Kennedys sjukdom

Sjukdom/tillstånd

Kennedys sjukdom är en ärftlig, neuromuskulär sjukdom som medför att musklerna långsamt förtvinar och försvagas. Sjukdomen förekommer framför allt hos män och symtomen brukar komma mellan 20 och 40 års ålder. Tidiga symtom är förstorade bröstkörtlar, lätt uttröttbar muskulatur och muskelkramper. Med tiden påverkas muskulaturen i ansiktet och svalget, vilket kan leda till svårigheter att svälja och till otydligt tal. Sjukdomen är fortskridande men påverkar inte livslängden. Hos några är symtomen så lindriga att det dröjer till sent i livet innan diagnosen fastställs.

Behandlingen inriktas på att lindra symtomen och kompensera för de funktionsnedsättningar som sjukdomen leder till. En stor del av behandlingsinsatserna är fysioterapi och arbetsterapi. Psykologiskt och socialt stöd är viktigt.

Sjukdomen beskrevs första gången 1968 av den amerikanske neurologen William R Kennedy. Sedan dess har ett 30-tal olika benämningar använts, till exempel spinobulbär muskelatrofi (SBMA) eller X-kromosombunden spinobulbär neuronopati.

Förekomst

Kennedys sjukdom finns hos cirka 3 personer per 100 000 invånare. Det skulle innebära att det finns upp emot 300 personer i Sverige. I västra Finland är sjukdomen vanligare. Det finns sannolikt en del personer som inte fått diagnosen Kennedys sjukdom fastställd, eftersom symtomen ibland kan vara lindriga.

Orsak

Kennedys sjukdom orsakas av en förändring (mutation) i genen AR på X-kromosomen (Xq12). AR är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet androgenreceptorn (AR). En specifik DNA-sekvens (CAG) i genen finns normalt upprepad 17-34 gånger. Vid Kennedys sjukdom är antalet kopior av DNA-sekvensen CAG ökad och området blir då instabilt, vilket innebär att ytterligare påbyggnad av antalet kopior kan ske när genen nedärvs. Personer med 37-62 kopior utvecklar Kennedys sjukdom. Personer med 35-37 kopior kan vara symtomfria eller utveckla en lindrig form av sjukdomen.

Det finns ett samband mellan antalet CAG-kopior och symtom. Ett högt antal kopior medför att symtomen kommer tidigt och att muskelsvagheten blir svår.

Androgenreceptorn är ett signalprotein som finns inuti cellerna (i cytoplasman) och svarar på signaler från manligt könshormon (androgener). Androgenreceptorer finns i flera av kroppens vävnader och i centrala nervsystemet, samt i de nerver i hjärnstammen och ryggmärgen som styr musklerna (motorneuron). När manligt könshormon binder till androgenreceptorerna aktiveras de och vandrar till cellkärnan. Transporten in till cellkärnorna är beroende av testosteron. Inne i cellkärnan ger androgenreceptorerna aktiverande signaler till specifika gener. Det gör att produktionen av vissa proteiner som är involverade i olika cellfunktioner ökar.

Vid Kennedys sjukdom fungerar inte androgenreceptorerna som de ska, vilket leder till att aktiverade men skadade receptorer ansamlas i cellerna, framför allt i cellkärnorna. Ansamlingen av förändrade androgenreceptorer i motorneuronen leder till celldöd och stör de elektriska och kemiska signaler som normalt utväxlas mellan nervceller och muskler. Det leder i sin tur till att musklerna förtvinar. Framför allt är det de nedre motorneuronen som skadas vid sjukdomen. De nedre motorneuronen finns i hjärnstammen och i ryggmärgens främre del och förmedlar nervimpulser från hjärnan till musklerna i ansiktet, halsen, bålen, armarna och benen. Ögonmusklernas motorneuron påverkas inte.

Vid sjukdomen påverkas även känselnerver och nerver som styr icke viljemässiga funktioner (autonoma nerver) som svettning.

Eftersom de skadade androgenreceptorerna inte heller ger normala signaler till cellkärnan kan effekten av manligt könshormon bli nedsatt. Det kan leda till förstorade bröstkörtlar, minskad skäggväxt och påverkan på sexuella funktioner.

Ansamling av skadade receptorer sker även i bukspottkörteln, vilket kan orsaka diabetes. Skadade receptorer kan också ansamlas i muskelvävnad, vilket ytterligare påverkar muskelstyrkan.

En annan mutation i genen AR leder till androgenokänslighetssyndromet.

Androgenokänslighetssyndromet

Ärftlighet

Kennedys sjukdom orsakas av en muterad gen på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal och en muterad gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en muterad gen att få sjukdomen är 50 procent, och för döttrar är sannolikheten 50 procent att bli friska bärare av en muterad gen.

En man med en X-kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den muterade genen.

Hos döttrar till en man med Kennedys sjukdom finns en risk för att CAG-repetitionen är större än hos fadern. Det kan innebära att sjukdomen blir svårare hos döttrarnas söner än hos deras morfar (anticipation). Ibland finns inte några tydliga symtom på sjukdomen hos äldre generationer i familjer där Kennedys sjukdom påvisats hos en eller flera män i samma generation.

Hos kvinnor, som bär den muterade genen i en av sina två X-kromosomer, kan den normala X-kromosomen slumpmässigt vara inaktiverad i en stor andel av cellerna. Dessa kvinnor kan få lindriga symtom, men utvecklar inte sjukdomen fullt ut.

X-kromosombunden recessiv nedärvning från frisk kvinna, med muterad gen.

X-kromosombunden recessiv nedärvning från sjuk man, med muterad gen.

Symtom

Symtomen vid Kennedys sjukdom brukar komma mellan 20 och 40 års ålder. Tidiga symtom är förstorade bröstkörtlar, lätt uttröttbar muskulatur och muskelkramper. Män med sjukdomen har ofta muskelkramper och skakningar i händerna många år innan svagheten utvecklas. Skakningarna ökar när musklerna aktiveras och minskar i vila (postural tremor).

Musklerna försvagas och förtvinar sakta. Svagheten finns inledningsvis främst i musklerna närmast bålen (proximalt) och kan till en början vara asymmetrisk. Det är vanligt att personer med sjukdomen har små muskelryckningar (fascikulationer) i muskulaturen i ansiktet framför allt runt munnen, benen, armarna och bålen. Senreflexerna är oftast svaga eller saknas helt. Sjukdomen fortskrider långsamt och leder efter hand till att personer med sjukdomen får svårt att gå och lätt ramlar. En del behöver med tiden använda rullstol för att förflytta sig. Sjukdomen påverkar inte livslängden.

Sjukdomen påverkar förlängda märgen (bulbär påverkan), vilket brukar märkas mellan fem och tio år efter de första symtomen i armarna och benen. Ansiktsmusklerna blir svaga i kombination med att ryckningar runt munnen och i tungan blir tydliga. En del personer med sjukdomen får svårt att svälja (dysfagi) och att uttala ord tydligt (dysartri). Svårigheterna att svälja kan göra att det samlas saliv i munnen. Svagheten i ansiktsmuskulaturen och svalgmuskulaturen gör att svalg- och hostreflexen blir nedsatt. Det kan öka risken för att bakterier från övre luftvägarna kommer ned i lungorna och orsakar lunginflammation.

Nedsatt påverkan av manligt könshormon kan leda till förstorade bröstkörtlar (gynekomasti), minskad skäggväxt och nedsatt sexuell funktion. Ungefär hälften av de som har sjukdomen får minskad sexuell lust, nedsatt fertilitet, impotens och testikelförtvining. Spermieproduktionen kan påverkas och fertiliteten minska efter hand som sjukdomen fortskrider. Män med lindriga symtom behöver inte ha någon påverkan på sexuell funktion eller fertilitet.

Några med sjukdomen (cirka 10 procent) har diabetes.

Hos många med sjukdomen är leverns funktion påverkad, men det leder sällan till symtom.

Kvinnor kan utveckla symtom som lätt uttröttbar muskulatur, ökade skakningar vid muskelaktivitet eller muskelkramper.

Diagnostik

De karaktäristiska symtomen med förstorade bröstkörtlar, muskelkramper, skakningar och fascikulationer runt munnen tillsammans med resultaten av en neurologisk undersökning ger misstanke om Kennedys sjukdom.

Neurofysiologisk undersökning med EMG (elektromyografi) visar tecken på att kontakten för de nerver som styr muskulaturen från ryggmärgen delvis är bruten (kronisk denervation). Det brukar även gå att påvisa en lindrig nedsättning av de perifera känselnervernas funktion.

Analys av blod visar ofta något förhöjda värden av muskelenzymet kreatinkinas (CK). Koncentrationen av testosteron är normal eller något förhöjd.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen ska insjukna ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Symtomen vid Kennedys sjukdom har vissa likheter med dem vid amyotrofisk lateralskleros (ALS), men förloppet är betydligt lindrigare.

ALS

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar sjukdomen eller bromsar sjukdomsförloppet. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen och kompensera för de funktionsnedsättningar som sjukdomen leder till.

Män med Kennedys sjukdom behöver kontakt med specialister inom neurologi och inom endokrinologi. Behandling med testosteron eller andra androgener får inte ges, eftersom det kan förvärra symtomen. Om den sexuella funktionen är påverkad kan stöd och behandling ges av en sexolog. Förstorade bröst kan opereras av en plastikkirurg.

Det finns särskilda dysfagiteam som utreder och behandlar sväljsvårigheter. Teamet kan lära ut teknik för att svälja och hur kosten kan anpassas för att underlätta ätandet. Ibland kan sväljsvårigheterna bli så stora att personer med sjukdomen behöver få näring genom en sond via näsan. En del behöver näringstillförsel under en längre tid. Då kan maten i stället ges via en sond som läggs genom bukväggen in till magsäcken (gastrostomi). Sonden ersätts ofta med en så kallad knapp (gastrostomiport).

Svårigheter att svälja gör att det samlas mycket saliv i munnen. Det kan behandlas med läkemedel eller med injektion av botulinumtoxin i salivkörtlarna.

Dysartri bedöms av logoped som också behandlar och ger råd om strategier och hjälpmedel som underlättar kommunikationen med andra.

Fysioterapi med lågintensiv regelbunden träning är en viktig del av behandlingen för att så länge som möjligt bevara rörlighet och muskelstyrka. Andningsgymnastik med övningar som gör det lättare att föra bort och hosta upp slem behövs för att undvika infektioner i lungorna. Ibland kan en hostmaskin underlätta.

Olika anpassningar och hjälpmedel kan ibland behövas för att underlätta vardagen, till exempel vid på- och avklädning, måltider och förflyttning. Vid behov kan det bli aktuellt med anpassning av bostaden, bilen, arbetsplatsen och arbetsuppgifterna.

Det är viktigt att personer med sjukdomen och närstående får utförlig information om sjukdomen, och att behovet av fortlöpande psykologiskt och socialt stöd tillgodoses.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet.

Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmåga. Behov av rehabilitering utreds av Försäkringskassan, som också samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Flera behandlingsförsök har gjorts med olika läkemedel som minskar effekten av testosteron.

Behandling med clenbuterol (en beta-agonist) har studerats i djurmodeller. Studierna har visat att anhopningen av androgenreceptor blivit mindre, vilket också minskat muskelskadan.

Studier i djurmodeller pågår för att kartlägga effekten av genterapi, antingen genom att påverka själva mutationen eller genom att minska effekten av de skadade androgenreceptorerna.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: kennedy disease.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: kennedy disease.

Resurser

Diagnostik, behandling och uppföljning görs av specialister inom neurologi vid universitetssjukhusen.

Kennedys sjukdom ingår i nätverket ERN EURO-NMD, se ern-euro-nmd.eu.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Kennedys sjukdom.

Intresseorganisationer

Kennedy’s Disease Association finns i USA, e-post info@kennedysdisease.org, kennedysdisease.org.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: kennedy disease.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: kennedy disease
• GeneReviews, (University of Washington), GeneReviews, sökord: spinal and bulbar muscular atrophy
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: kennedy disease.

Litteratur

Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Waza M, Sang C, Nakagomi Y et al. Widespread nuclear and cytoplasmic accumulation of mutant androgen receptor in SBMA patients. Brain 2005; 128: 659-670.

Atsuta N, Watanabe H, Ito M, Banno H, Suzuki K, Katsuno M et al. Natural history of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA): a study of 223 Japanese patients. Brain 2006; 129: 1446-1455.

Badders NM, Korff A, Miranda HC, Vuppala PK, Smith RB, Winborn BJ et al. Selective modulation of the androgen receptor AF2 domain rescues degeneration in spinal bulbar muscular atrophy. Nat Med 2018; 24: 427-437.

Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G. Pathogenesis and therapy of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). Cell Tissue Res 2012; 349: 313-320.

Breza M, Koutsis G. Kennedy's disease (spinal and bulbar muscular atrophy): a clinically oriented review of a rare disease. J Neurol 2019; 266: 565-573. 

Ferrante MA, Wilbourn AJ. The characteristic electrodiagnostic features of Kennedy’s disease. Muscle Nerve 1997; 20: 323-329.

Fischbeck KH. Developing treatment for spinal and bulbar muscular atrophy. Prog Neurobiol 2012; 99: 257-261.

Guber RD, Takyar V, Kokkinis A, Fox DA, Alao H, Kats I et al. Nonalcoholic fatty liver disease in spinal and bulbar muscular atrophy. Neurology 2017; 89: 2481-2490.

Hanajima R, Terao Y, Nakatani-Enomoto S, Hamada M, Yugeta A, Matsumoto H et al. Postural tremor in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Mov Disord 2009; 24: 2063-2069.

Fan Kee Hoo, Shariful Hasan Sumon, Hamidon Basri, Wan Aliaa Wan Sulaiman, Johnson Stanslas, Hasnur Zaman Hashim et al. Androgen‐modulating agents for spinal bulbar muscular atrophy/Kennedy's disease. Cochrane Systematic Review - Intervention - Protocol Version published: 21 December 2015, https://docplayer.net/102981482-Androgen-modulating-agents-for-spinal-bulbar-muscular-atrophy-kennedy-s-disease-protocol.html.

Kennedy WR, Alter M, Sung JH. Progressive proximal spinal and bulbar muscular atrophy of late onset: a sex-linked recessive trait. Neurology 1968; 18: 671-680. 

Lefter S, Hardiman O, Ryan AM. A population-based epidemiologic study of adult neuromuscular disease in the Republic of Ireland. Neurology 2017; 88: 304-313.

Lund A, Udd B, Juvonen V, Andersen PM, Cederquist K, Davis M et al. Multiple founder effects in spinal an bulbar muscular atrophy (SBMA, Kennedy disease) around the world. Eur J Hum Genet 2001; 9: 431-436.

Manganelli F, Iodice V, Provitera V, Pisciotta C, Nolano M, Perretti A et al. Small-fiber involvement in spinobulbar muscular atrophy (Kennedy’s disease). Muscle nerve 2007; 36: 816-820.

Manzano R, Sorarú G, Grunseich C, Fratta P, Zuccaro E, Pennuto M et al. Beyond motor neurons: expanding the clinical spectrum in Kennedy's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018; 89: 808-812.

Mariotti C, Castellotti B, Pareyson D, Testa D, Eoli M, Antozzi C et al. Phenotypic manifestations associated with CAG-repeat expansion in the androgen receptor gene in male patients and heterozygous females: a clinical and molecular study of 30 families. Neuromuscul Disord 2000; 10: 391-397.

Niesen AD, Sprung J, Prakash YS, Watson JC, Weingarten TN. Case series: anesthetic management of patients with spinal and bulbar muscular atrophy (Kennedy’s disease). Can J Anaesth 2009; 56: 136-141.

Noto Y, Misawa S, Mori M, Kawaguchi N, Kanai K, Shibuya K et al. Prominent fatigue in spinal muscular atrophy and spinal and bulbar muscular atrophy: evidence of activity-dependent conduction block. Clin Neurophysiol 2013; 124: 1893-1898.

Orsucci D, Rocchi A, Caldarazzo Ienco E, Ali G, LoGerfo A, Petrozzi L et al. Myopathic involvement and mitochondrial pathology in Kennedy disease and in other motor neuron diseases. Curr Mol Med 2014; 14: 598-602.

Priesler N, Andersen G, Thøgersen F, Crone C, Jeppesen TD, Wibrand F et al. Effect of aerobic training in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (Kennedy disease). Neurology 2009; 72: 317-323.

Rocchi A, Pennuto M. New routes to therapy for spinal and bulbar muscular atrophy. J Mol Neurosci 2013; 50: 514-523.

Spinelli EG, Agosta F, Ferraro PM, Querin G, Riva N, Bertolin C et al. Brain MRI shows white matter sparing in Kennedy's disease and slow-progressing lower motor neuron disease. Hum Brain Mapp 2019; 40: 3102-3112.

Udd B, Juvonen V, Hakamies L, Nieminen A, Wallgren-Pettersson C, Cederquist K et al. High prevalence of Kennedy’s disease in western Finland: is the syndrome underdiagnosed? Acta Neurol Scand 1998; 98: 128-133.

Weydt P, Sagnelli A, Rosenbohm A, Fratta P, Pradat PF, Ludolph AC et al. Clinical trials in spinal and bulbar muscular atrophy-past, present, and future. J Mol Neurosci 2016; 58: 379-387.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat textunderlaget är docent Göran Solders, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm.