Klippel-Trenaunays syndrom

Sjukdom/tillstånd

Klippel-Trenaunays syndrom (KTS) är ett medfött syndrom som kännetecknas av kärl­missbildningar i huden och i blodkärlssystemet samt en förstorad kroppsdel.

En äldre benämning på syndromet är angioosteohypertrofiskt syndrom. Angio betyder kärl, osteo skelett och hypertrofisk att celler, vävnader eller organ är förstorade.

Kärlmissbildningar i huden visar sig hos personer med syndromet som rödlila fläckar, så kallade portvinsfläckar eller eldsmärken, på den kroppsdel som är påverkad. De orsakas av missbildningar i de ytliga blodkärlen i huden, kapillärerna. Missbildningar i blodkärlssystemet kan göra venerna, de blodkärl som för blodet tillbaka till hjärtat, utvidgade och slingriga. Det gör att blodcirkulationen försämras med ökad risk för blodpropp. Personer med syndromet kan även få smärtsamma svullnader (ödem) och det kan uppstå sår och blödningar.

En del med syndromet har även missbildningar i lymfkärlssystemet. Det kan leda till vätskeansamlingar och svullnader som är smärtsamma.

Personer med syndromet har skelettförändringar och/eller förstorade mjukdelar. Delar av kroppen kan vara förstorade, till exempel ett ben eller en arm.

Symtomen varierar i art och svårighetsgrad från person till person. Konsekvenserna av syndromet kan därför vara alltifrån lindriga och knappt märkbara till mer omfattande. Det finns ingen behandling som botar syndromet, utan behandlingen inriktas på att lindra symtomen och motverka blodproppar.

Syndromet beskrevs första gången år 1900 av de franska neurologerna Maurice Klippel och Paul Trenaunay.

Förekomst

Det är inte känt hur många som har Klippel-Trenaunays syndrom. Enligt internationella uppskattningar har 2–5 per 100 000 nyfödda syndromet. Det skulle innebära att det föds 2–5 barn med Klippel-Trenaunays syndrom i Sverige varje år. Eftersom symtomen kan vara lindriga kan det finnas personer med syndromet som ännu inte har fått diagnosen.

Orsak

Klippel-Trenaunays syndrom anses vara orsakat av en sjukdomsorsakande genvariant (mutation) som har uppkommit efter befruktningen, i en av cellerna under tidig fosterutveckling. Det gör att bara vissa celler i kroppen påverkas (somatisk mosaicism). Beroende på när den sjukdomsorsakande genvarianten uppstår påverkas kroppens olika delar i varierande omfattning. Den gen som vanligen är påverkad vid sjukdomen är PIK3CA, belägen på kromosom 3 (3q26.32). PIK3CA är viktig för många cellulära funktioner, inklusive tillväxt och utveckling av kärl och andra vävnader. Sjukdomsorsakande genvarianter i PIK3CA leder till en aktivering av enzymet fosfatidylinositol-3-kinas (PI3K) och överväxt.

Sjukdomsorsakande genvarianter i PIK3CA är inte specifika för Klippel-Trenaunays syndrom. Syndromet ingår i gruppen PROS (PIK3CA-related overgrowth spectrum), tillsammans med flera andra syndrom med liknande symtom som också beror på sjukdomsorsakande varianter i genen PIK3CA. Indelningen i olika syndrom baserat på typiska symtom och tecken gjordes innan den gemensamma genetiska bakgrunden var känd. Det finns därför ett betydande överlapp mellan de olika syndromen som ingår i PROS. På senare tid har man istället börjat betrakta PROS som ett spektrum där symtomen hos den enskilda personen inte nödvändigtvis stämmer överens med en enskild undergrupp.

Det finns tre typer av blodkärl i kroppen: artärer, vener och kapillärer. Artärerna leder blodet från hjärtat ut till kroppens olika delar, vener leder blodet tillbaka till hjärtat från kroppens olika delar och kapillärerna är de minsta kärlen längst ut som förbinder artärerna med venerna. Det är här utbytet av syre, näringsämnen och koldioxid sker mellan blod och vävnader. De vener som ligger inbäddade i muskulaturen, långt innanför huden, brukar kallas för djupa vener. Dessa blodkärl är de viktigaste för blodets återcirkulation till hjärtat. Ytliga vener ligger nära under huden och tömmer sig till de djupa venerna via större och mindre förbindelser.

Vid Klippel-Trenaunays syndrom finns medfödda kärlmissbildningar i såväl kapillärerna i huden som i venerna. Missbildningarna leder till att kapillärerna blir utvidgade, vilket sannolikt beror på att nerverna som reglerar kapillärerna är skadade. Antalet kapillärer är för det mesta normalt hos personer med syndromet. Även venerna blir utvidgade (varikösa). Det kan leda till nedsatt blodcirkulation med ökad risk för blodproppar (tromboser).

Lymfkärlssystemet kan vara påverkat vid Klippel-Trenaunays syndrom. Systemet hjälper till att upprätthålla kroppens vätskebalans och transporterar bort överflödig vätska, lymfa, från olika delar av kroppen. Vid syndromet kan lymfkärlen ha nedsatt funktion, vilket medför att transporten och upptaget av lymfvätska försämras. Det kan leda till svullnader på grund av ansamling av lymfvätska.

Förstorade enstaka kroppsdelar beror i första hand på skelettförändringar eller förstorade mjukdelar, även om kärlmissbildningar i ven- och lymfkärlssystemet kan vara en bidragande orsak.

Ärftlighet

Klippel-Trenaunays syndrom orsakas i regel av en somatisk förändring, det vill säga en genetisk variant som uppstår i fosterlivet efter befruktningen. Tillståndet är därför vanligen inte ärftligt. Det är mycket ovanligt att det finns flera personer med syndromet i samma familj.

Symtom

Det mest framträdande tecknet på sjukdomen hos nyfödda barn med Klippel-Trenaunays syndrom är portvinsfläckar av varierande storlek på den påverkade kroppsdelen. Ofta är kroppsdelen också förstorad, men skelett- och mjukdelsförändringar upptäcks inte alltid vid födseln utan kan visa sig och ge symtom först senare under uppväxten. Förändringarna sprider sig inte till andra delar av kroppen.

Hud

Portvinsfläckarna är alltifrån ljust röda till mörkt lila och antingen helt släta eller lätt upphöjda. Med tiden kan förändringarna mörkna ytterligare eller blekna. De blir ibland knottriga på ytan och kan börja blöda. De ytliga blodkärlen kan drabbas av inflammation (tromboflebit).

Även om förändringarna i huden är godartade kan de ha betydelse för utseendet. Andra symtom som åderbråck, celluliter, värmeökning och ökad svettning kan också förekomma.

På grund av missbildningar i vensystemet har personer med syndromet större risk att få eksem (staseksem) och ökad pigmentering av huden i den påverkade kroppsdelen. I ett senare skede kan det även finnas risk för svårläkta sår och ärromvandling av hud och underhudsfett (lipodermatoskleros).

Blod- och lymfkärlssystemet

Kärlmissbildningarna i venerna vid Klippel-Trenaunays syndrom kan variera från ytliga mindre avvikelser till stora åderbråcks­liknande förändringar. Missbildningar i de djupare liggande venerna kan orsaka svullnad (ödem). Även sår och blödningar kan uppstå.

Personer med syndromet kan också få koagulationsstörningar, vilket leder till ökad risk för blodpropp (trombos). Ungefär 20 procent av de som har syndromet får blodproppar i vensystemet. En konsekvens av detta kan vara blodpropp i en lunga (lungemboli), som uppstår om blodproppen lossnar, följer med blodet och fastnar i lungorna.

Även kärl i inre organ som urinvägar, tarmväggar och könsorgan kan i sällsynta fall vara påverkade. Kärlförändringarna kan då orsaka blödningar som visar sig som blod i urinen eller avföringen och hos kvinnor som rikliga menstruationer.

En del har missbildningar i lymfkärlssystemet som kan orsaka vätskeansamlingar och svullnad. Ibland kan svullnaden öka och ge symtom i form av tryck- och tyngdkänsla, värmeökning och smärta. Detta är särskilt vanligt vid graviditet.

Skelett och mjukdelar

Hos nyfödda barn med syndromet noteras ofta en förstorad kroppsdel, oftast ett ben eller en arm. Vanligast är att ett ben är påverkat. Benet eller armen är ofta större både till längd och omkrets. Storleks­ökningen kan tillta under uppväxten, men brukar stanna av efter puberteten. Det kan uppstå en skillnad i benlängd, vilket kan medföra en felaktig kroppsbelastning och sned rygg (skolios). Hos en del kan några fingrar och tår öka i storlek. I sällsynta fall kan flera kroppsdelar vara påverkade.

I mycket ovanliga fall kan personer med Klippel-Trenaunays syndrom ha sammanväxningar av huden mellan fingrar eller tår (syndaktylier) eller för många fingrar eller tår (polydaktyli).

Övrigt

Eftersom symtomen i hög grad varierar mellan olika personer kan konsekvenserna av syndromet vara alltifrån lindriga och knappt märkbara till mer omfattande. Såväl fin- och grovmotoriken som rörligheten kan påverkas av kärlmissbildningarna och av att en kroppsdel blir förstorad. Att leva med en förstorad kroppsdel kan också medföra svårigheter både praktiskt och psykologiskt. Det kan till exempel vara svårt att hitta passande kläder eller skor.

Diagnostik

Diagnosen baseras på tre fynd: kapillära kärlmissbildningar i huden (portvinsfläckar), venösa kärlmissbildningar samt förstorade mjukdelar och/eller skelettdelar (hypertrofi). Lymfatiska kärlmissbildningar kan, men behöver inte, förekomma.

Vid misstanke om Klippel-Trenaunays syndrom görs en undersökning med ultraljud eller magnetkamera (MR) för att kartlägga förändringarnas utbredning. De är ofta mer omfattande än vad som syns vid en yttre undersökning. Valet av ultraljud eller magnetkamera beror på personens ålder samt symtomens utbredning och karaktär.

Vid förekomst av blodproppar eller missbildningar i vensystemet i större omfattning bör en koagulationsutredning med blodprover göras.

Differentialdiagnoser

Det finns andra sjukdomar med kärlmissbildningar som ibland förväxlas med Klippel-Trenaunays syndrom.

Hos nyfödda kan det vara svårt att skilja Klippel-Trenaunays syndrom från DCMO, Diffuse capillary malformation with overgrowth. Vid DCMO finns kapillära kärlmissbildningar som ofta är utbredda. Personer med DCMO har däremot inga kärlmissbildningar i de djupa venerna eller lymfkärlssystemet. Mjukdelsförstoringen som personer med DCMO har tilltar ej, vilket den kan göra vid Klippel-Trenaunays syndrom.

Parkes-Webers syndrom karaktäriseras av många onormala förbindelser mellan artärer och vener. Vid detta syndrom är det vanligt att de missbildade kärlen finns i ett ben eller en arm, men här är hudförändringarna ljusare till färgen och huden är varmare än förväntat. Till skillnad från Klippel-Trenaunays syndrom finns inte missbildningar i lymfkärlssystemet eller koagulationsstörningar. Det är också mycket ovanligt med blodproppar i de djupa venerna eller lungorna.

Servelle-Martorells syndrom är ett annat syndrom med kärlmissbildningar i kapillärer och vener. Det ben eller den arm som har kärlmissbildningar blir mindre än det andra benet eller armen.

Proteus syndrom ger liknande symtom som Klippel-Trenaunays syndrom, men kännetecknas av mer uttalad förstoring av skelett och mjukdelar.

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar Klippel-Trenaunays syndrom, utan behandlingen inriktas på att lindra symtomen och förebygga funktions­nedsättningar. Symtomen varierar i hög grad mellan olika personer med syndromet och behandlingen utgår från den enskilda personens svårigheter och behov. En del klarar sig helt utan behandling.

Skelett och mjukdelar

Bedömning och behandling av en ortoped är viktigt vid till exempel skillnader i benlängd. För att inte skillnaden ska bli allt för stor kan man låsa tillväxtzonen i benet genom en operation vid lämpligt tillfälle i barndomen. Skor med klack­förhöjning kan motverka sned kroppsbelastning.

Rörelseträning kan minska risken för att rörligheten försämras i en påverkad kroppsdel. Ibland kan förändrade arbetssätt, anpassningar och hjälpmedel behövas för att vardagen ska fungera bättre. Om det finns en besvärande lokal mjukdels­förstoring, eller om en begränsad del av en arm eller ett ben är så förstorad att den ger besvär, kan en operation i sällsynta fall övervägas.

Blod- och lymfkärlssystemet

Blodproppar i djupt liggande vener eller i lungorna och koagulationsstörningar behandlas med läkemedel (antikoagulationsbehandling). Behandlingen ges under lång tid, ibland under hela livet. Det är viktigt att en sådan behandling sker i samarbete med en koagulationsspecialist, i synnerhet inför och efter operationer.

Besvärande symtom som orsakas av svullnad i en kroppsdel kan minskas med hjälp av kompressionsbehandling. Stödstrumpor minskar risken för spontanblödningar och blodproppar. De motverkar också utveckling av åderbråck, minskar risken för inflammation i kärlförändringarna och skyddar hudförändringarna från mindre skador. Det är viktigt att de stödstrumpor som används är av den medicinska sorten och utprovade av arbetsterapeut, sjuksköterska eller ortopedtekniker.

Att sitta med benen högt för att minska svullnaden kan också minska obehag och smärta. Smärt­lindrande medicin kan behövas vid värk i leder och skelett på grund av svullnad.

Vid begränsade förändringar i vensystemet kan ett kärlretande ämne sprutas in i ett kärl (skleroserande injektionsbehandling). Den ärrbildning som då uppstår på kärlets insida gör att det täpps till och blodflödet stoppas.

Vid stora förändringar i lymf- eller vensystemet som orsakar besvär kan behandling med läkemedlet sirolimus prövas.

Hud

Smärtlindrande medicin kan behövas vid smärtsamma sår och hudförändringar. Infektioner i huden och underhuden behandlas med antibiotika. Det ges också förebyggande om det finns en tendens till återkommande infektioner.

Laserbehandling kan i vissa fall bleka hudförändringarna, men botar dem inte. Behandlingen måste upprepas under lång tid, och effekten är begränsad. Ibland kan täckande hudkräm vara ett sätt att dölja hudförändringarna.

Begränsade åderbråck kan ibland opereras bort. En sådan kärlkirurgisk operation måste alltid föregås av en utredning av det djupare kärlsystemet, eftersom det kan ha en nedsatt funktion.

Fysisk aktivitet

Fysisk aktivitet ökar muskelmassan och förbättrar cirkulationen, vilket motverkar blodproppar. Aktiviteten anpassas efter vad personen med syndromet orkar med. Även om symtom som till exempel svullnad och smärta kan förvärras vid fysisk aktivitet och belastning är det viktigt att försöka vara så aktiv som möjligt.

Uppföljning

Personer med Klippel-Trenaunays syndrom behöver fortsatt uppföljning av specialister. Upp­följningen ser olika ut för olika personer baserat på symtomens art och svårighets­grad. Insatserna samordnas ofta av en barn- eller allmänläkare. Kontrollerna kan göras av en enskild läkare eller vid behov i samarbete med ett specialistteam. Ofta består teamet av hudläkare, röntgenläkare, plastik­kirurg, öron-näsa-halsläkare, ortoped, barnkirurg, kärlkirurg, klinisk genetiker, koagulationsspecialist och arbetsterapeut. Vid kontrollerna bedöms om det finns behov av ytterligare röntgenkontroller, byte av kompressionsbandage och andra åtgärder.

Vid planering av graviditet bör man i förväg ta kontakt med vården. En eventuell ändring av medicineringen utvärderas då i samråd med specialist­mödravården. Om en gravid kvinna med Klippel-Trenaunays syndrom har en tendens att bli svullen kan kompressions­bandagen behöva justeras.

Personer med syndromet kan ha nedsatt rörlighet i den påverkade kroppsdelen. Olika anpassningar av bostaden och arbetsmiljön kan behöva göras.

Socialt och psykologiskt stöd kan behövas, bland annat med fokus på hur det är att leva med ett annorlunda utseende. Kontakt med andra i liknande situation kan vara värdefullt.

Samhällsstöd

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: Klippel-Trenaunay syndrome.
• Databasen EU Clinical Trials Register drivs av EU:s läkemedelsmyndighet EMA som samlar information om europeiska kliniska studier, se Clinical Trials, sökord: Klippel-Trenaunay syndrome, PIK3CA-related overgrowth spectrum.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: PIK3CA-related overgrowth spectrum.

Resurser

Kunskap om Klippel-Trenaunays syndrom och resurser för diagnostik och behandling finns vid universitetssjukhusen.

Klippel-Trenaunays syndrom ingår i nätverket VASCERN för sällsynta kärlsjukdomar, se vascern.eu.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Klippel-Trenaunays syndrom:

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med Klippel-Trenaunays syndrom i Sverige, men generell kunskap finns hos följande organisationer:

K-T Support Group är en amerikansk intresseorganisation, e-post support@k-t.org, k-t.org.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: Klippel-Trenaunay syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

K-T Support Group har information om syndromet på engelska, se k-t.org.

Svensk förening för lymfologi har information om lymfödem för vårdpersonal, se lymfologi.se.

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: Klippel-Trenaunay syndrome
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: PIK3CA-related overgrowth spectrum
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: Klippel-Trenaunay syndrome.

Litteratur

Adams DM, Trenor CC, Hammill AM, Vinks AA, Patel MN, G Chaudry et al. Efficacy and safety of Sirolimus in the treatment of complicated vascular anomalies. Pediatrics 2016; 137: e20153257. https://doi.org/10.1542/peds.2015-3257

DeMaio A, New C, Bergmann S. Medical Treatment of Vascular Anomalies. Dermatol Clin 2022; 40: 461–471. https://doi.org/10.1016/j.det.2022.06.013

Funayama E, Sasaki S, Oyama A, Furukawa H, Hayashi T, Yamamoto Y. How do the type and location of a vascular malformation influence growth in Klippel-Trénaunay syndrome? Plast Reconstr Surg 2011; 127: 340–346. https://doi.org/10.1097/prs.0b013e3181f95b4c

Harvey JA, Nguyen H, Anderson KR, Schoch JJ, Bendel EC, Driscoll DJ et al. Pain, psychiatric comorbidities, and psychosocial stressors associated with Klippel-Trenaunay syndrome. J Am Acad Dermatol 2018; 79: 899–903. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2018.05.1245

Jacob AG, Driscoll DJ, Shaughnessy WJ, Stanson AW, Clay RP, Gloviczki P. Klippel-Trénaunay syndrome: Spectrum and management. Mayo Clinic Proc 1998; 73: 28–36. https://doi.org/10.1016/s0025-6196(11)63615-x

Kihiczak GG, Meine JG, Schwartz RA, Janniger CK. Klippel-Trenaunay syndrome: a multisystem disorder possibly resulting from a pathogenic gene for vascular and tissue overgrowth. Int J Dermatol 2006; 45: 883–890. https://doi.org/10.1111/j.1365-4632.2006.02940.x

Liu KX, Prajapati VH, Liang MG, Mulliken JB, Lee MS. A cross-sectional survey of long-term outcomes for patients with diffuse capillary malformation with overgrowth. J Am Acad Dermatol 2018; 78: 1023–1025. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2017.11.044

Liu NF, Lu Q, Yan ZX. Lympathic malformation is a common component of Klippel-Trenaunay syndrome. J Vasc Surg 2010; 52: 1557–1563. https://doi.org/10.1016/j.jvs.2010.06.166

Luks VL, Kamitaki N, Vivero MP, Uller W, Rab R, Bovée JVMG et al. Lymphatic and other vascular malformative/overgrowth disorders are caused by somatic mutations in PIK3CA. J Pediatr 2015; 166: 1048–1054. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2014.12.069

Malgor RD, Gloviczki P, Fahrni J, Kalra M, Duncan AA, Oderich GS et al. Surgical treatment of varicose veins and venous malformations in Klippel-Trenaunay syndrome. Phlebology 2016; 31: 209–215. https://doi.org/10.1177/0268355515577322

Nguyen JT, Koerper MA, Hess CP, Dowd CF, Hoffman WY, Dickman M et al. Aspirin therapy in venous malformation: a retrospective cohort study of benefits, side effects, and patient experiences. Pediatr Dermatol 2014; 31: 556–560. https://doi.org/10.1111/pde.12373

Nicholson CL, Maguiness SM. Systemic Therapy for Vascular Anomalies and the Emergence of Genotype-Guided Management. Dermatol Clin 2022; 40: 127–136. https://doi.org/10.1016/j.det.2021.12.009.

Parker VER, Keppler-Noreuil KM, Faivre L, Luu M, Oden NL, De Silva L et al. Safety and efficacy of low-dose sirolimus in the PIK3CA-related overgrowth spectrum. Genet Med 2019; 21: 1189–1198. https://doi.org/10.1038/s41436-018-0297-9

Redondo P, Bastarrika G, Aguado L, Martinez-Cuesta A, Sierra A, Cabrera J et al. Foot and hand malformations related to deep venous system anomalies of the lower limb in Klippel-Trénaunay syndrome. J Am Acad Dermatol 2009; 61: 621–628. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2009.04.027

Shimano KA, Eng W, Adams DM. How we approach the use of sirolimus and new agents: Medical therapy to treat vascular anomalies. Pediatr blood cancer 2022; 69; e29603. https://doi.org/10.1002/pbc.29603.

Schoch JJ, Nguyen H, Schoch BS, Anderson KR, Stans AA, Driscoll D et al. Orthopaedic diagnoses in patients with Klippel-Trenaunay syndrome. J Child Orthop 2019; 13: 457–462. https://doi.org/10.1302/1863-2548.13.190065

Zwerink LGJM, Te Loo DMWM, Praster R, Verhoeven BH, van der Vleuten CJM. Aberrant venous anatomy as a risk factor for thromboembolic events in patients with Klippel-Trénaunay syndrome: Case-control study within a cohort study. J Am Acad Dermatol 2021; 84: 1470–1472. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2020.07.019

Wassef M, Blei F, Adams D, Alomari A, Baselga E, Berenstein A et al. Vascular anomalies classification: Recommendations from the international society for the study of vascular anomalies. Pediatrics 2015; 136: e203–214. https://doi.org/10.1542/peds.2014-3673

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga underlaget är överläkare Paul Tordai, Aleris Specialistvård Sabbatsberg i Stockholm.

Revideringen har gjorts av Jenna Pakka och Anna Stukát von Feilitzen, båda specialistläkare i dermatologi och venereologi vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg.