Incontinentia pigmenti

Sjukdom/tillstånd

Incontinentia pigmenti är en ärftlig sjukdom som ingår i sjukdomsgruppen ektodermala dysplasier. De allra flesta med incontinentia pigmenti har hudförändringar i nyföddhetsperioden som med tiden kan leda till fläckvis ökad pigmentering. Hos de flesta påverkas också ett eller flera andra organ, som ögon, tänder, hår, skelett och centrala nervsystemet. Några har en intellektuell funktionsnedsättning som brukar vara lindrig.

Det är viktigt att barn med sjukdomen regelbundet genomgår ögonundersökningar så att förändringar i ögonen kan behandlas tidigt. Barn med incontinentia pigmenti behöver också kontakt med specialister i barntandvård för information och bedömning.

Incontinentia pigmenti beskrevs 1926 av den schweiziske hudläkaren Bruno Bloch. Två år senare kom ytterligare en beskrivning som gjordes av den amerikanske hudläkaren Marion Baldur Sulzberger, och sjukdomen fick först benämningen Bloch-Sulzbergers syndrom. Namnet incontinentia pigmenti syftar på de hudförändringar som uppkommer på grund av kroppens oförmåga att kontrollera hudens färgämne.

Ektodermala dysplasier är sjukdomar som påverkar huden, håret, tänderna, naglarna och de körtlar som producerar tårar, svett, saliv och slem. Ibland påverkas även det centrala nervsystemet. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns separata informationsmaterial om andra ektodermala dysplasier som

• Hypohidrotisk ektodermal dysplasi
• Hypohidrotisk ektodermal dysplasi med immunbrist.

Förekomst

Sjukdomen förekommer nästan bara hos flickor och kvinnor och finns uppskattningsvis hos 1–2 personer per 100 000 invånare. Samtidigt som kunskapen om sjukdomen ökar får allt fler diagnosen, även vuxna kvinnor. Incontinentia pigmenti förekommer över hela världen.

Orsak

Incontinentia pigmenti orsakas av en förändring (mutation) i genen IKBKG. Genen finns på X-kromosomen (Xq28) och är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet NF-kappa B:s essentiella modulator (IKK-gamma, tidigare kallad NEMO) som finns i nästan alla celler i kroppen. Proteinets funktion är att aktivera proteinet NF-kappa B (NFkB) inuti cellen. NF-kappa B vandrar därefter in i cellkärnan och aktiverar i sin tur gener som är viktiga för bland annat fosterutvecklingen och immunsystemets funktion.

Proteinet IKK-gamma behövs för att organismen ska utvecklas på rätt sätt, för att kontrollera cellernas tillväxt och död och för att skydda cellerna från infektion. Det är bland annat av betydelse i den tidiga fosterutvecklingen av ektodermala vävnader som hud, naglar och hår, samt delar av centrala nervsystemet och immunsystemet. Den vanligaste mutationen som orsakar incontinentia pigmenti gör att proteinet helt förlorar sin funktion.

Det finns fler sjukdomar som orsakas av mutationer i IKBKG. Mutationer i samma gen, där funktionen hos proteinet delvis är bevarad (hypomorfa mutationer), är kopplade till immunbrist, tandavvikelser och varierande grad av ektodermal dysplasi. I sällsynta fall förekommer också osteopetros som gör att skelettet blir tyngre, tätare och skörare än normalt.

Ärftlighet

Incontinentia pigmenti ärvs X-kromosombundet dominant. Mutationen som orsakar sjukdomen finns i en gen med mycket stor betydelse för fostrets utveckling. Eftersom pojkar bara har en X-kromosom slutar graviditeter med manliga foster som bär en muterad IKBKG-gen nästan alltid i missfall. Det gör att det är mycket sällsynt med pojkar som har sjukdomen. Flickor klarar utvecklingen på fosterstadiet bättre eftersom de har två X-kromosomer varav en är normal.

För en kvinna med incontinentia pigmenti är sannolikheten att få ett barn med sjukdomen i praktiken en tredjedel vid varje graviditet, eftersom sjuka pojkfoster dör. Det betyder att de pojkar som föds är friska, liksom hälften av flickorna. I vissa fall kan symtomen variera i efterföljande generationer, och döttrarna kan få antingen svårare eller lindrigare symtom än sina mödrar.

X-kromosombunden dominant nedärvning från sjuk kvinna, med muterad gen.

Hos 65 procent uppkommer sjukdomen som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Symtom

Symtomens svårighetsgrad kan variera, även inom en och samma familj. Symtomen är i sällsynta fall så lindriga att diagnosen misstänks först efter många år eller i vuxen ålder.

Symtom från huden förekommer hos i stort sett alla med sjukdomen och är de första och tydligaste tecknen. Hudsymtomen delas in i fyra stadier:

1. Första stadiet innebär vätskefyllda blåsor i grupper på rodnad hud redan vid födseln. Blåsorna uppträder oftast på bålen, armarna och benen samt i hårbottnen, däremot aldrig i ansiktet. Blåsorna försvinner vid ungefär fyra månaders ålder.
2. Andra stadiet kännetecknas av vårtliknande, girlangformade upphöjningar, oftast på armarna och benen samt i hårbottnen. De försvinner hos de flesta vid ungefär sex månaders ålder.
3. Tredje stadiet innebär att pigmenteringen i huden ökar med mörka streckformade områden, tydligast på bålen men inte där blåsorna och de rodnande utslagen tidigare funnits. Pigmenteringen bleknar oftast med åldern men ibland finns hudförändringarna kvar hela livet.
4. Fjärde stadiet kännetecknas av att det bildas bleka och hårlösa hudområden, bland annat på benen eller på huvudet.

Hos många med incontinentia pigmenti finns avvikelser i tändernas antal och form. Det är till exempel vanligt med små tänder och tänder med spetsig eller oregelbunden form. Mjölktänder och permanenta tänder växer ofta ut sent. Många med sjukdomen saknar enstaka tandanlag och en del saknar anlag för flera permanenta tänder. Ungefär hälften av barnen har nedsatt funktion i spottkörtlarna, vilket leder till muntorrhet och ökad risk för karies.

Hos en del finns svettkörtlar bara på vissa delar av kroppen. Det medför nedsatt svettförmåga och gör att några upplever försämrad förmåga att reglera kroppstemperaturen vid värme, fysisk ansträngning eller feber.

Ungefär en tredjedel har en synnedsättning, oftast på ena ögat. Orsakerna kan vara flera men vanligast är kärlförändringar i näthinnan som kan leda till näthinneavlossning. Andra orsaker kan vara skelning, grå starr och närsynthet.

Kala fläckar i hårbottnen eller tunt och torrt hår är ibland symtom på incontinentia pigmenti. Naglarna kan ha linjer eller fläckar och ibland saknas naglarna helt.

Upp till en tredjedel av alla med sjukdomen har symtom från nervsystemet. Vanligast är epileptiska anfall i nyföddhetsperioden. Personer med sjukdomen kan ha förändringar i hjärnan som uppkommit under fostertiden eller på grund av stroke under nyföddhetsperioden. Förändringarna i hjärnan kan leda till hög muskelspänning (spasticitet) eller koordinationssvårigheter (ataxi) som påverkar motoriken.

Intellektuell funktionsnedsättning förekommer hos en del. Oftast är den lindrig. Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande som är så omfattande att förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem är nedsatt. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning (lindrig, måttlig eller svår) och graden av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn och hörsel samt förekomst av epilepsi.

Diagnostik

Diagnosen incontinentia pigmenti kan vara svår att ställa på grund av de mycket varierande symtomen. Det gäller särskilt vid lindriga former av sjukdomen. De som har påtagliga symtom brukar få diagnosen strax efter födseln eller i barndomen, medan de med lindriga symtom får diagnosen senare. Utredningen görs av flera specialister, som barnläkare, hudläkare, ögonläkare, barnneurolog, neurolog och tandläkare. För barn sker det samordnat vid en barnklinik.

I nyföddhetsperioden ställs diagnosen utifrån de typiska hudförändringarna som bekräftas genom en mikroskopisk undersökning av ett vävnadsprov från huden (hudbiopsi).

Om barnet har epileptiska anfall görs ett EEG (elektroencefalogram). Har barnet neurologiska symtom görs också en magnetkameraundersökning (MR) av hjärnan.

Hos äldre barn och vuxna kan diagnosen vara svår att ställa om enbart hudsymtom förekommer, eftersom pigmentförändringarna kan vara små och svåra att se. Diagnosen är enklare att ställa om hudsymtomen förekommer i kombination med tandavvikelser, tunt hår, ögonbottenförändringar eller påverkan på centrala nervsystemet.

DNA-analys kan bekräfta diagnosen i de flesta av fallen (80 procent).

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Insatserna inriktas på att lindra de symtom som uppkommer.

Ögonen bör undersökas av en ögonläkare för att kartlägga och eventuellt motverka kärlnybildning i näthinnan. Vissa tidiga näthinneförändringar kan behandlas med laser för att minska risken för synnedsättning. Det är viktigt att barn med sjukdomen regelbundet genomgår ögonundersökningar, från nyföddhetsperioden upp till några års ålder och ibland under hela uppväxten. Barn med svår synnedsättning behöver synhabilitering.

Epileptiska anfall och andra neurologiska symtom bör bedömas och behandlas av en barnneurolog.

Barn med incontinentia pigmenti bör remitteras till en specialist i barntandvård (pedodonti) för regelbunden uppföljning och planering av behandlingen. Den görs sedan i samarbete med specialister som har kunskap om tandreglering (ortodonti) och ersättning av saknade tänder (oral protetik). Röntgenundersökning bör göras vid åtta-nio års ålder för att fastställa vilka tänder som saknas. För att bedöma risken för karies är en undersökning av salivflödet viktig. Spetsiga tänder och tänder med oregelbunden form kan formas om.

Hos barn som saknar tandanlag kan bettutvecklingen ofta regleras så att tandersättning och tandrehabilitering helt eller delvis kan undvikas. Det finns också olika typer av tandersättningar som fästs på befintliga tänder. I vuxen ålder kan de ofta ersättas med tandimplantat.

Om svettkörtlarnas funktion är påverkad rekommenderas febernedsättande läkemedel vid feber. Det är också bra att undvika sådant som kan göra att man blir mycket varm, till exempel bastubad eller stark sol.

Kala fläckar i hårbottnen kan täckas med peruk som personer med incontinentia pigmenti kan få som hjälpmedel.

Habilitering

Habiliteringsinsatser ges till de barn som behöver. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information och råd om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

I god tid före skolstarten görs en bedömning av barnets kognitiva nivå för att avgöra vilken typ av stöd som behövs och vilken skolform som kan vara lämplig.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på insatser är en kontaktfamilj, en stödfamilj, avlösarservice eller ett korttidsboende. Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

De habiliterande insatserna fortsätter även i vuxen ålder. I kombination med andra funktionsnedsättningar påverkar den intellektuella funktionsnedsättningen vilket stöd en person behöver för att klara det dagliga livet som vuxen. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Personer med lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd. Fortsatt uppföljning av olika specialister inom vuxensjukvården behövs också.

Forskning

Forskning inom genetik och molekylärbiologi pågår på flera håll i världen, bland annat vid Science for Life Laboratory, Uppsala Universitet samt Klinisk genetik, Rudbecklaboratoriet, Akademiska sjukhuset i Uppsala. Forskningssamarbete är etablerat inom Norden och Europa.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: incontinentia pigmenti.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: incontinentia pigmenti.

Resurser

Kunskap om incontinentia pigmenti finns vid universitetssjukhusen.

Kompetenscenter för sällsynta odontologiska tillstånd har i samarbete med Akademiska sjukhuset i Uppsala och Barn- och ungdomshabiliteringen i Örebro tagit fram ett vårdprogram för barn med incontinentia pigmenti.

Tandvård

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om incontinentia pigmenti.

Intresseorganisationer

National Foundation for Ectodermal Dysplasias är en patientförening i USA, e-post info@nfed.org, nfed.org.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: incontinentia pigmenti.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: incontinentia pigmenti
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: incontinentia pigmenti
• Orphanet, orpha.net, sökord: incontinentia pigmenti.

Litteratur

Bergendal B, Bergendal T, Hallonsten AL, Koch G, Kvint S. A multidisciplinary approach to oral rehabilitation with osseointegrated implants in children and adolescents with multiple aplasia. Eur J Orthod 1996; 18: 119-129.

Cohen BA. Incontinentia pigmenti. Neurol Clin 1987; 5: 361-377.

Esholdt IH. Incontinentia pigmenti. Nord Med 1994; 109: 58-60.

Greene-Roethke C. Incontinentia Pigmenti: A summary review of this rare ectodermal dysplasia with neurologic manifestations, including treatment protocols. J Pediatr Health Care 2017; 31: e45-e52.

Hanson EP, Monaco-Shawver L, Solt LA, Madge LA, Banerjee PP, May MJ et al. Hypomorphic nuclear factor-kappaB essential modulator mutation database and reconstitution system identifies phenotypic and immunologic diversity. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 1169-1177.

Holmström G, Thorén K. Ocular manifestations of incontinentia pigmenti. Acta Ophthalmol Scand 2000; 78: 348-353.

Holmström G, Bergendal B, Hallberg G, Marcus S, Hallén A, Dahl N. Incontinentia Pigmenti. En ovanlig sjukdom med många symptom. Läkartidningen 2002; 99: 1345-1350.

Landy SJ, Donnai D. Incontinentia pigmenti (Bloch-Sultzberger syndrome). J Med Genet 1993; 30: 53-59.

Mancini AJ, Lawley LP, Uzel G. X-linked ectodermal dysplasia with immunodeficiency caused by NEMO mutation: early recognition and diagnosis. Arch Dermatol 2008; 144: 342-346.

Mariath LM, Santa Maria FD, Poziomczyk CS, Travi GM, Wachholz GE, De Souza SR et al. Intrafamilial clinical variability in four families with incontinentia pigmenti. Am J Med Genet A 2018; doi: 10.1002/ajmg.a.40497.

Meuwissen ME, Mancini GM. Neurological findings in incontinentia pigmenti; a review. Eur J Med Genet 2012; 55: 323-331.

Minić S, Trpinac D, Obradović M. Incontinentia pigmenti diagnostic criteria update. Clin Genet 2014; 85: 536-542.

Minić S, Trpinac D, Obradović M. Systematic review of central nervous system anomalies in incontinentia pigmenti. Orphanet J Rare Dis 2013; 8:25 doi: 10.1186/1750-1172-8-25.

Smahi A, Coutois G, Vabres P, Yamaoka S, Heuertz S, Munnich A et al. Genomic rearrangement in NEMO impairs NF-kappaB activation and is a cause of incontinentia pigmenti. The International Incontinentia Pigmenti (IP) Consortium. Nature 2000; 405 (6785): 466-472.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Niklas Dahl, Akademiska sjukhuset, Uppsala.