Kallmanns syndrom

Sjukdom/tillstånd

Kallmanns syndrom är en sjukdom som leder till brist på könshormoner. Syndromet brukar vanligen upptäckas när puberteten uteblir. Ett annat tecken på Kallmanns syndrom är att luktsinnet är nedsatt eller saknas helt (anosmi). Syndromet förekommer hos båda könen, men är vanligare hos män.

Kallmanns syndrom hör till gruppen endokrina sjukdomar. Det är sjukdomar som påverkar de endokrina körtlarna, vilka producerar kroppens hormoner.

Flera organ kan påverkas vid Kallmanns syndrom. Hos pojkar kan penisen vara underutvecklad och testiklarna har inte alltid vandrat ned till pungen. Ibland föds barnen med läpp-gomspalt, och hörselnedsättning och synnedsättning förekommer. Risken för benskörhet är förhöjd hos personer med syndromet eftersom könshormonerna östrogen och testosteron har betydelse för skelettutvecklingen under puberteten.

Puberteten kan sättas i gång genom behandling med könshormon. Könsmognaden blir då normal. Eftersom könskörtlarna (äggstockarna och testiklarna) vanligen inte påverkas av behandlingen behövs särskild hormonbehandling för att personer med Kallmanns syndrom ska kunna få barn. Det finns ingen behandling som gör att personer med syndromet kan känna lukter.

Kallmanns syndrom beskrevs första gången år 1944 av den tysk-amerikanska psykiatern och genetikern Franz Kallmann, men redan år 1856 hade den spanska läkaren Aureliano Maestre de San Juan beskrivit en person som hade underutvecklade könsorgan och saknade luktsinne. Syndromet kallas därför ibland också Maestre-Kallmanns syndrom.

Förekomst

Den exakta förekomsten av Kallmanns syndrom är inte känd, men uppskattningsvis har ungefär 10 av 100 000 män och färre än 2 av 100 000 kvinnor syndromet. Det skulle innebära att det finns drygt 600 personer med syndromet i Sverige. Förekomsten är sannolikt underskattad, särskilt bland kvinnor, eftersom sjukdomen kan vara lindrig och symtomen variera.

Att syndromet är ungefär fem gånger vanligare hos män än hos kvinnor beror delvis på att en vanlig form av Kallmanns syndrom orsakas av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i en gen på X-kromosomen. Kvinnor har två X-kromosomer och har därför vanligen en normal kopia av genen på den andra X-kromosomen. Den normala genkopian motverkar i många fall effekten av den sjukdomsorsakande varianten. Män har endast en X-kromosom och saknar därmed en andra genkopia som kan kompensera för förändringen. Former av Kallmanns syndrom som inte är X-kromosombundna förekommer lika ofta hos flickor som hos pojkar.

Orsak

Sjukdomsmekanismer

Vid Kallmanns syndrom bildas inte de hormoner som sätter i gång puberteten (gonadotropiner). Det beror på att mellanhjärnans hormoncentral, hypotalamus, inte skickar ut gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) till hypofysen. Hypofysen är en endokrin körtel som normalt svarar på GnRH genom att producera två gonadotropinhormon: follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH). FSH och LH stimulerar könskörtelfunktionen, vilket gör att äggstockarna producerar hormonerna östrogen och gestagen och testiklarna bildar testosteron.

Orsaken till att hypotalamus vid syndromet inte bildar GnRH kan vara att de nervceller som producerar hormonet inte vandrat (migrerat) från vävnad i näsan till hypotalamus under fosterutvecklingen. Det gör i sin tur att hypofysen inte frisätter FSH och LH.

Luktsinnet är nedsatt på grund av att luktnerven inte har utvecklats i hjärnans primära luktområde, den så kallade luktbulben i mellanhjärnan.

Genetisk orsak

Hos knappt hälften av alla med Kallmanns syndrom har en sjukdomsorsakande variant (mutation) kunnat påvisas i någon av flera gener med betydelse för könsutvecklingen.

De två vanligaste genetiska orsakerna är sjukdomsorsakande varianter i generna ANOS1 respektive FGFR1. Tillsammans förekommer dessa hos cirka 20 procent av alla med Kallmanns syndrom.

ANOS1 är belägen på den korta armen av X-kromosomen (Xp22.31) och är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet anosmin‑1. Detta protein fungerar som ett cellklister och påverkar luktreceptorernas nervtrådar (axoner).

FGFR1 är belägen på den korta armen av kromosom 8 (8p11.23). Genen kodar för tillväxtfaktorreceptorn FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1).

Det finns också sjukdomsorsakande genvarianter i andra gener som medför Kallmanns syndrom.

Ärftlighet

Hos drygt hälften av alla med Kallmanns syndrom har ingen genetisk avvikelse påvisats.

Kallmanns syndrom som kopplas till en genvariant i ANOS1 nedärvs X-kromosombundet. Övriga former som uppstår till följd av sjukdomsorsakande genvarianter nedärvs autosomalt dominant eller i mer sällsynta fall autosomalt recessivt, se tabell under Orsak. Det är också vanligt att Kallmanns syndrom uppstår till följd av en nyuppkommen sjukdomsorsakande variant.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas finns en separat text med information om olika nedärvningsmönster, se Ärftlighetsmönster, en översikt.

Symtom

Kallmanns syndrom upptäcks ofta när puberteten uteblir, men ibland upptäcks syndromet redan vid födseln. Det kan bero på yttre tecken hos en pojke med syndromet, som att penisen är mycket liten eller att testiklarna inte vandrat ned i pungen, i kombination med till exempel läpp-gomspalt.

Det finns stora skillnader i hur syndromet yttrar sig, även vid ärftliga former inom samma familj och mellan enäggstvillingar.

Pubertetsutveckling

För pojkar innebär en utebliven pubertetsutveckling att den normala tillväxtspurten uteblir. De kommer inte heller i målbrottet och penisen förblir liten. Ibland finns viss behåring runt penis och i armhålorna, vilket beror på att en del manligt könshormon bildas i binjurarna.

Hos flickor uteblir menstruationsstarten (menarche) och bröstutvecklingen.

Utan behandling leder syndromet till infertilitet.

Luktsinne

Kännetecknande för personer med Kallmanns syndrom är att de saknar luktsinne eller att luktsinnet är nedsatt. Det beror på att luktnerven inte utvecklats. Många är själva inte medvetna om att deras luktsinne är påverkat förrän det upptäcks vid en undersökning.

Skelett och muskulatur

Det är vanligt att personer med syndromet har långa armar och ben. Det beror på bristen på könshormon som gör att tillväxtzonerna (epifyserna) inte sluts som de ska. Tillväxtperioden blir därför längre än normalt.

Risken för benskörhet (osteoporos) är förhöjd hos personer med syndromet, eftersom benmassan normalt byggs upp under puberteten med hjälp av testosteron och östrogen.

Spegelrörelser (synkinesier) i skuldrorna, armarna och händerna (de övre extremiteterna) förekommer hos en del med Kallmanns syndrom. Det innebär att den ena kroppshalvan ofrivilligt gör samma rörelser som den andra kroppshalvan. Detta beror på att nervbanorna som kontrollerar viljemässiga muskelrörelser inte har utvecklats som de ska under fosterlivet.

Hörsel och syn

Hörseln kan vara nedsatt hos personer med syndromet. Hörselnedsättningen beror på att nervsystemet inte leder ljudimpulser vidare från innerörat till hjärnan (sensorineural hörselnedsättning).

Ibland förekommer ofrivilliga snabba ögonrörelser (nystagmus) och en del får hängande ögonlock (ptos). Färgseendet kan vara påverkat.

Munhåla och tänder

En del föds med läpp-gomspalt.

Det förekommer att personer med syndromet saknar ett eller ett par tandanlag (hypodonti).

Övrigt

Ett fåtal personer med syndromet har hjärtfel.

Hos några saknas en njure. I ytterst sällsynta fall föds barn med syndromet helt utan njurar, vilket är ett livshotande tillstånd.

Diagnostik

Kallmanns syndrom kan misstänkas när könskörtlarna har nedsatt funktion på grund av brist på de hypofyshormon som sätter i gång puberteten (gonadotropiner), i kombination med avsaknad av eller nedsatt luktsinne. En undersökning med magnetkamera (MR) kan visa att luktbulberna är underutvecklade eller saknas. Misstanke om syndromet kan också uppstå i samband med att en ultraljudsundersökning under graviditeten visar att fostret saknar en eller båda njurarna.

Diagnosen baseras på låga värden av follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH) i kombination med avsaknad av eller nedsatt luktsinne.

Diagnosen kan bekräftas med DNA-analys i ungefär hälften av fallen.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om syndromet och hur det ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma syndrom.

Vid ärftliga syndrom där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik, samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT).

Behandling/stöd

Den uteblivna pubertetsutvecklingen vid Kallmanns syndrom behandlas med könshormoner. Om en utredning har gjorts på grund av försenad pubertet påbörjas behandlingen så snart diagnosen är fastställd. Om diagnosen har fastställts redan tidigare initieras behandling med könshormon vid den förväntade tidpunkten för puberteten, det vill säga i 12–14-årsåldern. Behandlingen medför att den kroppsliga utvecklingen kommer i gång och könsmognaden blir som förväntad. Könskörtlarna påverkas vanligen inte av behandlingen. Därför ges vid behov särskild fertilitetsbehandling.

Hormonbehandling

Pojkar med underutvecklad penis kan redan som nyfödda behandlas med en salva med det manliga könshormonet dihydrotestosteron (DHT), som gör att penisen växer.

För att starta pubertetsutvecklingen hos pojkar med Kallmanns syndrom ges behandling med testosteron i form av injektioner, hormonplåster eller gel. Dosen höjs gradvis för att efterlikna en naturlig pubertet. Testosteronbehandlingen fortsätter vanligen under hela livet.

Flickor med syndromet behandlas vanligen med plåster med östrogen och tabletter som innehåller gestagen. Hormonbehandlingen leder till menstruationsliknande blödningar. Efter puberteten övergår behandlingen vanligtvis till tabletter som innehåller både östrogen och gestagen. Doserna justeras i 50-årsåldern, då produktionen av östrogen normalt minskar kraftigt.

Fertilitetsbehandling

Behandlingen med könshormoner är inte tillräcklig för att stimulera produktion av spermier eller ägg. När en man eller kvinna med Kallmanns syndrom vill få barn ges därför fertilitetsbehandling i form av en specialiserad hormonbehandling med gonadotropiner eller gonadotropinfrisättande hormon (GnRH). Behandlingen ersätter de hormoner som saknas och stimulerar testiklarnas eller äggstockarnas funktion. Den tidigare behandlingen med könshormoner avbryts under denna period.

Fertilitetsbehandlingen inleds vanligtvis 6 till 12 månader före den önskade tidpunkten för befruktning.

För män består behandlingen vanligen av humant koriongonadotropin (hCG) i kombination med rekombinant follikelstimulerande hormon (rFSH) eller GnRH som ges i pulser via en pump. Det tar vanligtvis mellan 6 och 24 månader att uppnå maximal effekt av behandlingen och få i gång spermiebildningen.

Kvinnor ges GnRH i pulser eller gonadotropiner för att stimulera follikelutveckling hos äggstockarna och sätta i gång ägglossningen.

Fertilitetsbehandling kan stimulera spermiebildning hos de flesta män med Kallmanns syndrom. Hos kvinnor är möjligheterna att uppnå graviditet efter hormonbehandling goda. I vissa fall behövs assisterad befruktning.

Övrigt

Det finns ingen behandling som gör att personer med Kallmanns syndrom kan känna lukter.

Om en eller båda testiklarna inte har vandrat ned i pungen opereras de ned före ett års ålder.

Barn som föds med läpp-gomspalt opereras tidigt. Vid flera universitetssjukhus finns särskilda team som följer upp och behandlar barn och ungdomar med läpp-, käk- och gomspalt (LKG-team).

Barn som saknar tandanlag behöver kontakt med specialister i barntandvård (pedodonti) för tandreglering (ortodonti) och tandersättning (protetik).

Vid nedsatt hörsel behövs kontakt med hörselvården, som provar ut hörhjälpmedel.

Hängande ögonlock (ptos) behöver ibland opereras. Snabba ögonrörelser (nystagmus) som ibland förekommer i nyföddhetsperioden upphör vanligen av sig själva när barnet blir äldre.

Hormontillförseln motverkar även benskörhet. Benskörhet behandlas utöver detta med kalktillskott och bisfosfonater, läkemedel som hämmar nedbrytningen av benvävnad. Fysiska aktiviteter som belastar skelettet är också viktiga för att motverka benskörhet.

En barnhjärtläkare (barnkardiolog) undersöker hjärtat och avgör den fortsatta behandlingen och behovet av uppföljning.

Njurarna undersöks tidigt av en specialist på njursjukdomar (nefrolog). Barn som föds med endast en njure behöver vanligen ingen behandling, men njurfunktionen följs regelbundet. Barn som helt saknar njurar behöver omfattande vård för att ha en möjlighet att överleva.

Familjen bör erbjudas stöd när diagnosen ställs och även senare. Barnen och ungdomarna själva bör också vid behov erbjudas fortlöpande psykologiskt stöd utifrån ålder och mognad.

Forskning

Internationellt pågår olika forskningsprojekt om Kallmanns syndrom, där både uppkomstmekanismer och möjliga behandlingar studeras.

Resurser

Kunskap om Kallmanns syndrom och resurser för diagnostik finns på avdelningarna för klinisk genetik vid universitetssjukhusen, se Kunskapscentrum inom sällsynta hälsotillstånd.

Vid universitetssjukhusen finns också barnendokrinologiska kliniker.

Vid Anova-mottagningen för andrologi, sexualmedicin och transmedicin finns särskild kunskap om sjukdomar som påverkar könsmognaden. Mottagning Anova, Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm, telefon 08-123 732 00, Anova - centrum för andrologi, sexualmedicin och transmedicin.

Kallmanns syndrom ingår i nätverket Endo-ERN för sällsynta endokrina tillstånd och i nätverket ERN eUROGEN för sällsynta urogenitala sjukdomar och tillstånd.

• endo-ern.eu
• eurogen-ern.eu

Tandvård

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Kallmanns syndrom. De ersätter dock inte ordinarie vårdgivare.

Intresseorganisationer

The Pituitary Foundation är en brittisk intresseorganisation, pituitary.org.uk.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

Litteratur

Bhagavath B, Xu N, Ozata M, Rosenfield RL, Bick DP, Sherins RJ, Layman LC. Kal1 mutations are not a common cause of idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism in humans. Mol Hum Reprod 2007; 13: 165–170. https://doi.org/10.1093/molehr/gal108

Bhagavath B, Layman LC. The genetics of hypogonadotropic hypogonadism. Semin Reprod Med 2007; 25: 272–286. https://doi.org/10.1055/s-2007-980221  

Boehm U, Bouloux PM, Dattani MT, de Roux N, Dode C, Dunkel L et al. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism – pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol 2015; 11: 547–564. https://doi.org/10.1038/nrendo.2015.112

Cadman SM, Kim SH, Hu Y, González-Martinez D, Bouloux PM. Molecular pathogenesis of Kallmann’s syndrome. Horm Res 2007; 67: 231–242. https://doi.org/10.1159/000098156

Cariboni A, Maggi R. Kallmann’s syndrome, a neuronal migration defect. Cell Mol Life Sci 2006; 63: 2512-2526. https://doi.org/10.1007/s00018-005-5604-3

Costa-Barbosa FA, Balasubramanian R, Keefe KW, Shaw ND, Al-Tassan N, Plummer L et al. Prioritizing genetic testing in patients with Kallmann syndrome using clinical phenotypes. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: E943–953. https://doi.org/10.1210/jc.2012-4116

Dodé C, Hardelin JP. Kallmann syndrome. Eur J Hum Genet 2009; 17: 139–146. https://doi.org/10.1038/ejhg.2008.206

Dwyer AA, Stamou M. Reversal of congenital hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2026; 111: e352–e361. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaf610

Fechner A, Fong S, McGovern P. A review of Kallmann syndrome: genetics, pathophysiology, and clinical management. Obstet Gynecol Surv 2008; 63: 189–194. https://doi.org/10.1097/ogx.0b013e3181641278

Garaffo G, Provero P, Molineris I, Pinciroli P, Peano C, Battaglia C et al. Profiling, bioinformatic, and functional data on the developing olfactory/GnRH system reveal cellular and molecular pathways essential for this process and potentially relevant for the Kallmann syndrome. Front Endocrinol (Lausanne) 2013; 4: 203. https://doi.org/10.3389/fendo.2013.00203

Kallman FJ, Schoenfeld WA, Barrera SE. The genetic aspects of primary eunuchoidism. Am J Ment Defic 1944; 48: 203–236.

Kim SH. Congenital hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome: Past, present, and future. Endocrinol Metab (Seoul) 2015; 30: 456–466. https://doi.org/10.3803/enm.2015.30.4.456

Layman LC. Clinical genetic testing for Kallman syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 1860–1862. https://doi.org/10.1210/jc.2013-1624

Schwarting GA, Wierman ME, Tobet SA. Gonadotropin-releasing hormone neuronal migration. Semin Reprod Med 2007; 25: 305–312. https://doi.org/10.1055/s-2007-984736

Tommiska J, Känsäkoski J, Christiansen P, Jørgensen N, Lawaetz JG, Juul A et al. Genetics of congenital hypogonadotropic hypogonadism in Denmark. Eur J Med Genet 2014; 7: 345–348. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2014.04.002

Topaloglu AK, Kotan LD. Genetics of hypogonadotropic hypogonadism. Endocr Dev 2016; 29: 36–49. https://doi.org/10.1159/000438841

Xu N, Qin Y, Reindollar RH, Tho SP, McDonough PG, Layman LC. A mutation in the fibroblast growth factor receptor 1 gene causes fully penetrant normosmic isolated hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1155–1158. https://doi.org/10.1210/jc.2006-1183

Young J, Xu C, Papadkis GE, Acierno JS, Maione L, Hietamäki J et al. Clinical management of congenital hypogonadotropic hypogonadism. Endocr Rev 2019; 40: 669–710. https://doi.org/10.1210/er.2018-00116

Medicinsk expert/granskare/redaktion

De medicinska experter som har skrivit det ursprungliga underlaget är docent Ulrik Kvist och docent Stefan Arver, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge, Stockholm.

Materialet har tidigare reviderats av professor Sten Ivarsson, Skånes universitetssjukhus, Malmö.

Den senaste revideringen är gjord av barnläkare Bengt Lindberg, Skånes universitetssjukhus, Malmö.