Kongenitala muskeldystrofier

Sjukdom/tillstånd

Kongenitala (medfödda) muskeldystrofier är en grupp muskelsjukdomar som skiljer sig från andra former av muskeldystrofi genom att symtomen vanligtvis visar sig redan före födseln eller under det första levnadsåret. Karaktäristiskt för sjukdomarna är att muskelfibrerna bryts ned (dystrofi), med uttalad muskelsvaghet och inskränkt rörlighet i lederna som följd. Symtomens svårighetsgrad varierar mycket mellan olika barn och de olika sjukdomarna.

Inom sjukdomsgruppen finns flera olika undergrupper som alla har sina särskilda kännetecken. En del barn med kongenital muskeldystrofi har enbart muskelsjukdom (myopati), med varierande grad av muskelsvaghet, medan sjukdomen hos andra även kan påverka organ som hjärna, ögon och hjärta.

Sjukdomsgruppen beskrevs första gången 1903 av den engelske barnläkaren och neurologen Frederick Eustace Batten. För närvarande (2016) känner man till drygt 30 olika ärftliga former av kongenital muskeldystrofi, men i många fall är den bakomliggande orsaken till sjukdomen inte känd. Nya sjukdomsmekanismer upptäcks fortlöpande. Med ökad kunskap om de bakomliggande genetiska mekanismerna har det visat sig att flera genförändringar (mutationer) som tidigare associerats med medfödda myopatier eller CDG-syndrom (congenital disorders of glycosylation, medfödda ämnesomsättningssjukdomar som innebär att cellernas förmåga att tillverka och bryta ned glykoproteiner är störd) också kan ge upphov till kongenital muskeldystrofi. Man har också funnit att vissa mutationer som orsakar kongenitala muskeldystrofier också kan leda till muskelsjukdomar med senare debut. Detta gör att avgränsningen mellan de olika sjukdomsgrupperna blivit mer flytande.

Denna text innefattar följande former:

• Kongenital muskeldystrofi med laminin α2-brist 
• Ullrichs kongenitala muskeldystrofi 
• Integrin α7-brist 
• Walker-Warburgs syndrom 
• Muscle-eye-brain disease 
• Fukyamas kongenitala muskeldystrofi 
• Kongenital muskeldystrofi 1C 
• Kongenital muskeldystrofi 1D 
• LMNA-relaterad kongenital muskeldystrofi 
• Kongenital muskeldystrofi med rigid spine 
• Kongenital muskeldystrofi med leverpåverkan och katarakt 
• Kongenital megakonial muskeldystrofi 
• Kongenital muskeldystrofi med överskott av neuromuskelspindlar 
• Kongenital muskeldystrofi med myasteni och epidermolysis bullosa 
• Kongenital muskeldystrofi med teletoninbrist

Det finns flera andra former av muskeldystrofi, där symtomen inte visar sig lika tidigt i livet, som

• Beckers muskeldystrofi
• Duchennes muskeldystrofi
• Emery-Dreifuss muskeldystrofi
• Limb-girdle muskeldystrofi
• Facioskapulohumeral muskeldystrofi.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd
finns separata informationsmaterial om dessa sjukdomar, liksom om kongenitala myopatier (central core disease, nemalinmyopati, kongenital fibertypsdisproportion och centronukleär myopati) samt CDG-syndrom (PMM2-CDG och MPI-CDG).

• (Central core disease
• Nemalinmyopati
• Kongenital fibertypsdisproportion
• Centronukleär myopati
• PMM2-CDG
• MPI-CDG

Förekomst

I Sverige föds ungefär tre barn per år med kongenital muskeldystrofi, vilket motsvarar ungefär 3 per 100 000 födda. De vanligaste formerna är α-dystroglykanopatier, kongenital muskeldystrofi med laminin α2-brist och Ullrichs kongenitala muskeldystrofi.

Orsak

Kongenitala muskeldystrofier orsakas av mutationer i gener, som är mallar för tillverkningen av (kodar för) olika proteiner av betydelse för musklernas normala funktion. Brist på eller total avsaknad av dessa proteiner leder till sjukdom.

Proteiner och gener med betydelse för olika former av kongenital muskeldystrofi.

De olika sjukdomarna kan delas in i fem grupper efter vilken typ av proteiner i muskelcellen som är drabbade:

Grupp 1

Muskeldystrofi som beror på mutationer i gener vilka kodar för strukturella proteiner i muskelcellens membran eller i andra proteinkomplex utanför muskelfibern.

Kongenital muskeldystrofi med laminin-α2-brist orsakas av en mutation i genen LAMA2 på kromosom 6 (6q22.33). LAMA2 kodar för proteinet laminin α2 eller merosin som normalt finns i muskelcellens membran, det skyddande skal av fett- och proteinmolekyler som omger cellen. På membranets utsida finns olika mottagare (receptorer). Merosin binder till proteinerna α-dystroglykan och integrin α7 och kopplar därigenom samman den substans som omger cellerna (extracellulär matrix) med muskelfiberns cellskelett (det nätverk av proteinfibrer som bestämmer cellens form och rörelseförmåga). Om merosin saknas eller inte finns i tillräcklig mängd leder det till att membranet blir instabilt. Detta gör i sin tur att muskelfibrer bryts ner och dör.

Ullrichs kongenitala muskeldystrofi beror på att proteinet kollagen 6 är felaktigt uppbyggt. Proteinet är ett extracellulärt matrixprotein, vilket innebär att det finns i den substans som omger cellerna. Det är uppbyggt av de tre kedjorna α1, α2 och α3. Kedjorna kodas av generna COL6A1 (21q22.3), COL6A2 (21q22.3) och COL6A3 (2q37.3). Sjukdomsorsakande mutationer har identifierats i alla tre generna. Mutationer i dessa gener kan också orsaka Bethlems myopati som är en medfödd muskelsjukdom som ger symtom senare. Det finns också övergångsformer mellan dessa båda sjukdomar.

Vid integrin α7-brist finns inte tillräckligt av det protein som binder till laminin α2. Mutationen finns i ITGA7 (12q13.2).

Grupp 2

Muskeldystrofi som beror på mutationer i gener vilka kodar för enzymer (glykotransferaser) som kopplar kolhydrater till proteinet α-dystroglykan i muskelcellens membran.

Sjukdomsgruppen kallas också α-dystroglykanopatier. För närvarande (2016) känner man till minst 16 olika gener som kan ge upphov till α-dystroglykanopati. De har beteckningarna POMT1 (9q34.13), POMT2 (14q24.3), POMGNT1 (1p34.1), FUKUTIN (9q13.32), FKRP (19q13.32), LARGE (22q12.3), DPM1 (20q13.13), DPM2 (9q34.11), ISPD (7p21.2), POMGNT2 (3p22.1), B3GNT1 (11q13.2), GMPPB (3p21.31), B3GALNT2 (1q42.3), DAG1 (3p21.31), POMK (8p11.21) och TMEM5 (12q14.2).

α-dystroglykan är en del av proteinkomplexet DAPC (dystrophin associated protein complex) som finns i flera vävnader, till exempel muskler, nerver, hjärta och hjärna. I muskeln förbinder α-dystroglykan cellskelettet och proteinet dystrofin med laminin α2-kedjan i muskelcellens membran. Eftersom α-dystroglykan har många kolhydratgrupper som fungerar som mellanled för interaktionen med laminin α2 kan en störning förmodas påverka både denna och andra interaktioner.

Mutationer i POMT1 och POMT2 beskrevs först vid Walker-Warburgs syndrom, medan mutationer i POMGNT1 framför allt är associerade med muscle-eye-brain disease. Mutationer i FKRP har oftast beskrivits vid limb girdle muskeldystrofi typ 2I men också vid kongenital muskeldystrofi 1C, medan mutationer i FUKUTIN beskrivits vid Fukuyamas kongenitala muskeldystrofi och mutationer i LARGE vid kongenital muskeldystrofi 1D. På senare år har det visat sig att mutationer i dessa gener kan ge upphov till alltifrån Walker-Warburgs syndrom till limb-girdle muskeldystrofi som börjar först senare i livet. I Sverige verkar det som om mutation i antingen POMGNT1 eller FKRP är den vanligaste orsaken till α-dystroglykanopati.

Mutationer i DPM1 och DPM2 leder till glykosyleringsstörningar som förutom att orsaka kongenital muskeldystrofi också ger upphov till CDG-syndromen, medan mutationer i GMPPB kan orsaka ett brett spektrum av sjukdomstillstånd där uttröttbarhet och svaghet i musklerna (myasteni) kan vara det dominerande symtomet hos en del. Eftersom myasteni går att behandla är det extra viktigt att påvisa en eventuell mutation i GMPPB.

Grupp 3

Muskeldystrofi som orsakas av förändring av ett protein i muskelcellens kärnmembran.

LMNA-relaterad kongenital muskeldystrofi har nyligen visat sig bero på nymutationer (se under Ärftlighet) i genen LMNA på kromosom 1 (1q22). Genen kodar för proteinet lamin A/C i cellkärnans membran i muskelcellen. Mutationer i denna gen kan också ge upphov till flera andra muskelsjukdomar, som autosomal dominant Emery-Dreifuss muskeldystrofi, limb-girdle muskeldystrofi typ 1B, dilaterad kardiomyopati med retledningspåverkan och axonal neuropati, men även till sjukdomar som inte har med musklerna att göra, som partiell lipodystrofi, för tidigt åldrande och restriktiv dermatopati.

Grupp 4

Muskeldystrofi som beror på förändringar av proteiner i det endoplasmatiska retiklet.

Det endoplasmatiska retiklet är ett sammanhängande system av membranklädda, vätskefyllda kanaler och blåsor i muskelcellen, med stor betydelse för tillverkning, lagring och transport av proteiner. Mutationer i SEPN1 (1p36.11) ger brist på selenoprotein N 1 som normalt finns i det endoplasmatiska retiklet och kan påvisas vid kongenital muskeldystrofi med rigid spine. Proteinets funktion är ännu inte känt.

Mutationer i TRAPPC11 (4q35.1) har visat sig kunna ge upphov till kongenital muskeldystrofi med leverpåverkan och katarakt (grå starr). Det finns också beskrivet att mutation i TRAPPC11 kan orsaka limb-girdle muskeldystrofi typ 2S, liksom symtom i form av balans- och inlärningssvårigheter. Genen kodar för transportproteinpartikel (TRAPP), ett protein med betydelse för transporten mellan cellens endoplasmatiska retikel och golgiapparaten (en förvaringsplats i cellen för proteiner).

Grupp 5

Kongenital megakonial muskeldystrofi beror på mutation i CHKB (kolinkinas beta-genen, 22q3.33) som kodar för ett enzym i fosfatidykolinbildningen. Bristande funktion leder till avvikande mitokondrier som kan ses vid mikroskopisk undersökning av muskeln. Mitokondrier är små enheter i cellerna där olika kemiska reaktioner äger rum för att omvandla energi till former som kroppens olika organ kan använda. Vid kongenital megakolonial muskeldystrofi går det att se avvikande mitokondrier.

På senare tid har man upptäckt att mutationer i genen HRAS (11p15.5) kan leda till kongenital muskeldystrofi med symtom som påminner om Ullrichs kongenitala muskeldystrofi. Mutationer i HRAS kan också ge upphov till Costellos syndrom, Noonans syndrom och kardiofaciokutant syndrom, liksom kongenital myopati med avvikande neuromuskelspindlar.

• Costellos syndrom
• Noonans syndrom
• Kardiofaciokutant syndrom

PLEC1 (8q24.3) kodar för proteinet plektin som är en komponent i cellskelettet. Mutationer i PLEC1 kan ge upphov till epidermolysis bullosa, antingen isolerat eller i kombination med påverkan på slemhinnor, andning, hjärta eller limb-girdle muskeldystrofi. Nyligen har man funnit att mutationer i genen även kan ge upphov till kongenital muskeldystrofi med risk för myasteni (muskulär uttröttbarhet) senare i livet. Det senare kan ha särskild betydelse för behandlingen.

TCAP (17q12) kodar för proteinet teletonin med betydelse för sarkomererna, de muskelsammandragande delarna av muskelfibern. Vanligtvis ger mutation i TCAP upphov till limb-girdle muskeldystrofi typ 2G, men i vissa fall börjar sjukdomen som en kongenital muskeldystrofi, kongenital muskeldystrofi med teletoninbrist.

Muskelcell.

Mutationer i ACTA1 (1q42.13), som kodar för ett annat protein, alfa-aktin, med betydelse för sarkomererna är en vanlig orsak till kongenital nemalinmyopati och kongenital fibertypsdisproportion, men kan i sällsynta fall också ge upphov till kongenital muskeldystrofi med rigid spine.

Ärftlighet

Kongenitala muskeldystrofier nedärvs nästan alltid autosomalt recessivt. Det innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Kongenitala muskeldystrofier kan i enstaka fall nedärvas autosomalt dominant. Det innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en förändrad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

LMNA-relaterad kongenital muskeldystrofi beror ofta på en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation genom autosomalt dominant nedärvning.

Symtom

En kongenital muskeldystrofi visar sig under första levnadsåret och karaktäriseras av muskelsvaghet och minskad muskelspänning (hypotonus), ibland redan före födseln genom nedsatta fosterrörelser. Svaga andningsmuskler gör det svårt att andas, och en del barn får komplikationer i form av lunginflammation. Barnen kan också ha svårt att suga, äta och svälja. Den motoriska utvecklingen är försenad, och kraftig muskelsvaghet kan ge inskränkt rörlighet (kontrakturer) som tilltar successivt. Muskelsvagheten brukar vara mest uttalad i lår- och bäckenmuskler samt i axlar och överarmar. Svagheten kan även leda till sned rygg (skolios), vilket i sin tur kan försämra andningsförmågan. Hur svåra symtomen blir är mycket varierande. Ibland påverkar sjukdomen också andra organ, som hjärnan, ögonen och hjärtat. I de svåraste fallen kan sjukdomen vara dödlig under barndomen.

1) Symtom vid muskeldystrofi som beror på mutationer i gener vilka kodar för strukturella proteiner i muskelcellens membran eller i andra proteinkomplex utanför muskelfibern

Kongenital muskeldystrofi med laminin α2-brist (kongenital muskeldystrofi med merosinbrist, MDC1A) 

Nedsatt muskelspänning och muskelsvaghet finns redan från födseln eller visar sig under de första levnadsmånaderna. Svagheten drabbar ofta muskler i lår, bäcken, axlar och överarmar. Även musklerna i nacken och bålen är oftast uttalat svaga. Barn med den klassiska formen brukar kunna lära sig sitta utan stöd och ibland stå med stöd, men det är ovanligt att de lär sig gå.

Inskränkt rörlighet i höfter, knän, armbågar och anklar, följt av stelhet (rigiditet) och skolios, utvecklas nästan alltid. Svårigheter att andas, äta och dricka är vanliga komplikationer. Barnen kan redan under skolåldern få nedsatt andning under sömnen, vilket i värsta fall kan leda till livshotande andningssvikt. Hjärtsvikt är ovanligt men kan förekomma.

Merosin finns också i nervsystemet. Vid magnetkameraundersökning av hjärnan går det att se förändringar i hjärnans vita substans, och undersökning av perifera nerver visar nedsatt nervledningshastighet. Anläggningsstörning i form av förändringar av hjärnans vindlingar och underutveckling av förbindelsen mellan mitthjärnan och förlängda märgen och/eller lillhjärnan finns hos en liten andel. Detta är ibland förknippat med en intellektuell funktionsnedsättning (utvecklingsstörning), men de allra flesta har en normal kognitiv utveckling. Epilepsi förekommer hos en tredjedel.

Hos enstaka barn har sjukdomen ett lindrigare förlopp, vilket gör att de kan lära sig gå utan stöd. Sjukdomen kan då också visa sig först senare i livet och kallas då limb-girdle muskeldystrofi.

Ullrichs kongenitala muskeldystrofi

Sjukdomen visar sig i nyföddhetsperioden i form av muskelsvaghet och rundad rygg (kyfos). Ofta har barnen också inskränkt rörlighet i leder nära bålen, sned hals och höfter som är ur led (luxerade). Leder som sitter längre från kroppens centrum är överrörliga (hyperlaxerade), och hälbenet är ofta framträdande. Vid de svårare formerna saknas överrörligheten. Efter hand kan rörligheten bli inskränkt även i leder som från början var överrörliga, som fot-, hand- och fingerleder. Den motoriska förmågan varierar mycket mellan olika barn med sjukdomen. En del lär sig gå i normal tid eller efter några år, medan andra inte lär sig gå. Senare i livet kan gångförmågan försämras och försvinna, framför allt på grund av att rörligheten i flera leder har minskat. Den kognitiva utvecklingen är normal.

Huden är ofta torr och har ett karaktäristiskt utseende med förtjockat och knottrigt hornlager (follikulär hyperkeratos), överskott på ärrbildande kollagenrik bindväv (keloid) och mjukare konsistens i handflator och fotsulor.

Det är vanligt med uttalad skolios. Den sneda ryggen tillsammans med muskelsvagheten leder ofta till andningsproblem under uppväxten. Däremot brukar hjärtat inte påverkas.

Integrin α7-brist

Brist på integrin α-7 kan ge upphov till en mycket sällsynt kongenital muskeldystrofi, som hittills bara har beskrivits hos enstaka personer i världen. Den kännetecknas av en lindrig medfödd muskelsjukdom med muskelsvaghet och försenad motorisk utveckling.

2) Symtom vid muskeldystrofi som orsakas av mutationer i gener vilka kodar för enzymer (glykotransferaser) som kopplar kolhydrater till proteinet α-dystroglykan i muskelcellens membran

Vid α-dystroglykanopatier kan förutom musklerna även hjärnan, ögonen och i vissa fall hjärtat påverkas. Sjukdomsgruppen kallas också för cobblestone (kullerstensmönstrade) lissencefalisyndrom.

Orsaken till lissencefali är anläggningsdefekter i hjärnbarken (kortikal dysplasi). Vid lissencefali har hjärnbarken då få och för stora hjärnvindlingar (pakygyri), för många och otillräckligt utvecklade hjärnvindlingar (polymikrogyri) eller total avsaknad av hjärnvindlingar (agyri). Hjärnmissbildningen beror på en migrationsstörning. Det innebär en störning i hjärncellernas vandring från bildningsplatsen centralt i hjärnan ut mot hjärnytan, där hjärnbarkens olika lager anläggs. I cobblestone lissencefali ingår även förändringar i hjärnans vita substans, förstorade hålrum (ventriklar) i hjärnan, förminskad lillhjärna (lillhjärnshypoplasi) och förminskad hjärnstam (hjärnstamshypoplasi).

Påverkan på ögonen kan visa sig i allt från avvikande ögonrörelser till svår närsynthet, översynthet, grå starr (katarakt) och grön starr (glaukom). Vid de svåraste formerna kan ögonen vara onormalt små (mikroftalmi), och näthinneavlossning kan förekomma. Detta kan i sin tur ge en allvarlig synnedsättning.

Walker-Warburgs syndrom

Denna kongenitala muskeldystrofi är den svåraste formen av α-dystroglykanopati, med svår hjärnmissbildning i form av typ II lissencefali (avsaknad av hjärnvindlingar), avsaknad av hjärnbalken (agenesi av corpus callosum), underutvecklad lillhjärna (cerebellär hypoplasi), hydrocefalus och ibland hjärnbråck (encefalocele). Detta leder i allmänhet till en svår intellektuell funktionsnedsättning. Även ögonsymtomen är oftast allvarliga, med blindhet och onormalt små ögon. En del barn kan ha kluven gom eller läpp. Hos pojkar kan det finnas avvikelser i könsorganen. Muskelsvagheten, muskelförtviningen (atrofin) och felställningarna är uttalade, och barnen lär sig inte att förflytta sig. De har svårt att dricka och äta och behöver få näring via magsond eller PEG ”knapp”, perkutan endoskopisk gastrostomi; operativt åstadkommen förbindelse till magsäcken via bukväggen. Barn med Walker Warburgs syndrom lever oftast inte längre än till treårsåldern.

Muscle-eye-brain disease (MEB)

Denna form av kongenital muskeldystrofi kan variera mycket i svårighetsgrad. Den karaktäriseras av muskeldystrofi i kombination med att hjärnan och ögonen också är påverkade. Alla har en intellektuell funktionsnedsättning som är måttlig eller svår. I vilken grad centrala nervsystemet är påverkat varierar mellan olika barn. I den svåraste formen ingår att hjärnbarken har för få, för många eller för stora hjärnvindlingar som också kan vara otillräckligt utvecklade eller saknas helt. Hjärnbalken kan delvis saknas, liksom de bansystem som styr viljemässigt utlösta rörelser (pyramidbanorna). Även ökad storlek av hjärnans hålrum (hydrocefalus) kan förekomma. Lindriga former innebär att hjärnstammen är platt och att det finns förändringar av lillhjärnan med avsaknad av dess mittersta del. Cystor är också vanligt. Även bildningen av hjärnans vita substans kan vara minskad (hypomyelinisering). Ögonsymtomen kännetecknas av uttalad närsynthet, störning av näthinnans utveckling samt glaukom och katarakt. Med stigande ålder finns risk för näthinneavlossning.

I nyföddhetsperioden är barnen uttalat slappa i musklerna. Vid den svåraste formen utvecklar de inte blickkontakt eller huvudkontroll, lär sig inte sitta och avlider under de första levnadsåren. Vid mindre allvarliga former har barnen oftast en viss synförmåga, trots uttalad närsynthet, som gör det möjligt för dem att ha blickkontakt. De lär sig sitta utan stöd och kan ibland lära sig enstaka ord. Barn med lindrigare former kan lära sig gå, men ofta påverkas motoriken inte bara av muskelsvagheten utan också av muskelryckningar (spasticitet) och svårigheter att samordna rörelser (ataxi), vilket gör att gångförmågan sedan kan försvinna. Epilepsi är vanligt. De flesta uppnår vuxen ålder.

Fukuyamas kongenitala muskeldystrofi

I Japan är detta den näst vanligaste formen av muskeldystrofi efter Duchennes muskeldystrofi. Sjukdomen är däremot mycket ovanlig i andra länder. En karaktäristisk kombination av symtom är allmän muskelsvaghet, intellektuell funktionsnedsättning, epilepsi och ögonförändringar. Barnen är muskelsvaga redan vid födseln. Hjärnans anläggning är påverkad, med bland annat underutveckling av hjärnbarken (cerebral och cerebellär kortikal dysplasi). I främre delen av hjärnan är hjärnvindlingarna för många och outvecklade, medan de i bakre delen är för få och för stora. Det är vanligt att hjärnstammen är underutvecklad. Förändringar i den vita substansen, liksom cystor i lillhjärnan, kan också förekomma.

Cirka hälften har tecken på att ögonen är påverkade, med allt från avvikande ögonrörelser till svår närsynthet, översynthet och katarakt. Näthinneavlossning, liksom att ögonen är onormalt små, kan också förekomma.

Även hjärtat kan vara påverkat. Det är mycket vanligt att pumpförmågan blir försämrad och leder till att kammare och förmak blir förstorade (dilaterad kardiomyopati), vilket brukar utvecklas under andra levnadsdecenniet. Personer med Fukuyamas muskeldystrofi lever oftast upp till vuxen ålder.

Kongenital muskeldystrofi 1C

Denna form av kongenital muskeldystrofi kännetecknas av nedsatt muskelspänning och muskelsvaghet från födseln eller de första levnadsmånaderna. Den motoriska utvecklingen brukar vara mycket försenad och begränsad, vilket innebär att barnen kan lära sig sitta och ta ett par steg med stöd under sina första tio år. Svagheten i andningsmusklerna tilltar och leder oftast till andningssvikt under uppväxten. Benmusklerna och tungan kan vara förstorade. Hjärtat kan också påverkas i form av dilaterad kardiomyopati.

Magnetkameraundersökning av hjärnan och ögonundersökning brukar inte visa några avvikelser. De flesta har normal begåvning, men vid svårare former kan centrala nervsystemet påverkas, vilket kan leda till lindrig intellektuell funktionsnedsättning. Hos en del barn kan det finnas avvikelser i lillhjärnan, medan hjärnstammen är normal.

Kongenital muskeldystrofi 1D 

Detta är en mycket ovanlig form, som bara finns beskriven hos enstaka personer i världen. Förutom muskeldystrofi får barnen en svår utvecklingsstörning. Magnetkameraundersökning av hjärnan har visat strukturella förändringar och påverkan på den vita substansen.

3) Symtom vid muskeldystrofi orsakad av förändring av ett protein i muskelcellens kärnmembran

LMNA-relaterad kongenital muskeldystrofi

Barn med LMNA-relaterad kongenital muskeldystrofi insjuknar med muskelsvaghet under första levnadsåret. Mest typiskt är svaghet och förtvining av bålmuskulaturen. Svagheten i nackmusklerna påverkar förmågan att hålla huvudet upprätt (dropped head-sign). I extremiteterna märks svagheten mest i överarmar och underben. I enstaka fall utvecklas barnen inte alls motoriskt. Det är vanligt med felställda fötter. Stelhet i ryggen och en framåtkrökning av bröstryggraden (thorakal lordos) utvecklas tidigt. Senare utvecklas också andra ledfelställningar. Andningssvikt är vanligt och många behöver andningsstöd under barndomen. Längre fram i livet finns risk att hjärtrytmen påverkas.

4) Symtom vid muskeldystrofi orsakad av förändringar av proteiner i det endoplasmatiska retiklet

Kongenital muskeldystrofi typ 1 med rigid spine

Denna form av muskeldystrofi karaktäriseras av nedsatt muskelspänning och muskelsvaghet under det första levnadsåret. Framför allt drabbas muskulaturen i nacken och bålen, vilket leder till att barnet inte kan hålla uppe huvudet. Barnen lär sig krypa och gå i normal tid. De mest uttalade symtomen är ryggstelhet och skolios, som utvecklas tidigt under barndomen. Stabilisering med korsett och tidig fixering med operation kan hjälpa. Stelhet i bröstkorgen tillsammans med svaghet i diafragmamuskeln gör att barnen kan få andningssvikt redan under barndomen eller ungdomsåren.

Ofta är även ansiktsmuskler och de muskler som hör ihop med svalget svaga, och barnen får högt gomtak och ofta nasalt tal. Sväljningssvårigheterna gör att barnen har svårt att gå upp i vikt, och det är därför viktigt att de får ett så bra näringsintag som möjligt. Lindrig till måttlig svaghet av musklerna i till exempel överarmar och lår är vanligt, liksom lindriga kontrakturer i hälsenan, men det påverkar ytterst sällan förmågan att förflytta sig utan hjälp. Den förmågan finns i allmänhet kvar till vuxen ålder om det inte utvecklas en svår skolios som inte går att operera.

Det finns enstaka barn som har sjukdomen i en lindrigare form med isolerad nacksvaghet eller lindrig muskelsvaghet i hela kroppen utan påtaglig andningssvaghet.

5) Övriga former

Kongenital megakonial muskeldystrofi 

Vid kongenital megakonial muskeldystrofi är flera organ påverkade. Förutom kongenital muskeldystrofi kan sjukdomen innebära inlärningssvårigheter intellektuell funktionsnedsättning, autistiska drag, iktyosliknande hudförändringar (innebär att hudens hornlager är kraftigt förtjockat och fjällar) samt att hjärtat är påverkat.

Diagnostik

Olika provtagningar och undersökningar leder fram till diagnosen:

• Analys av kreatinkinas (CK) i blodprov. När muskelfibrer bryts ned läcker innehållet ut i blodbanan, och det kan då finnas förhöjda nivåer av bland annat kreatinkinas i blodprov. Vid kongenital muskeldystrofi är den nedbrytande processen ofta lindrigare än vid andra former av muskeldystrofi, vilket gör att CK i blodet ibland kan vara nästan normalt.
• Mikroskopisk undersökning av en liten bit av en muskel (muskelbiopsi) är viktigt för att fastställa diagnosen. Oftast ses då tecken på muskeldystrofi genom att muskelfibrerna brutits ned och ersatts av bindväv och fett. Vid kongenital muskeldystrofi är förändringarna ibland lindrigare. De är mer ospecifika, med ökad variation av muskelfibrernas storlek, centrala kärnor och fibros, samt ibland en ökad andel typ 1-fibrer.
• Immunohistokemisk undersökning av muskelprovet, vilket innebär att man med antikroppar kan leta efter proteiner som är påverkade för att ta reda på vilken typ av kongenital muskeldystrofi det rör sig om.
• Magnetkameraundersökning (MR) av hjärnan ingår numera vanligen i diagnostiken, i synnerhet om barnet har tecken på allmänt försenad utveckling, hydrocefalus och ögonförändringar. Vissa barn (särskilt de små) kan ha svårt att ligga stilla under undersökningen, som då görs under narkos. Vid vissa kongenitala muskeldystrofier kan magnetkameraundersökning visa karaktäristiska förändringar.
• Neurofysiologisk undersökning kan i bland vara av värde. EMG (elektromyografi) innebär undersökning av muskelfibrernas elektriska aktivitet. Vid kongenital muskeldystrofi syns ofta tecken på muskelpåverkan. Neurografi innebär att nerver i armar och ben undersöks. Vid kongenital muskeldystrofi med merosinbrist kan nervernas ledningshastighet vara något sänkt.
• Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Det finns ännu inte någon botande behandling, utan insatserna inriktas på att lindra symtomen, kompensera för funktionsnedsättningarna och ge god omvårdnad. Det är viktigt med regelbunden medicinsk uppföljning, liksom att familjen får fortlöpande information om diagnosen och sjukdomsutvecklingen.

Andning

Eftersom andningsmusklerna är svaga är andningsbesvär vanligt vid kongenitala muskeldystrofier. Andra faktorer som kan påverka andningen är skolios, nedsatt funktion i svalgmusklerna på grund av påverkan på hjärnstammen (bulbär dysfunktion), att magmunnen inte sluter tätt utan magsaft tränger upp i matstrupen och ner i luftvägarna (gastroesofageal reflux), problem med sekret samt återkommande nedre luftvägsinfektioner. Det är viktigt att tidigt upptäcka och förebygga kronisk andningssvikt. Lungfunktionen bör därför regelbundet kontrolleras genom att andningsvolymen mäts både när barnet ligger och sitter. Om kapaciteten är mindre än hälften av den förväntade finns risk för att andningssvikten blir kronisk, med i första hand nedsatt andning (hypoventilation) nattetid. Detta visar sig som orolig sömn, obehagliga drömmar, nattliga uppvaknanden, morgonhuvudvärk, dagtrötthet, nedsatt energi, humörsvängningar och koncentrationssvårigheter. Vid misstanke om att barnets andning är nedsatt under natten bör utredning med andningsregistrering göras. I första hand behandlas nattlig hypoventilation med respirator via näs- eller ansiktsmask.

Infektioner

Luftvägsinfektioner kan försämra andningen. Man bör därför vara extra uppmärksam och tidigt ta kontakt med läkare för bedömning. Antibiotika bör ges frikostigt och syrgasbehandling övervägas. Andningsgymnastik för att lättare lossa (mobilisera) och få bort (evakuera) slem kan vara en viktig del i behandlingen och utformas i samarbete med fysioterapeut.

Ibland kan luftvägarna behöva sugas rena. Behandling med en så kallad hostmaskin (kinsufflator-exsufflator, cough-assist) kan övervägas. Det är ett hjälpmedel som kan vara till hjälp för att transportera bort slem från luftvägarna och som också förhindrar att en del av lungorna faller samman (atelektas). Vid ytterligare försämring kan respirator med näs- eller andningsmask ibland behövas.

Om infektioner är ett vanligt problem kan det bero på att andningen är nedsatt nattetid, att magsaft tränger upp i matstrupen eller att funktionen i svalgmusklerna är nedsatt. Detta kan behöva utredas genom att nattetid mäta syremättnaden i blodet (pulsoximetri), 24-timmarsmätning av surhetsgraden (pH-mätning) i matstrupen samt röntgenundersökning (videofluoroskopi).

Årlig vaccinering mot influensa samt vaccinering mot pneumokocker bör ges till alla med sjukdomen. Förebyggande behandling med antibiotika kan ibland behövas.

Mun och svalg

Munmotoriken är ofta försvagad. Förutom svårigheter att äta kan det leda till talsvårigheter och dregling. Ät- och sväljproblem utreds och behandlas av specialistteam på sjukhus (dysfagi- och nutritionsteam), i vilket det ingår dietist och logoped.

Det är också viktigt att säkerställa att personer med kongenital muskeldystrofi får tillräcklig mängd vätska och kalorier. Ibland kan sondmatning behövas, och vid långdragna besvär kan det bli aktuellt med PEG (knapp, perkutan endoskopisk gastrostomi som är en operativt åstadkommen förbindelse till magsäcken via bukväggen).

Bettavvikelser kan också förekomma, till följd av nedsatt funktion i ansikts- och tuggmuskulatur. Munhygien och tandvård är därför viktigt, och ibland kan barnen behöva få kontakt med barntandvårdsspecialist och tandregleringsspecialist. En del kan få förbättrad munmotorik med hjälp av olika träningsprogram.

Skolios

Det finns en risk för skolios framför allt hos dem som saknar gångförmåga. Korsett kan då behövas för att stödja buk och bröst. Om skoliosvinkeln blir stor kan det påverka hjärt-lungfunktionen och göra det svårt att förflytta sig och sitta. Det är därför viktigt att fortlöpande kontrollera ryggen och att barnet har en bra sittställning. Om skoliosen tilltar kan det ibland behövas operation.

Palliativ vård

I de svåraste fallen kan kongenital muskeldystrofi vara dödlig under barndomen. Det gör att det ibland blir aktuellt med palliativ vård i livets slutskede. Palliativ betyder lindrande, och målet med den palliativa vården är att se till att barnets sista tid blir så trygg och smärtfri som möjligt. Det innebär ett nära och intensivt samarbete mellan föräldrar, andra anhöriga och personal med olika kompetens.

Många föräldrar vill så långt det är möjligt vårda det sjuka barnet hemma med hjälp av sjukvårdspersonal. Ofta vårdas barnet växelvis i hemmet och på sjukhuset.

Habilitering

Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

För barn med en sjukdomsform som medför synnedsättning ingår också synhabilitering.

Inskränkt ledrörlighet behandlas och förebyggs med rörelseuttag och tänjningsövningar. Ofta sker detta i kombination med individuellt utprovade skenor (ortoser). En del av barnen behöver ståskal för att komma upp i stående ställning.

En bra sittställning är viktig för att förebygga skolios och ger bra förutsättningar för barnet att kunna använda händer och armar. De barn som inte kan gå bör få rullstol tidigt och lära sig rullstolsteknik så att de kan ta sig fram på egen hand. Även små barn kan lära sig manövrera en eldriven stol. Skolbarn med svårare sjukdom använder en kombination av flera stolar.

Psykologiskt stöd utifrån ålder och mognad ska erbjudas och ges fortlöpande under uppväxten. Att få svar på sina frågor och funderingar är viktigt även för ett litet barn.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. En fungerande avlösning i form av till exempel en kontaktfamilj, personlig assistans eller ett korttidsboende är exempel på en sådan insats.

Äldre ungdomar och vuxna

Äldre tonåringar och vuxna behöver fortsatt regelbunden medicinsk uppföljning och habiliteringsinsatser.

Eftersom behovet av praktisk hjälp i vardagslivet kan vara stort kan boende i specialanpassad lägenhet med personliga assistenter vara en av flera olika bra lösningar.

Forskning

Vid Göteborgs universitet pågår ett forskningsprojekt för att kartlägga oklara former av kongenitala muskeldystrofier.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: congenital muscular dystrophy.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: congenital muscular dystrophy.

Resurser

På universitetssjukhusens barnneurologiska kliniker finns specialkompetens för de utredningar som behöver göras för att ställa diagnosen kongenital muskeldystrofi samt för att ta ställning till olika behandlingar. Om diagnosen ställs på hemortssjukhuset, kan universitetsklinik konsulteras vid behov.

• Viss vård vid neuromuskulära sjukdomar hos barn, ungdomar och vuxna utförs vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm och Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, och för vuxna även vid Skånes universitets­sjukhus i Malmö/Lund och Universitetssjukhuset i Linköping, se tillstånd Neuromuskulära sjukdomar.

Tandvård

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om kongenitala muskeldystrofier.

Barnsjukvård

Vuxensjukvård

Intresseorganisationer

Det finns för närvarande ingen specifik intresseorganisation för personer med kongenital muskeldystrofi, men generell kunskap om bland annat muskelsjukdomar och neurologiska sjukdomar finns hos:

Muscular Dystrophy Association (MDA) finns i USA, e-post mda@mdausa.org, mda.org.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: congenital muscular dystrophy.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Rörelsehindrade Barn och Ungdomar (RBU), har sommarläger varje år för ungdomar med muskelsjukdomar, se rbu.se.

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Tryckt material

Övrigt

Muscular Dystrophy Association (MDA) i USA har information på engelska om bland annat kongenitala muskeldystrofier, mda.org.

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: muscular dystrophy, congenital merosin-deficient, Fukuyama congenital muscular dystrophy, Walker-Warburg syndrome, muscle-eye-brain disease
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: congenital muscular dystrophy overview, Fukuyama congenital muscular dystrophy
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: congenital muscular dystrophypy.

Litteratur

Barone R, Aiello C, Race V, Morava E, Foulquier F, Riemersma M et al. 
DPM2-CDG: a muscular dystrophy-dystroglycanopathy syndrome with severe epilepsy. Ann Neurol 2012; 72: 550-558.

Belaya K, Rodríguez Cruz PM, Liu WW, Maxwell S, McGowan S et al. 
Mutations in GMPPB cause congenital myasthenic syndrome and bridge myasthenic disorders with dystroglycanopathies. Brain 2015; 138(Pt 9): 2493-2504.

Bolocan A, Quijano-Roy S, Seferian AM, Baumann C, Allamand V, Richard P et al. Congenital muscular dystrophy phenotype with neuromuscular spindles excess in a 5-year-old girl caused by HRAS mutation. Neuromuscul Disord 2014; 24: 993-998.

Darin N, Tulinius M. Neuromuscular disorders in childhood: a descriptiv epidemiological study from western Sweden. Neuromuscul Disord 2000; 10: 1-9.

Ferreiro A, Mezmezian M, Olivé M, Herlicoviez D, Fardeau M, Richard P et al. Telethonin-deficiency initially presenting as a congenital muscular dystrophy. Neuromuscul Disord 2011; 21: 433-438.

Forrest K, Mellerio JE, Robb S, Dopping-Hepenstal PJ, McGrath JA, Liu L et al. Congenital muscular dystrophy, myasthenic symptoms and epidermolysis bullosa simplex (EBS) associated with mutations in the PLEC1 gene encoding plectin. Neuromuscul Disord 2010; 20: 709-711.

Godfrey C, Clement E, Mein R, Brockington M, Smith J, Talim B et al. Refining genotype phenotype correlations in muscular dystrophies with defective glycosylation of dystroglycan. Brain 2007; 130: 2725-2735.

Haliloglu G, Talim B, Sel CG, Topaloglu H. Clinical characteristics of megaconial congenital muscular dystrophy due to choline kinase beta gene defects in a series of 15 patients. J Inherit Metab Dis 2015; 38: 1099-1108.

Hedberg C, Oldfors A, Darin N. B3GALNT2 is a gene associated with congenital muscular dystrophy with brain malformations. Eur J Hum Genet 2014; 22: 707-710.

Kang PB, Morrison L, Iannaccone ST, Graham RJ, Bönnemann CG, Rutkowski A et al. Evidence-based guideline summary: evaluation, diagnosis, and management of congenital muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Issues Review Panel of the American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine. Neurology 2015; 84: 1369-1378.

Liang WC, Zhu W, Mitsuhashi S, Noguchi S, Sacher M, Ogawa M et al. 
Congenital muscular dystrophy with fatty liver and infantile-onset cataract caused by TRAPPC11 mutations: broadening of the phenotype. Skelet Muscl 2015; 5: 29.

McMillan HJ. Congenital muscular dystrophies: New evidence-based guidelines for the diagnosis and management of this evolving group of muscle disorders. Muscle Nerve 2015; 51: 791-792.

Lampe AK, Bushby KM. Collagen VI related muscle disorders. J Med Genet 2005; 42: 673-685.

Muntoni F, Voit T. 133rd ENMC International Workshop on Congenital Muscular Dystrophy (IXth International CMD Workshop) 21-23 January 2005, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord 2005; 15: 794-801.

Oliveira J, Santos R, Soares-Silva I, Jorge P, Vieira E, Oliviera M et al. LAMA2 gene analysis in a cohort of 26 congenital muscular dystrophy patients. Clin Genet 2008; 74: 592-512.

Quijano-Roy S, Mbieleu B, Bonnemann CG, Jeannet PY, Colomer J, Clarke NF et al. De novo LMNA mutations cause a new form of congenital muscular dystrophy. Ann Neurol 2008; 64: 177-186.

Schara U, Kress W, Bonnemann CG, Bretibach-Faller N, Korenke CG, Schreiber G et al. The phenotype and long-term follow-up in 11 patients with juvenile selenoprotein N1-related myopathy. Eur J Paediatr Neurol 2008; 12: 224-230.

Wallgren-Pettersson C, Bushby K, Mellies U, Simonds A. 117th ENMC workshop: ventilatory support in congenital neuromuscular disorders—congenital myopathies, congenital muscular dystrophies, congenital myotonic dystrophy and SMA (II) 4-6 April 2003, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord 2004; 14: 56-69.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat textunderlaget är professor Niklas Darin, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.