic acidosis is linked to chromosome 12q23.3–24.11 and caused by an intron mutation in the ISCU gene resulting in a splicing defect. Hum Mol Genet 2008; 17: 1666–1672. https://doi.org/10.1093/hmg/ddn057

Rawcliffe DFR, Osterman L, Nordin A, Holmberg M. PTBP1 acts as a dominant repressor of the aberrant tissue-specific splicing of ISCU in hereditary myopathy with lactic acidosis. Mol Genet Genomic Med 2018; 1–11. https://doi.org/10.1002/mgg3.413

Sanaker, PS, Toompuu M, McClorey G, Bindoff, LA. Antisense oligonucleotide corrects splice abnormality in hereditary myopathy with lactic acidosis. Gene 2012; 494: 231–236. https://doi.org/10.1016/j.gene.2011.11.021

Ye H, Rouault TA. Human iron-sulfur cluster assembly, cellular iron homeostasis, and disease. Biochemistry 2010; 49: 4945–4956. https://doi.org/10.1021/bi1004798

Avhandling

Nordin A. Genetic and functional studies of hereditary myopathy with lactic acidosis. Avhandling, Umeå universitet 2011, ISBN: 978-91-7459-308-2

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som har skrivit underlaget är överläkare Martin Engvall, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge i Stockholm.