Isokromosom 12p-syndromet

Sjukdom/tillstånd

Isokromosom 12p-syndromet beror på en medfödd kromosomavvikelse som innebär att det finns en extra kromosom i en del av kroppens celler. Den extra kromosomen är en så kallad isokromosom för den korta armen av kromosom 12. Förändringen leder till olika symtom som varierar i svårighetsgrad mellan personer med syndromet. De flesta har en intellektuell funktionsnedsättning, medfödda missbildningar och epilepsi. Vanliga missbildningar är diafragmabråck, hjärtfel och förträngning av ändtarmsöppningen. Många med syndromet har gemensamma utseendemässiga drag.

Personer med syndromet behöver samordnade insatser inom flera olika specialistområden där habilitering ingår. Det psykologiska och sociala stödet är viktigt.

Den amerikanske barnläkaren Philip David Pallister och den österrikiske läkaren Wolfgang Killian beskrev syndromet oberoende av varandra med några års mellanrum. Pallister och hans medarbetare publicerade en fallbeskrivning 1977 och Killian publicerade ytterligare beskrivningar i början på 1980-talet.

Mer information om olika typer av kromosomavvikelser och deras orsak finns i Socialstyrelsens kunskapsdatabas, Kromosomavvikelser, en översikt.

Förekomst

I Sverige föds ungefär ett barn vartannat år med isokromosom 12p-syndromet.

Orsak

Isokromosom 12p-syndromet orsakas av en extra kromosom som består av två kopior av den korta armen på kromosom 12, en så kallad isokromosom. Vid en normal celldelning delar sig kromosomen på längden så att två identiska dotterkromosomer uppkommer. Om kromosomen i stället delar sig på tvären uppkommer dels en dotterkromosom som består av de båda korta armarna, isokromosom 12p, dels en dotterkromosom som består av de två långa armarna, isokromosom 12q (se figur). Isokromosom 12p nedärvs sedan som en extra kromosom tillsammans med två normala kromosomer 12. Det innebär att det vid isokromosom 12p-syndromet finns fyra kopior av den korta armen på kromosom 12, i stället för som normalt två. Det betyder att det också finns fyra kopior av de gener som är belägna på den korta armen av kromosom 12.

Den extra kromosomen försvinner från en del av cellerna vid de tidiga celldelningarna i samband med utvecklingen av embryot och finns därför inte i alla celler (mosaicism). I kroppen finns då en blandning av normala celler och celler med isokromosom 12p. Andelen celler med avvikande kromosomuppsättning brukar vara låg i blodet, medan den är högre i andra vävnader, till exempel i hudceller.

Till vänster ses en normal delning av kromosomen vid celldelning, som resulterar i två nya, normala dotterkromosomer med vardera en lång och en kort arm. Till höger visas hur isokromosomer uppstår när kromosomen i stället delar sig på tvären.

Mer information om olika typer av kromosomavvikelser och deras orsak finns i Socialstyrelsens kunskapsdatabas, Kromosomavvikelser, en översikt.

Ärftlighet

Kromosomförändringen vid isokromosom 12p-syndromet uppkommer oftast som en nymutation. Mutationen har då skett vid bildningen av en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med syndromet uppskattas då till mindre än 1 procent.

Symtom

Symtomen och deras svårighetsgrad varierar mellan personer med isokromosom 12p-syndromet. Många har medfödda missbildningar som hjärtfel, diafragmabråck, navelbråck och förträngning av ändtarmsöppningen. Armarna och ibland även benen brukar vara korta med avvikelser i händer och fingrar, till exempel korta fingrar, extra fingrar eller sammanväxningar mellan fingrar (syndaktyli).

Nyfödda med syndromet brukar ha låg muskelspänning (hypotonus) som bidrar till att en del har svårt att suga och få i sig näring. Några barn föds med gomspalt, vilket också påverkar förmågan att suga och äta. Den låga muskelspänningen kvarstår ofta och påverkar den motoriska utvecklingen.

Personer med kromosomavvikelser har ofta gemensamma utseendemässiga drag. Vid isokromosom 12p-syndromet är anletsdragen vanligtvis grova och pannan bred och hög. Hårfästet är högt och det saknas ofta hår vid tinningarna. Ögonbrynen och ögonfransarna kan vara tunna eller saknas helt. Ögonen sitter ofta brett isär (hypertelorism) och ögonlocken kan hänga ner (ptos). Öronen är vanligen lågt sittande och bakåtroterade. Näsan är kort och uppåtriktad och området mellan näsa och läpp (filtrum) är ofta långt. Gommen är ofta hög och ibland kluven (gomspalt), och tungan kan vara stor. Hakan brukar vara liten vid födelsen, men kan växa och bli framträdande med åldern. Många med syndromet har extra bröstvårtor.

Omkring en tredjedel har hjärtfel. De vanligaste är öppning i skiljeväggen mellan hjärtats förmak (förmaksseptumdefekt, ASD) eller öppning i skiljeväggen mellan kamrarna (ventrikelseptumdefekt, VSD). Även förträngning av aortaklaffen (aortastenos, AS) förekommer, samt öppen förbindelse mellan kroppspulsådern och lungpulsådern (öppetstående ductus arteriosus, PDA).

En del barn med syndromet har bråck i mellangärdesmuskeln (diafragmabråck) som gör att delar av tarmarna pressas upp i brösthålan. Det kan påverka andningen och tarmens funktion. Några barn har analatresi, som är en medfödd förträngning av ändtarmsöppningen.

Hos några pojkar med isokromosom 12p-syndromet har testiklarna inte vandrat ned i pungen. Urinröret mynnar ibland på penis undersida (hypospadi).

En del har sned rygg (skolios).

Många får epilepsi under de första fyra levnadsåren.

De flesta har en svår intellektuell funktionsnedsättning, även om svårighetsgraden kan variera mellan personer med syndromet. Svår intellektuell funktionsnedsättning innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande som är så omfattande att förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem är starkt nedsatt. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Barnet utvecklar oftast inte något talat språk men kan visa känslor och vilja med kroppen, rösten och ansiktsuttrycket. Även den motoriska utvecklingen påverkas och tillsammans med låg muskelspänning medför det att några inte lär sig sitta, stå och gå.

Många med isokromosom 12p-syndromet har en hörselnedsättning. Den beror oftast på att nervsystemet inte leder ljudimpulser vidare till hjärnan (sensorineural hörselnedsättning). Hörselnedsättningen kan också bero på förändringar i hörselgången eller mellanörat som gör att ljudet inte kan ledas vidare till innerörat (konduktiv hörselnedsättning). Den kan orsakas av till exempel öroninflammationer.

Symtom från ögonen är vanliga, till exempel närsynthet, brytningsfel (astigmatism) och skelning.

Det är också vanligt med fläckvisa pigmentförändringar, som ibland framträder tydligare efter att huden har exponerats för solljus.

Diagnostik

Tidigare fastställdes diagnosen genom kromosomanalys av odlade hudceller. I dag (2019) finns ytterligare alternativ för att ställa diagnos vid misstanke om isokromosom 12p-syndromet, till exempel interfas-FISH-analys på cellutstryk från kindslemhinnan och array-CGH på blod. Ofta används flera av dessa metoder som komplement till varandra.

Diagnosen isokromosom 12p-syndromet missas ofta vid rutinmässig kromosomanalys av blod, eftersom den extra kromosomen inte kan påvisas alls eller endast i mycket låg grad i odlade lymfocyter. Detta är inte ett problem vid fosterdiagnostik, eftersom de vävnader som då undersöks (celler från fostervatten eller moderkaka) oftast har den extra kromosomen i en stor andel av cellerna.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om syndromet och hur det ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om kromosomavvikelsen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar isokromosom 12 p-syndromet. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen och kompensera för de funktionsnedsättningar som syndromet leder till. Många med syndromet har missbildningar av olika organ och det är viktigt att samordna utredning, behandling och habilitering.

Gom och gomfunktion undersöks tidigt, eftersom även en mindre gomspalt kan göra det svårt för barnet att äta. Ibland behöver gomförändringar opereras.

Ätsvårigheter utreds av ett nutritionsteam. Teamet ger råd om kost, träning och hjälpmedel som kan underlätta och stimulera ätandet. Teamet bedömer också vilka andra insatser som behövs. Barn som inte kan få i sig tillräckligt med näring genom munnen kan få näring genom en sond via näsan. En del behöver sond under en längre tid. Då kan sonden i stället läggas genom bukväggen in till magsäcken (gastrostomi). Sonden ersätts ofta med en så kallad knapp (gastrostomiport).

Hjärtat undersöks av en barnhjärtläkare (barnkardiolog), som sedan avgör den fortsatta behandlingen och behovet av uppföljning.

Barn som föds med diafragmabråck opereras under de första levnadsdygnen. Även analatresi opereras tidigt.

Missbildningar i händerna och fingrarna undersöks av en handkirurg, som bedömer handfunktionen och behovet av behandling.

Sammanväxta tår behöver inte opereras.

Testiklar som inte vandrat ned i pungen opereras, liksom hypospadi.

Skolios följs upp och behandlas av en barnortoped eller ryggortoped.

Epilepsi behandlas med läkemedel.

Det är viktigt att en ögonläkare undersöker ögonen. Skelning behandlas genom att ögat med bäst syn täcks med en lapp för att synen på det andra ögat ska övas upp. En del barn behöver glasögon.

Även barnens hörsel bör undersökas. Om det finns en hörselnedsättning bedömer ett hörselteam vilka insatser som behövs, till exempel hörapparat. Vid svår sensorineuronal hörselnedsättning övervägs kokleaimplantat, som stimulerar hörselnerven med hjälp av elektriska impulser.

Barn med isokromosom 12p-syndromet behöver habiliteringsinsatser. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information och råd om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

Tal-, språk- och kommunikationsförmågan är påverkad hos barn med isokromosom 12p-syndromet. Det är därför viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Som för alla barn utvecklas kommunikationen i det tidiga samspelet mellan barnet och personer i den nära omgivningen. Föräldrar och andra personer runt barnet får därför vägledning i hur man kan stimulera språket och i att använda alternativa kommunikationsvägar för att ge barnet förutsättningar att förstå och uttrycka sig utifrån sin förmåga.

De flesta barn med syndromet behöver specialpedagogiska insatser i förskola och skola. Många behöver också den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan.

Närstående kan behöva psykologiskt stöd när diagnosen ställs och även senare. Kontakt med andra i liknande situation kan ha stor betydelse.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på insatser är en kontaktfamilj, en stödfamilj, avlösarservice eller ett korttidsboende.

Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

I vuxen ålder fortsätter de habiliterande insatserna. Vid svår intellektuell funktionsnedsättning behövs omfattande stöd och hjälp av omgivningen för att klara vardagliga aktiviteter. Det kan till exempel vara stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Vuxna med isokromosom 12p-syndromet behöver också fortsatt uppföljning av olika specialister.

Forskning

• Europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: tetrasomy 12p.

Resurser

Avdelningar för klinisk genetik finns vid universitetssjukhusen och ansvarar för genetisk diagnostik och vägledning.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om isokromosom 12p-syndromet.

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: tetrasomy 12p.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Övrigt

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: pallister-killian syndrome
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: tetrasomy 12p.

Litteratur

Bielanska MM, Khalifa MM, Duncan AM. Pallister-Killian syndrome: a mild case diagnosed by fluorescence in situ hybridization. Review of the literature and expansion of the phenotype. Am J Med Genet 1996; 65: 104-108.

Blyth M, Maloney V, Beal S, Collinson M, Huang S, Crolla J et al. Pallister-Killian syndrome: a study of 22 British patients. J Med Genet 2015; 52: 454-464.

Izumi K, Krantz ID. Pallister-Killian syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2014; 166C 406-413.

Karaman B, Kayserili H, Ghanbari A, Uyguner ZO, Toksoy G, Altunoglu U et al. Pallister-Killian syndrome: clinical, cytogenetic and molecular findings in 15 cases. Mol Cytogenet 2018; 11: 45.

Killian W, Teschler-Nicola M. Case report 72: Mental retardation, unusual facial appearance, abnormal hair. Synd Ident 1981; 7: 6-7.

Killian W, Zonana J, Schroer RJ. Abnormal hair, craniofacial dysmorphism, and severe mental retardation - a new syndrome? J Clin Dysmorphol 1983; 1: 6-13.

Kostanecka A, Close LB, Izumi K, Krantz ID, Pipan M. Developmental and behavioral characteristics of individuals with Pallister-Killian syndrome. Am J Med Genet A. 2012; 158A: 3018-3025.

Mathieu M, Piussan C, Theport F, Gouget A, Lacombe D, Pedespan JM et al. Collaborative study of mosaic tetrasomy 12p or Pallister-Killian syndrome (nineteen fetuses or children). Ann Genet 1997; 40: 45-54.

Pallister PD, Meisner LF, Elejalde BR, Francke U, Hermann J, Spranger J et al. The Pallister mosaic syndrome. Birth Defects Orig Artic, 1977; 13: 103-110.

Schaefer GB, Jochar A, Muneer R, Sanger WG. Clinical variability of tetrasomy 12p. Clin Genet 1997; 51: 102-108.

Schinzel A. Tetrasomy 12p (Pallister-Killian syndrome). J Med Genet 1991; 28: 122-125.

Stalker HJ, Gray BA, Bent-Williams A, Zori RT. High cognitive functioning and behavioral phenotype in Pallister-Killian syndrome. Am J Med Genet A 2006; 140: 1950-1954.

Struthers JL, Cuthbert CD, Khalifa MM. Parental origin of the isochromosome 12p in Pallister-Killian syndrome: molecular analysis of one patient and review of the reported cases. Am J Med Genet 1999; 21; 84: 111-115.

Takakuwa K, Hataya I, Arakawa M, Tamura M, Sekizuka N, Tanaka K. A case of mosaic tetrasomy 12p (Pallister-Killian Syndrome) diagnosed prenatally: comparison of chromosome analyses of various cells obtained from the patient. Am J Perinatol 1997; 14: 641-643.

Thakur S, Gupta R, Tiwari B, Singh N, Saxena KK. Pallister-Killian syndrome: Review of fetal phenotype. Clin Genet. 2019; 95: 79-84. 

Theisen A, Rosenfeld JA, Farrell SA, Harris CJ, Wetzel HH, Torchia BA et al. aCGH detects partial tetrasomy of 12p in blood from Pallister-Killian syndrome cases without invasive skin biopsy. Am J Med Genet A 2009; 149A: 914-918.

Wilkens A, Liu H, Park K, Campbell LB, Jackson M, Kostanecka A, Pipan M et al. Novel clinical manifestations in Pallister-Killian syndrome: comprehensive evaluation of 59 affected individuals and review of previously reported cases. Am J Med Genet A. 2012; 158A: 3002-3017.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat underlaget är professor Elisabeth Syk Lundberg, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, Stockholm.