Lesch-Nyhans syndrom

Sjukdom/tillstånd

Lesch-Nyhans syndrom är en medfödd ämnesomsättningssjukdom som påverkar hjärnan och njurarna. Det leder till hjärnskador med neurologiska symtom som påverkad muskelspänning och ofrivilliga rörelser. Andra symtom är njursten och ledsmärtor.

Många har en intellektuell funktionsnedsättning. Svårighetsgraden varierar. Typiskt för Lesch-Nyhans syndrom är ett självskadande beteende som innebär att barnen biter eller på annat sätt skadar sig själva. Syndromet är ärftligt och finns nästan bara hos pojkar och män. Några har syndromet i lindrig form.

Symtomen kommer under de första levnadsmånaderna då pojkar med syndromet har tecken på njurskada. Muskelspänningen brukar också vara låg. Efter det första levnadsåret blir muskelspänningen i stället förhöjd och det tillkommer symtom som ofrivilliga rörelser. En del har epilepsi.

Behandlingen inriktas på att lindra symtomen. En del symtom kan behandlas med läkemedel. Barn med syndromet behöver habiliteringsinsatser som planeras och genomförs tillsammans med föräldrar och andra närstående. Självskadebeteendet kräver särskilda insatser och ibland behandling med läkemedel. De flesta vuxna med Lesch-Nyhans syndrom behöver fortsatta habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet.

Den första beskrivningen av syndromet gjordes 1964 av de amerikanska barnläkarna Michael Lesch och William Nyhan.

Förekomst

Förekomsten uppskattas till 1­–3 per en miljon invånare. I Sverige känner man till ett tiotal pojkar och män med Lesch-Nyhans syndrom.

Orsak

Lesch-Nyhans syndrom orsakas av en förändring (mutation) i genen HPRT1. Genen finns på X-kromosomens långa arm (Xq26.2-q26.3) och är en mall för tillverkningen av (kodar för) ett protein som ingår i enzymet hypoxantinfosforibosyltransferas 1 (HPRT1), även kallat hypoxantin-guaninfosforibosyltransferas (HGprt). Enzymet medverkar normalt i cellernas omsättning av purinerna hypoxantin och guanin. Puriner är byggstenar i arvsmassan (DNA) och i dess budbärarmolekyler (RNA). Med hjälp av HPRT1 kan delar av DNA och RNA brytas ner, återvinnas och återanvändas.

Mutationen förändrar enzymet så att det blir mindre aktivt. Om aktiviteten är mindre än 2 procent av den normala ansamlas onormalt mycket puriner, och restprodukter (hypoxantiner) blir kvar i kroppen. Det leder till Lesch-Nyhans syndrom med svåra symtom.

Även koncentrationen av urinsyra blir förhöjd, vilket leder till ökad risk för njursten och smärtsamma ledinflammationer (gikt).

Förtvining (atrofi) har påvisats i lillhjärnan, i pannlobens hjärnbark och i basala ganglier som är djupt liggande nervcellsgrupper i hjärnan som samordnar kroppsrörelser. Personer utan Lesch-Nyhans syndrom har en hög koncentration av enzymet HPRT1 i dessa delar av hjärnan.

Låg omsättning av guanin har påvisats vid Lesch-Nyhans syndrom och har kopplats till de neurologiska symtomen. Det kan också finnas förändringar i hjärnans signalsystem, framför allt i de system i basala ganglierna som använder dopamin som signalsubstans. De neurologiska symtomen har inte samband med den ökade koncentrationen av urinsyra.

Om mellan 2 och 8 procent av enzymaktiviteten finns kvar uppkommer en mellanform av Lesch-Nyhans syndrom, med ökad koncentration av urinsyra och neurologiska symtom av olika svårighetsgrad. Det är vanligt att motoriken och kognitiva funktioner påverkas men symtomen är oftast lindriga.

Om mer än 8 procent av enzymaktiviteten finns kvar medför det en lindrigare sjukdomsbild som brukar benämnas Kelley-Seegmillers syndrom. Personer med Kelley-Seegmillers syndrom har gikt som symtom, men inga eller lindriga neurologiska symtom.

Ärftlighet

Lesch-Nyhans syndrom orsakas av en muterad gen på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal och en muterad gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en muterad gen att få sjukdomen är 50 procent, och för döttrar är sannolikheten 50 procent att bli friska bärare av en muterad gen.

En man med en X-kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den muterade genen.

Kvinnliga bärare av en muterad X-kromosom har oftast inga symtom, men hos en del kan koncentrationen av urinsyra vara förhöjd. Det ökar risken för njursten.

Hos enstaka kvinnor med Lesch-Nyhans syndrom är den normala X-kromosomen inaktiverad.

X-kromosombunden recessiv nedärvning från frisk kvinna, med muterad gen.

Symtom

Symtomen vid Lesch-Nyhans syndrom är dels neurologiska symtom som beror på förändringar i hjärnan, dels symtom som uppkommer som en följd av att koncentrationen av urinsyra är förhöjd i blod och urin.

De neurologiska symtomen innebär avvikelser i muskelspänning samt ofrivilliga rörelser. Många har också ett ofrivilligt självskadebeteende som innebär att de biter eller på annat sätt skadar sig själva. Självskadebeteendet minskar ofta med åren.

Förhöjd koncentration av urinsyra i blod och urin kan leda till njursten med smärtsamma njurstensanfall och till njurskador. Ett annat symtom är gikt med svullna och smärtande leder. Hos en del personer med Lesch-Nyhans syndrom är symtomen från njurarna de enda symtomen. I puberteten kan njurstensanfallen minska eller helt upphöra.

Pojkar med Lesch-Nyhans syndrom har oftast inga symtom vid födseln, men under de första sex månaderna märks både tecken på njurskada och neurologiska symtom. Hos spädbarn kan orangefärgade och kristallformade utfällningar av urinsyra i blöjorna vara det första som tyder på sjukdomen.

Barn med syndromet har oftast låg muskelspänning (hypotonus) under det första levnadsåret. Under det andra levnadsåret brukar det övergå i en förhöjd muskelspänning (hypertonus). Samtidigt förändras rörelsemönstret och det tillkommer symtom som plötsliga ofrivilliga rörelser i ansiktet, armarna och benen eller i bålen (koreoatetos). Ibland uppkommer ofrivilliga, slängande rörelser i ena kroppshalvan (hemiballism). Många med syndromet har dystoni som är ofrivilliga, ihållande muskelsammandragningar och vridande upprepade rörelser. Det påverkar kroppshållningen och kan leda till felställningar. Dystoni förekommer inte som symtom vid mellanformen av Lesch-Nyhans syndrom.

De flesta med Lesch-Nyhans syndrom får motoriska funktionsnedsättningar. Det brukar dröja innan barn med syndromet lär sig att sitta och gå. Många lär sig aldrig gå och använder rullstol för förflyttningar. Det finns också risk för felställningar av lederna (kontrakturer) och sned rygg (skolios).

Pojkar med syndromet växer ofta långsamt och puberteten brukar vara sen. Många har sväljsvårigheter (dysfagi). Ofrivilliga rörelser kan också göra det svårt att äta. Samtidigt är energibehovet stort på grund av ofrivilliga rörelser och muskelspänningar. 

Sväljsvårigheter medför även ökad risk för att svälja fel så att mat hamnar i luftstrupen (aspiration). Ibland inträffar plötsliga dödsfall till följd av andningssvårigheter som uppkommer när mat eller dryck sväljs fel och hamnar i lungorna.

Nedsatt motorik i munnen påverkar oftast talet så att det blir otydligt och sluddrigt (dysartri). Talet kan också påverkas av skador i munnen som ofta är en följd av självskadebeteendet. Förmågan att förstå talat språk beror på den kognitiva förmågan som varierar mellan personer med syndromet.

Bedömningen av den kognitiva utvecklingen är viktig men försvåras ofta av symtom som dystoni och självskadebeteende. Många med Lesch-Nyhans syndrom har en ojämn kognitiv profil med svårigheter inom vissa områden. Koncentrationsförmågan är ofta nedsatt och korttidsminnet (arbetsminnet) brukar vara påverkat. Förmågan att fokusera och koncentrera sig på en uppgift påverkas också av ofrivilliga rörelser.

Pojkar med Lesch-Nyhans syndrom har oftast en intellektuell funktionsnedsättning. Svårighetsgraden varierar mellan personer med syndromet. Det finns också pojkar med syndromet som har en begåvning inom normalområdet.

Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande och påverkar i hög grad förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av vardagen. Svårigheterna varierar beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning (lindrig, medelsvår eller svår).

De flesta med syndromet (85 procent) har ett ofrivilligt självskadande beteende. Beteendet styrs av impulser som inte går att påverka eller förhindra. De första symtomen brukar komma i 2-3-årsåldern då pojkar med syndromet kan börja bita sig i tungan, läpparna och fingrarna. Senare tillkommer andra självskadande handlingar som kan innebära att pojkarna använder olika föremål för att skada sig (instrumentella beteenden). Det kan till exempel vara att de slår huvudet eller kroppen mot något hårt eller använder föremål för att skada sig. Beteendet orsakar smärta och upplevs som skrämmande av pojkarna själva. Det kan bli intensivare under perioder av stress. Om de självskadande handlingarna inte förhindras kan de leda till svåra skador på fingrar, läppar, ögon och hud.

Hos en del pojkar med syndromet påverkas beteendet även mot personer i omgivningen. Det kan till exempel innebära att pojkarna nyper och biter personer i deras närhet eller riktar svordomar mot dem. Beteendet uppfattas ofta som aggressivt och kan vara svårt att förstå och hantera både för pojkarna själva och för personer i omgivningen.

Det självskadande beteendet minskar ofta under senare delen av tonåren. Hos barn som inte haft beteendet tidigare kan det börja i tonåren. Personer med mellanformen av Lesch-Nyhans syndrom har inte självskadande beteende som symtom.

En del av pojkarna får epilepsi.

Diagnostik

Lesch-Nyhans syndrom misstänks vid nedsatt njurfunktion och blod i urinen tillsammans med neurologiska symtom som låg muskelspänning hos pojkar under ett års ålder. Orangefärgade kristallformade utfällningar i blöjan är ett tidigt tecken.

Koncentrationen av urinsyra mäts i blod och urin. Om värdena är förhöjda bestäms funktionen av enzymet hypoxantinfosforibosyltransferas 1 (HPRT1) i hudceller (fibroblaster) eller i blod.

DNA-diagnostik kan bekräfta diagnosen.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Särskilt viktigt är detta för systrar till barn med syndromet och andra kvinnliga släktingar som kan vara anlagsbärare. Bedömning av sannolikheten för föräldrar att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Hög koncentration av urinsyra i blod och urin behandlas med läkemedlet allopurinol och rikligt med vätska. Behandlingen förebygger njursten, njurskada och symtom från lederna.

Njurarnas funktion kan bli nedsatt även med behandling med allopurinol. Det är därför mycket viktigt att njurfunktionen följs upp genom mätningar av urinens surhetsgrad (pH-värde) och koncentrationen av urinsyra och kreatinin i urinen. Undersökning med ultraljud eller datortomografi kan visa om det finns njursten som kan behöva behandlas. Behandlingen med allopurinol påverkar inte de neurologiska symtom som många med Lesch-Nyhans syndrom har.

Ökad muskelspänning kan ibland behandlas med läkemedel. Muskelspänningen kan också minskas genom återkommande injektioner av botulinumtoxin i de muskler som är överaktiva. Då blockeras delvis frisättningen av signalsubstans mellan nerv och muskel, vilket gör att muskelspänningen minskar.

Epilepsi behandlas med läkemedel.

Bitbeteende kan ibland minskas med behandling med läkemedlet gabapentin. Gabapentin utsöndras via njurarna. Eftersom personer med Lesch-Nyhans syndrom ofta har nedsatt njurfunktion är det viktigt att regelbundet följa upp koncentrationen av läkemedlet i blodet och justera doseringen.

Ätsvårigheter utreds av ett nutritionsteam. Teamet ger råd om kost, träning och hjälpmedel som kan underlätta och stimulera ätandet. Det är viktigt att personer med Lesch-Nyhans syndrom får en kost som innehåller tillräckligt med energi. Teamet bedömer också vilka andra insatser som behövs.

Förebyggande vård och information om munhälsa är viktigt och barn med syndromet bör tidigt komma i kontakt med tandvården. En barntandvårdsspecialist (pedodontist) undersöker och behandlar bitskador och andra sår i munnen och ger råd om hur de kan förebyggas. Det finns bland annat bettskenor och tandskydd som kan minska bitskador och underlätta läkning av sår. Svåra skador kan ibland behöva förebyggas genom bettkirurgi eller injektioner av botulinumtoxin i tuggmuskulaturen.

Barn med Lesch-Nyhans syndrom behöver habilitering. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om hur de svårigheter som funktionsnedsättningen medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas. Stöd och träning anpassas utifrån barnets förmåga och förutsättningar. Insatserna planeras och genomförs tillsammans med föräldrar och andra i barnets nätverk. Habiliteringsteamet visar hur stöd och träning kan anpassas utifrån barnets funktionsförmåga i olika miljöer. Olika former av stöd till föräldrar, syskon och närstående ingår också liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse. Det är viktigt att insatserna samordnas.

Självskadande handlingar med olika föremål kan minskas genom att pojkar med beteendet fysiskt hindras från att skada sig själva. Det kan innebära att på olika sätt göra det omöjligt för dem att stoppa fingrarna i munnen eller komma åt hårda föremål. Det är vanligt att pojkar med Lesch-Nyhans syndrom själva vill ha säkerhetsanordningar som förhindrar att de skadar sig. Det kan ge en känsla av trygghet och minska upplevelsen av stress i olika situationer. Detta måste dock ske under mycket kontrollerade former, efter dokumenterad ordination och med återkommande omprövning.

En psykolog med särskild kompetens kan tillsammans med föräldrar och andra i barnets omgivning ta fram strategier för att förebygga och hantera svårigheter som det självskadande beteendet leder till. Ett sätt att förebygga självskadande handlingar kan vara att kartlägga situationer då det självskadande beteendet förstärks för att se vad som kan förändras.

Nedsatt rörlighet i lederna behandlas och förebyggs med rörelseträning och tänjningar, ofta i kombination med ortoser. Olika hjälpmedel och anpassningar kan underlätta vardagslivet hemma, i förskolan, skolan och på fritiden.

För barn med påverkad tal-, språk- och kommunikationsförmåga är tidig språklig stimulans viktig. Många barn med Lesch-Nyhans syndrom behöver alternativ och kompletterande kommunikation (AKK) för att kunna förstå och uttrycka sig. Föräldrar och andra personer runt barnet behöver då kunskap och vägledning i att använda de alternativa kommunikationsvägarna för att ge barnet förutsättningar att kommunicera utifrån sin förmåga.

För att kunna möta barnet utifrån rätt förutsättningar görs en bedömning av den kognitiva utvecklingen så tidigt som möjligt.

Barn med Lesch-Nyhans syndrom behöver ofta specialpedagogiska insatser i förskola och skola. Ibland behövs den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på insatser är en kontaktfamilj, en stödfamilj, avlösarservice eller ett korttidsboende.

Psykologiskt och socialt stöd är viktigt, både för personen som har syndromet och för de närstående.

Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

De flesta vuxna med Lesch-Nyhans syndrom behöver fortsatta individuellt utformade habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Det är viktigt att tillgodose behovet av handledning för personal i boende och i daglig verksamhet.

Forskning

Olika läkemedel är under utprovning för att se om det är möjligt att minska neurologiska symtom som påverkan på motoriken och självskadande beteende. Exempel på läkemedel som testas är risperidon, karbamazepin, gabapentin och s-adenosylmetionin.

Stimulering med elektroder i globus pallidus i hjärnan (deep brain stimulation, DBS) har prövats men det är för tidigt att ta ställning till om behandlingen ger en varaktig förbättring.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: Lesch-Nyhan syndrome.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: Lesch-Nyhan syndrome.

Resurser

Bestämning av enzymaktivitet hos HPRT1 görs på avdelningen för klinisk genetik vid Rigshospitalet i Köpenhamn.

Genetisk diagnostik görs vid mottagningar för klinisk genetik vid universitetssjukhusen i Sverige.

Lesch-Nyhans syndrom ingår i nätverket MetabERN för medfödda ämnesomsättningssjukdomar, se metab.ern-net.eu.

Tandvård

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Lesch-Nyhans syndrom.

Intresseorganisationer

Det finns för närvarande ingen specifik intresseorganisation för personer med Lesch-Nyhans syndrom, men generell kunskap om sjukdomar som medför motoriska funktionsnedsättningar respektive intellektuell funktionsnedsättning finns hos:

Lesch-Nyhan Disease International Study Group är en internationell förening för personer med sjukdomen och deras familjer samt lärare och andra intresserade, lesch-nyhan.org.

LND Famiglie Italiane är en italiensk föräldraförening med information på engelska, lesch-nyhan.eu.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: Lesch-Nyhan syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: Lesch-Nyhan syndrome
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: Lesch-Nyhan syndrome
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: Lesch-Nyhan syndrome.

Litteratur

Abel TJ, Dalm BD, Grossbach AJ, Jackson AW, Thomsen T, Greenlee JD. Lateralized effect of pallidal stimulation on self-mutilation in Lesch-Nyhan disease. J Neurosurg Pediatr 2014; 14: 594-597.

Chen BC, Balasubramaniam S, McGown IN, O´Neill JP, Chng GS, Keng WT et al. Treatment of Lesch-Nyhan disease with S-adenosylmethionine: experience with five young Malaysians, including a girl. Brain Dev 2014; 36: 593-600.

Dabrowski E, Smathers SA, Ralstrom CS, Nigro MA, Leleszi JP. Botulinum toxin as a novel treatment for self-mutilation in Lesch-Nyhan syndrome. Dev Med Child Neurol 2005; 47: 636-639.

Fu R, Ceballos-Picot I, Torres RJ, Larovere LE, Yamada Y, Nguyen KV et al; Lesch-Nyhan Disease International Study Group. Genotype-phenotype correlations in neurogenetics: Lesch Nyhan disease as a model disorder. Brain 2014; 137: 1282-1303.

Fu R, Sutcliffe D, Zhao H, Huang X, Schretlsen DJ, Benkovic S et al. Clinical severity in Lesch-Nyhan disease: the role of residual enzyme and compensatory pathways. Mol Genet Metab 2015; 114: 55-61.

Goodman EM, Torres RJ, Puig JG, Jinnah HA. Consequences of delayed dental extraction in Lesch-Nyhan disease. Mov Disord Clin Pract 2014; 1: 225-229.

Harris JC. Lesch-Nyhan syndrome and its variants: examining the behavioral and neurocognitive phenotype. Curr Opin Psychiatry 2018; 31: 96-102.

Jinnah HA, Visser JE, Harris JC, Verdu A, Larovere L, Ceballos-Picot I et al. Delineation of the motor disorder of Lesch-Nyhan disease. Brain 2006; 129: 1201-1217.

Khasnavis T, Torres RJ, Sommerfeld B, Puig JG, Chipkin R, Jinnah HA. A double-blind, placebo-controlled, crossover trial of the selective dopamine D1 receptor antagonist ecopipam in patients with Lesch-Nyhan disease. Mol Genet Metab 2016; 118: 160-166.

Lee JH, Berkowitz RJ, Choi B. Oral self-mutilation in the Lesch-Nyhan syndrome. ASDC J Dent Child 2002; 69: 66-69.

Lesch M, Nyhan WL. A familial disorder of uric acid metabolism and central nervous system function. Am J Med 1964; 36: 561-570.

Limeres J, Feijoo JF, Baluja F, Seoane JM, Diniz M, Diz P. Oral self-injury. An update. Dent Traumatol 2013; 29: 8-14.

McCarthy GT, Green EM, Ogunbona O, Simmonds HA, Fairbanks L, Pountney T et al. A population study of Lesch-Nyhan disease in the UK. Dev Med Child Neurol 2011; 53: 34-39.

McManaman J, Tam DA. Gabapentin for self-injurious behaviour in Lesch-Nyhan syndrome. Pediatr Neurol 1999; 20: 381-382.

Matthews WS, Solan A, Barabas G, Robey K. Cognitive functioning in Lesch-Nyhan syndrome: a 4-year follow-up study. Dev Med Child Neurol 1999; 41: 260-262.

Neychev VK, Jinnah HA. Sudden death in Lesch-Nyhan disease. Dev Med Child Neurol 2006; 48: 923-926.

Schretlen DJ, Ward J, Meyer SM, Yun J, Puig JG, Nyhan WL et al. Behavioral aspects of Lesch-Nyhan disease and its variants. Dev Med Child Neurol 2005; 47: 673-677.

Sponseller PD, Ahn NU, Choi JC, Ahn UM. Orthopedic problems in Lesch-Nyhan syndrome. J Pediatr Orthop 1999; 19: 596-602.

Taira T, Kobayashi T, Hori T. Disapperance of self-mutilating behaviour in a patient with Lesch-Nyhan syndrome after bilateral chronic stimulation of the globus pallidus internus. Case report. J Neurosurg 2003; 98: 414-416.

Torres RJ, Puig JG. Hypoxanthine deregulates genes involved in early neuronal development. Implications in Lesch-Nyhan disease pathogenesis.J Inherit Metab Dis 2015; 38: 1109-1118.

Visser JE, Bär PR, Jinnah HA. Lesch-Nyhan disease and the basal ganglia. Brain Res Rev 2000; 32: 449-475.

Wong DF, Harris JC, Naidu S, Yokoi F, Marenco S, Dannals RF et al. Dopamine transporters are markedly reduced in Lesch-Nyhan disease in vivo. Proc Natl Acad Sci 1996; 93: 5539-5543.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinska experter som skrivit det ursprungliga underlaget är med dr Suzanne Marcus, barn- och ungdomshabiliteringen, Örebro, samt docent Göran Solders och docent Gunilla Malm, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, Stockholm.

Revideringen av materialet har gjorts av docent Göran Solders, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm.