Kallmanns syndrom

Sjukdom/tillstånd

Kallmanns syndrom är en endokrin sjukdom som leder till brist på könshormoner. Den brukar därför oftast upptäckas när puberteten uteblir. Ett annat tecken på Kallmanns syndrom är att luktsinnet är nedsatt eller saknas helt (anosmi). Eftersom könshormonerna östrogen och testosteron normalt är av betydelse för skelettutvecklingen under puberteten finns risk för benskörhet. Syndromet förekommer hos båda könen men är vanligare hos män.

Flera organ kan påverkas. Hos pojkar kan penisen vara underutvecklad och testiklarna har inte alltid vandrat ned till pungen. Ibland föds barn med Kallmans syndrom med läpp-gomspalt. När det finns flera yttre tecken och symtom kan diagnosen ställas tidigt.

Puberteten kan sättas igång genom behandling med könshormon och könsmognaden blir då normal. Eftersom könskörtlarna (äggstockar och testiklar) oftast inte påverkas av behandlingen behövs det särskild hormonbehandling för att personer med Kallmanns syndrom ska kunna skaffa barn.

Kallmanns syndrom beskrevs första gången 1944 av den tysk-amerikanske psykiatern och genetikern Franz Kallmann, men redan 1856 hade den spanske läkaren Aureliano Maestre de San Juan beskrivit en patient som hade underutvecklade könsorgan och saknade luktsinne.

Förekomst

Den exakta förekomsten är inte känd, men det uppskattas att ungefär 10 av 100 000 män och färre än 2 av 100 000 kvinnor har Kallmanns syndrom. Det skulle innebära att det i Sverige finns drygt 1 200 personer med syndromet.

Att sjukdomen är ungefär fem gånger vanligare hos män än hos kvinnor beror på att en variant av Kallmanns syndrom orsakas av en förändrad (muterad) gen på X-kromosomen (se under Ärftlighet). Varianter som inte är kopplade till X-kromosomen förekommer lika ofta hos flickor som hos pojkar.

Orsak

Vid Kallmanns syndrom bildas inte könshormoner (hypogonadotropism). Det beror på att mellanhjärnans hormoncentral, hypotalamus, inte skickar ut gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) till hypofysen. Hypofysen är en endokrin körtel som normalt svarar på GnRH genom att producera två gonadotropinhormon: follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH). FSH och LH stimulerar könskörtelfunktionen och gör så att äggstockarna kan producera östrogen och gestagen och att testiklarna bildar testosteron.

Orsaken till att hypofysen inte bildar GnRH är att de nervceller som producerar hormonet inte vandrat från vävnad i näsan till hypotalamus under fosterutvecklingen.

Luktsinnet är nedsatt på grund av att luktnerven inte har utvecklats i hjärnans primära luktområde, den så kallade luktbulben i mellanhjärnan.

Hos de flesta med Kallmanns syndrom har ingen ärftlighet kunnat visas. Hos knappt hälften har en förändrad gen (mutation) identifierats och flera gener har kunnat kopplas till syndromet. De har olika ärftlighetsmönster (se under Ärftlighet).

Den vanligaste genetiska orsaken är en mutation i genen ANOS1 på korta armen av X-kromosomen (Xp22.3). ANOS1 är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet anosmin-1 som fungerar som ett cellklister och påverkar luktreceptorernas nervtrådar (axoner). Den näst vanligaste är en mutation i FGFR1 på den korta armen av kromosom 8 (8p12), som kodar för tillväxtfaktorreceptorn FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1). ANOS1 och FGFR1-mutationer finns hos 20 procent av alla med Kallmanns syndrom. Det finns också andra gener som om de är muterade ger Kallmanns syndrom.

Ärftlighet

Den variant av Kallmanns syndrom som kopplas till en mutation i ANOS1 nedärvs X-kromosombundet recessivt. Mutationen finns då på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal och en muterad gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en muterad gen att få sjukdomen är 50 procent, och för döttrar är sannolikheten 50 procent att bli friska bärare av en muterad gen.

X-kromosombunden recessiv nedärvning från frisk kvinna, med muterad gen.

En man med en X-kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den muterade genen.

Mutationer i FGFR1, PROKR2, PROK2 och SOX10 har autosomal dominant nedärvning. Det innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Autosomal recessiv nedärvning förekommer också, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Kallmanns syndrom uppkommer ofta som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Symtom

Kallmanns syndrom upptäcks ofta om puberteten uteblir, men ibland upptäcks syndromet redan vid födseln. Det kan bero på att pojken har yttre tecken som att penisen är mycket liten eller att testiklarna inte vandrat ned i pungen, i kombination med till exempel läpp-gomspalt.

Det kan finnas stora skillnader i hur sjukdomen yttrar sig, även vid ärftliga former inom samma familj och mellan enäggstvillingar.

För pojkar innebär en utebliven pubertetsutveckling att den normala tillväxtspurten uteblir. De kommer inte heller i målbrottet och penisen förblir liten. Ibland finns viss behåring runt penis och i armhålorna vilket beror på att en del manligt könshormon bildats i binjurarna.

Hos flickor uteblir menstruationsstarten (menarche) och bröstutvecklingen. Utan behandling leder syndromet till infertilitet.

Kännetecknande för personer med Kallmanns syndrom är att de saknar luktsinne eller att luktsinnet är nedsatt på grund av att luktnerven inte utvecklats. Många är själva inte medvetna om att deras luktsinne är påverkat förrän det upptäcks vid en undersökning.

Det är vanligt att personer med syndromet har långa armar och ben. Det beror på bristen på könshormon som gör att tillväxtzonerna (epifyserna) inte sluts som de ska. Tillväxtperioden blir därför längre än normalt. Risken för benskörhet (osteoporos) ökar också, eftersom benmassan normalt byggs upp under puberteten med hjälp av testosteron och östrogen.

Spegelrörelser (synkinesier) i de övre extremiteterna förekommer hos en del med Kallmanns syndrom. Det innebär att den ena kroppshalvan ofrivilligt gör samma rörelser som den andra kroppshalvan.

En del föds med läpp-gomspalt och en del har hjärtfel. Ibland saknas en njure, ibland båda.

En del med syndromet saknar ett eller ett par tandanlag (hypodonti).

Hörseln kan vara nedsatt. Ibland förekommer ofrivilliga snabba ögonrörelser (nystagmus) och en del får hängande ögonlock (ptos). Hos en del är färgseendet påverkat.

Diagnostik

Diagnosen ställs när könskörtlarna har låg funktion på grund av brist på GnRH i kombination med att luktsinnet saknas. En undersökning med magnetkamera (MR) kan ibland visa att luktbulberna är underutvecklade eller saknas. Misstanke om syndromet kan också uppstå i samband med att ultraljudsundersökning under graviditeten visar att fostret saknar en eller båda njurarna.

Diagnosen kan fastställas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen ska insjukna ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Den uteblivna pubertetsutvecklingen behandlas genom att tillföra könshormon. Behandlingen påbörjas före 16 års ålder och gör att den kroppsliga utvecklingen kommer igång och könsmognaden blir normal. Könskörtlarna påverkas oftast inte av behandlingen. Därför ges vid behov särskild fertilitetsbehandling.

Det finns ingen behandling som gör att personer med Kallmanns syndrom kan känna lukter.

Hormonbehandling

Pojkar med underutvecklad penis kan redan som nyfödda behandlas med en salva med det manliga könshormonet dihydrotestosteron (DHT), som gör att penisen växer.

För att starta pubertetsutvecklingen hos pojkar krävs behandling med testosteron som ges i form av injektioner, hormonplåster eller gel. Dosen höjs gradvis för att efterlikna en naturlig pubertet. Testosteronbehandlingen fortsätter sedan oftast under hela livet.

Flickor med Kallmanns syndrom behandlas med könshormoner som kan ges i form av p-piller. Under den första perioden av behandlingen räcker det med tillförsel av östrogen, därefter behövs också gestagen. Hormonbehandlingen leder till menstruationsliknande blödningar. För kvinnor justeras doserna omkring 50-årsåldern, då produktionen av östrogen normalt minskar kraftigt.

För personer som planerar att skaffa barn avbryts behandlingen med könshormoner. I stället ges fertilitetsbehandling med follikelstimulerande hormon (FSH) och luteinstimulerande hormon (LH). Hos kvinnor påverkar hormontillförsel tillväxten av äggstockarna samt produktionen av östrogen och progesteron, medan behandlingen hos män påverkar tillväxten av testiklarna, spermiebildningen och produktionen av testosteron.

En annan behandling innebär att GnRH tillförs i pulser via en pump under huden (subkutant) eller i en ven (intravenöst). GnRH produceras normalt av nervcellerna i hypotalamus och utsöndras rytmiskt, hos kvinnor var 80:e minut och hos män var 120:e minut, och stimulerar då produktionen av FSH och LH.

Övrigt

En operation för att lägga ned testiklarna i pungen görs före ett års ålder. En barnhjärtläkare (barnkardiolog) undersöker hjärtat med ultraljud och EKG samt avgör den fortsatta behandlingen och behovet av uppföljning.

Barn som föds med läpp-gomspalt opereras tidigt. I anslutning till de plastikkirurgiska klinikerna finns multiprofessionella team (kraniofaciala team och läpp-käk-gomspaltteam) med fastlagda rutiner för hur barn och ungdomar med läpp-, käk- och gomspalt följs upp och behandlas.

Barn som saknar tandanlag behöver kontakt med specialister i barntandvård (pedodonti), tandreglering (ortodonti) och tandersättning (protetik).

Vid nedsatt hörsel behövs kontakt med hörselvården, som provar ut hörhjälpmedel.

Benskörhet behandlas utöver hormontillförseln med kalktillskott och bisfosfonater. Fysiska aktiviteter som belastar skelettet är också viktigt för att motverka benskörhet.

I samband med att diagnosen ställs behövs psykologiskt stöd. Barn som fått diagnosen tidigt bör erbjudas psykologiskt stöd löpande under uppväxten utifrån ålder och mognad.

Forskning

Forskning pågår för att se om det finns fler gener som kan förknippas med hypogonadotropism och nedsatt luktsinne, till exempel NELF (9q34.3), WDR11 (4p), HS6ST1 (2q14.3) och SEMA3A (7q21.11).

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: Kallmann syndrome.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: Kallmann syndrome.

Resurser

Andrologi, Sexualmedicin, Transmedicin (ANOVA), Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, telefon 08-123 732 00, anova.se.

Barnendokrinologiska kliniker finns vid regionsjukhusen.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Kallmanns syndrom.

Intresseorganisationer

The Pituitary Foundation är en engelsk intresseorganisation, se pituitary.org.uk.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: Kallmann syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

GNRH Network är ett internationellt nätverk för forskare, läkare och patientrepresentanter, se chuv.ch.

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: hypogonadotropic hypogonadism with or without anosmia
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: isolated gonadotropin-releasing hormone (GnRH) deficiency
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: Kallmann syndrome.

Litteratur

Bhagavath B, Xu N, Ozata M, Rosenfield, Bick DP, Sherins RJ et al. Kal1 mutations are not a common cause of idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism in humans. Mol Hum Reprod 2007; 13: 165-170.

Bhagavath B, Layman LC. The genetics of hypogonadotropic hypogonadism. Semin Reprod Med 2007; 25: 272-286.

Cadman SM, Kim SH, Hu Y, González-Martinez D, Bouloux PM. Molecular pathogenesis of Kallmann’s syndrome. Horm Res 2007; 67: 231-242.

Cariboni A, Maggi R. Kallmann’s syndrome, a neuronal migration defect. Cell Mol Life Sci 2006; 63: 2512-2526.

Dodé C, Hardelin J-P. Kallmann syndrome. Eur J Hum Genet 2009; 17: 139-146.

Fechner A, Fong S, McGovern P. A review of Kallmann syndrome: genetics, pathophysiology, and clinical management. Obstet Gynecol Surv 2008; 63: 189-194.

Garaffo G, Provero P, Molineris I, Pinciroli P, Peano C, Battaglia C et al. Profiling, bioinformatic, and functional data on the developing olfactory/GnRH system reveal cellular and molecular pathways essential for this process and potentially relevant for the Kallmann syndrome. Front Endocrinol (Lausanne) 2013; 4: 203.

Kallman FJ, Schoenfeld WA, Barrera SE. The genetic aspects of primary eunuchoidism. Am J Ment Defic 1944; 48: 203-236.

Layman LC. Clinical genetic testing för Kallman syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 1860-1862.

Schwarting GA, Wierman ME, Tobet SA. Gonadotropin-releasing hormone neuronal migration. Semin Reprod Med 2007; 25: 305-312.

Tommiska J, Känsäkoski J, Christiansen P, Jørgensen N, Lawaetz JG, Juul A et al. Genetics of congenital hypogonadotropic hypogonadism in Denmark. Eur J Med Genet 2014; 7: 345-348.

Tsai PS, Gill JC. Mechanisms of disease: Insights into X-linked and autosomal-dominant Kallmann syndrome. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006; 2: 160-171.

Xu N, Qin Y, Reindollar RH, Tho SP, McDonough PG, Layman LC. A mutation in the fibroblast growth factor receptor 1 gene causes fully penetrant normosmic isolated hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1155-1158.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

De medicinska experter som skrivit det ursprungliga underlaget är docent Ulrik Kvist och docent Stefan Arver, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge i Stockholm.

Revideringen av materialet har gjorts av barnläkare Sten Ivarsson, Skånes universitetssjukhus, Malmö.