IgG4-relaterad sjukdom

Sjukdom/tillstånd

Immunglobulin G4 (IgG4)-relaterad sjukdom kännetecknas av en särskild blodbild och påverkan på många organ i kroppen. Det är ett samlingsbegrepp för en grupp sannolikt autoimmuna tillstånd vilka tidigare räknades som separata sjukdomar men som nu betraktas som varianter av samma sjukdom. De kännetecknas alla av tumörliknande svullnader som består av en sorts vita blodkroppar (plasmaceller, plasmablaster och T-celler) som producerar immunglobulin G4 (IgG4), tilltäppta och inflammerade vener samt en onormal ökning av bindväven i ett speciellt virvlande (storiformt, efter latinska ordet för vävd matta) mönster. Många med sjukdomen har vid undersökning av blodet förhöjda nivåer av IgG4.

IgG4-relaterad sjukdom kan påverka i stort sett alla organ och vävnader i kroppen. Vanligast är att bukspottkörteln påverkas, med symtom i form av magsmärtor, illamående och kräkningar. Sjukdomen kan se mycket olika ut från person till person och variera från en avgränsad organskada till mer diffus allmänpåverkan. Utan behandling är förloppet fortskridande och kan leda till allvarliga organskador.

Sjukdomen behandlas med kortison, immunmodulerande läkemedel och biologiska läkemedel. Med tidig diagnos och behandling är prognosen ofta god.

De första beskrivningarna av IgG4-relaterade sjukdomstillstånd beskrevs i slutet av 1800-talet av Johann von Mikulic, H Küttner och Bernhard Riedel, läkare verksamma i Centraleuropa. Det dröjde dock till in på 2000-talet innan man fullt ut förstod att det i grunden var en och samma sjukdom, som kunde visa sig i många organ.

Förekomst

IgG4-relaterad sjukdom förekommer hos knappt en person per 100 000 invånare. Till skillnad från andra autoimmuna sjukdomar är IgG4-relaterad sjukdom vanligare hos män än hos kvinnor. Av de olika varianterna är autoimmun inflammation i bukspottkörteln (pankreatit) vanligast och finns hos cirka fem-tio procent av alla med kronisk pankreatit.

Orsak

Orsaken till sjukdomen är okänd, men för sjukdomsutvecklingen spelar immunsystemet en viktig roll.

Immunförsvaret är ett specialiserat och komplicerat system som försvarar kroppen mot bakterier, virus och skadliga ämnen, både sådana som finns i omgivningen och sådana som produceras av kroppen själv. Man skiljer på det medfödda och det adaptiva immunförsvaret.

Det medfödda immunförsvaret består av olika proteiner och vita blodkroppar, som fagocyter (ätarceller) och NK-celler (naturliga mördarceller). På sin yta bär fagocyterna olika mottagare (receptorer). De känner igen mönster som är typiska för vissa smittämnen, vilket gör att de kan ta hand om och oskadliggöra många av smittämnena. Inuti cellerna finns liknande receptorer som kan känna igen både främmande och kroppsegna skadliga ämnen.

Det adaptiva försvaret samverkar med det medfödda. Varje främmande ämne blir unikt igenkänt och angrips av en speciell försvarare, som kan oskadliggöra just det ämnet. Att det är adaptivt innebär att det lär sig av tidigare infektioner och successivt blir mer effektivt. Två olika celltyper är del av det adaptiva immunförsvaret: T-celler och B-celler.

Dessa två typer av vita blodkroppar spelar en nyckelroll för utvecklingen av IgG4-relaterad sjukdom. Det finns flera olika sorters T-celler. Vissa T-celler (CD4-positiva T-celler) kan aktivera B-celler så att dessa bildar immunglobuliner (Ig) och signalsubstanser (cytokiner och kemokiner). Andra T-celler har även den viktiga uppgiften att reglera immunförsvaret, vilket innebär att de avgör när det ska aktiveras, mot vad och när en immunreaktion ska avslutas. Det finns också cytotoxiska (cyto=cell, toxiska=giftiga) T-celler (CD8-positiva T-celler), som kan döda celler, till exempel virusinfekterade celler och tumörceller.

Plasmaceller är mogna B-celler som producerar immunglobuliner (Ig). Det finns fem immunglobulinklasser: IgM, IgD, IgG, IgA och IgE. IgG delas in i fyra undergrupper där IgG4 är den minsta. Vid IgG4-relaterad sjukdom är en viss sorts CD4-positiva celler inblandade. Tvärtemot vad som är förväntat aktiverar de inte andra celler utan är cytotoxiska och producerar signalsubstanser som stimulerar till den typiska bindvävsbildningen. Andra celltyper, som eosinofiler, kan också medverka till att sjukdomen utvecklas.

Symtomen beror på inflammation i drabbade organ som leder till att blodkärlen täpps till (obliterativ flebit) och det bildas bindväv (fibros). I ett vävnadsprov ser man mattor av storiform fibros omväxlande med öar av T- och B-celler och andra vita blodkroppar, organiserade så att de i många fall liknar en lymfkörtel.

Ärftlighet

IgG4-relaterad sjukdom är inte ärftlig.

Symtom

IgG4-relaterad sjukdom är vanligare hos män än hos kvinnor och börjar oftast efter 55 års ålder, men sjukdomen kan finnas i alla åldrar, även hos barn. Nästan alla organ kan påverkas, men variationen i svårighetsgrad är stor, liksom kombinationen av symtom. Medan en person med sjukdomen kan ha symtom från ett enda organ kan en annan ha påverkan på många organ i kroppen. Symtomen från de olika organen kan komma samtidigt eller vid olika tidpunkter. Vanligast är inflammation i bukspottkörteln (pankreatit), men andra exokrina körtlar som ofta drabbas av inflammation är spottkörtlarna (parotit och sialoadenit). Även sköldkörteln kan drabbas av inflammation (tyreoidit). Däremot är det ovanligt att sjukdomen börjar med allmänsymtom som viktnedgång, feber och värk i muskler och skelett. Eftersom organen förstoras av fibros och inflammation kan sjukdomen först misstas för cancer.

Det finns goda behandlingsmöjligheter vid IgG4-relaterad sjukdom och prognosen är ofta god. Därför är det viktigt med en tidig diagnos samt att utesluta till exempel cancersjukdomar. Utan behandling är förloppet oftast fortskridande. Den ökade mängden bindväv kan bli bestående och leda till allvarliga symtom från gallgångarna, njurarna, stora kroppspulsådern (aorta) samt från bröstkorgen och lungorna.

Bukspottkörteln och gallgångarna

Inflammation i bukspottkörteln (autoimmun pankreatit) i kombination med förhöjda nivåer av IgG4 i blodet, avvikelser i immunsystemet och ökad mängd bindväv var det som först kopplades till IgG4-relaterad sjukdom. Symtomen vid pankreatit kan vara buksmärtor, illamående och kräkningar. Klåda och gulsot (ikterus) kan uppstå i samband med gallvägsinflammation (kolangit).

Av dem som får pankreatit vid IgG4-relaterad sjukdom utvecklar hälften diabetes mellitus. Det är viktigt att ställa rätt diagnos för att utesluta cancer i bukspottkörtel och gallgångar och därmed undvika kirurgiska ingrepp.

Sköldkörteln

Autoimmun tyreoidit är vanligt förekommande vid IgG4-relaterad sjukdom och kan ge struma och påverkan på ämnesomsättningen. Denna form skiljer sig från andra former av tyreoidit genom att det bildas betydligt större mängder bindväv i sköldkörteln. Fibrosen kan sprida sig utanför sköldkörteln och påverka bisköldkörtlarna, vilket leder till förändrad kalkbalans. Även omgivande kärl, nerver, muskler och luftstrupen kan drabbas och ge symtom i form av heshet, sväljningssvårigheter och smärta.

Spottkörtlarna

Svullnad och förstoring uppstår i öronspottkörteln (parotiskörteln) och spottkörtlarna i underkäken och under tungan (sublingualiskörteln respektive submandibulariskörteln). Detta orsakas av inflammation i spottkörtlarna (sialoadenit) och ger smärta när man sväljer samt muntorrhet. Muntorrhet i kombination med tårkörtelinflammation kan göra att sjukdomen misstas för Sjögrens syndrom.

Ögonhålan

IgG4-relaterad sjukdom kan medföra tårkörtelinflammation (Mikulicz sjukdom) med ökad mängd bindväv i ögonhålan (orbitan), vilket kallas skleroserande dakryoadenit. Man får då en svullnad runt ögonen. Även inflammation av ögonmusklerna (myosit) förekommer som kan leda till dubbelseende och huvudvärk. Inflammation i ögats senhinna (sklerit) kan förekomma och innebär bland annat svåra smärtor.

Öron, näsa, hals

Kroniska bihåleinflammationer är vanliga och visar sig ofta flera år innan det blir tydligt att de är en del av en mer utbredd sjukdom. En kronisk inflammation i svalget (faryngit) kan medföra att halsen känns sträv och gör ont. Svullnader i svalget och inflammerade halsmandlar (tonsillit) kan förekomma tillsammans med förträngningar i luftstrupen (subglottisk stenos) och ge heshet.

Inflammationer i näsans bihålor och i mellanörat kan ge upphov till symtom som tryckkänsla, huvudvärk och kräkningar. Det kan också medföra sammanväxningar i mellanörat (otoskleros) som kan leda till bestående hörselnedsättning.

Nedre luftvägarna

Påverkan på luftrören orsakad av inflammation och onormal bindväv kan leda till förträngningar i luftrören som syns på datortomografi (CT), och en biopsi visar förändringar i form av inflammatoriska celler i lungorna. Utrymmet mellan lungorna (mediastinum) kan få onormal tillväxt av bindväv. Symtomen på lung- och mediastinumpåverkan är hosta, andningssvårigheter och smärta, men ofta har man inga symtom trots tydliga förändringar på röntgen.

Lymfkörtlarna

Lymfkörtlarna blir ofta inflammerade och svullnar upp vid IgG4-relaterad sjukdom. De svullna lymfkörtlarna är oömma och känns elastiska och kan misstas för cancer.

Blodkärlen

IgG4-relaterad inflammation i stora kroppspulsådern (aortit) kan leda till pulsåderbråck (aneurysm) och splittring av kärlväggen (dissektion). Ansamlingar av vita blodkroppar i blodkärlen kan också drabba små och medelstora artärer (periarterit och trombangit) samt hjärtats kranskärl. Även inflammationer som orsakar sammanväxningar i vener (oblitererande flebiter) med värk och svullnad i armar och ben är vanligt.

Buken

Utrymmet bakom bukhinnan (retroperitoneum) drabbas ofta av onormal bindvävsökning (idiopatisk retroperitoneal fibros; Ormonds sjukdom). Sjukdomen påverkar hela området i buken runt aorta och urinledarna. Symtomen börjar smygande med molande värk i ryggen, sidorna, nedre delen av buken och låren. Därefter ansamlas vätska (ödem) i underbenen och efter hand uppstår förträngningar av urinledarna. IgG4-relaterad sjukdom är den vanligaste orsaken till retroperitoneal fibros.

Onormal tillväxt av bindväv kan även finnas på tarmkäxet (mesenteriet), den vidhäftningsskiva som håller tarmarna fast vid bakre bukväggen.

Njurarna och urinvägarna

Förträngningar av urinledarna tillsammans med den inflammerade bukhinnan kan leda till försämrat avflöde från njurarna och vidgade njurbäcken (hydronefros).

Inflammation i njurarnas bindväv (tubulointerstitiell nefrit) ger symtom i form av allmän sjukdomskänsla, feber och utslag. Njurbiopsi visar hög halt av IgG4-producerande celler, ökad bindväv med det speciella virvelmönstrade utseendet, ansamlingar av antikroppar. I blodet hittar man eosinofili, höga haltar av IgG4 samt låga nivåer av proteinerna C3 och C4 i komplementsystemet. Även njursjukdom med förtjockade hinnor (basalmembran) runt de små nystan i njurarna som kallas glomeruli kan förekomma vid IgG4-relaterad sjukdom.

Påverkan på njurar och urinvägar kan medföra smärta i ryggen, ökad eller sänkt urinproduktion och högt blodtryck.

Diagnostik

Fibros och inflammation i olika organ gör att sjukdomen ofta misstas för cancer.

Diagnosen baseras på en kombination av läkarundersökningar och laboratorieanalyser. För att undersöka vilka organ som är påverkade används datortomografi (CT), positronemissionstomografi (PET) och magnetkameraundersökning (MR).

Laboratorieundersökningar av blod visar förhöjda nivåer av IgG4 och IgE, ofta i kombination med låga nivåer av komplementproteiner (C3 och C4).

För att säkerställa diagnosen och skilja sjukdomen från cancer krävs vävnadsprov (biopsi) av det drabbade organet. Immunfärgning för FoxP3-positiva T-lymfocyter kan användas för att se det ökade antalet regulatoriska T-celler, liksom de speciella cytotoxiska CD4-positiva T-cellerna. Vid mikroskopisk undersökning av vävnadsprovet ses täta infiltrat av lymfocyter som består av IgG4-positiva plasmaceller, cytotoxiska CD4-positiva T-celler och regulatoriska T-celler. I kombination med storiform fibros och oblitererande flebit ger detta specifik information om omfattningen av fibrotiska förändringar, vilket ofta är avgörande för effekten av den immunmodulerande behandlingen.

IgG4-relaterad sjukdom måste särskiljas från systemiska vaskuliter som granulomatös polyangiit, eosinofilrik granulomatos, oblitererande polyangiit, hypokomplementemisk urtikariell vaskulit, Sjögrens syndrom, Castelmans sjukdom, lymfom och andra elakartade (maligna) sjukdomar.

För att utesluta primär skleroserande kolangit och pankreascancer används datortomografi (CT), positronemissionstomografi (PET) och endoskopisk röntgen av bukspottkörtel och gallvägar (ERCP) samt endoskopisk transpapillär biopsi med histologi.

Behandling/stöd

Det är viktigt med tidig diagnos och behandling för att kontrollera sjukdomen och undvika bestående skador. Behandlingen syftar till att påverka immunförsvaret och minska inflammationen i de drabbade organen. Den inleds med kortison, ofta i hög dos. Kortisonbehandlingen ger vanligen en snabb förbättring av symtomen och minskad svullnad i organen men kan inte påverka den ärrvävnad som redan har bildats. Eftersom kortison i höga doser ger biverkningar används ofta något annat immunmodulerande läkemedel som komplement, dels för att minska behovet av kortison, dels för att förstärka effekten av det. För att minska risken för återfall i sjukdomen ges ibland även långtidsbehandling med en låg dos kortison. De biverkningar som kan uppstå vid kortisonbehandling är bland annat infektioner, kostberoende diabetes, urkalkning av skelettet, hjärtklappning, liksom påverkan på sinnesstämning och sömnstörningar.

De vanligaste immunmodulerande läkemedel som används vid IgG4-relaterad sjukdom är azatioprin, metotrexat och mykofenolatmofetil. Även biologiska läkemedel används om kortisonbehandlingen inte fungerar, till exempel rituximab.

För att kunna följa sjukdomsutvecklingen och effekten av behandlingen samt upptäcka eventuella biverkningar av läkemedel är det viktigt med återkommande kontroller. De organ som påverkas av sjukdomen samt graden av inflammation behöver också kontrolleras regelbundet.

Hos de flesta med sjukdomen ger behandlingen varaktig förbättring. Med underhållsbehandling är prognosen god.

Forskning

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: IgG4-related disease.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: IgG4-related disease.

Resurser

Reumatologiska kliniker vid universitetssjukhusen.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om IgG4-relaterad sjukdom.

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: IgG4-related disease.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: IgG4-related disease.

Litteratur

Brito-Zerón P, Kostov B, Bosch X, Acar-Denizli N, Ramos-Casals M, Stone JH. Therapeutic approach to IgG4-related disease: A systematic review. Medicine (Baltimore) 2016; 95: e4002.

Carruthers MN, Topazian MD, Khosroshahi A, Witzig TE, Wallace ZS, Hart PA et al. Rituximab for IgG4-related disease: a prospective, open-label trial. Ann Rheum Dis 2015; 74:1171-1177.

Inoue D, Yoshida K, Yoneda N, Ozaki K, Matsubara T, Nagai K et al. IgG4-related disease: dataset of 235 consecutive patients. Medicine (Baltimore) 2015; 94: e680.

Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, Stone JH. IgG4-related disease. Lancet 2015; 385: 1460-1471.

Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, Akamizu T, Azumi A, Carruthers MN et al. International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol 2015; 67: 1688-1699.

Küttner H. Über entzundiche Tumoren der Submanxillar-speicheldruse. Bruns Bietr Klin Chir 1896; 15: 815-834.

Lin W, Lu S, Chen H, Wu Q, Fei Y, Li M et al. Clinical characteristics of immunoglobulin G4-related disease: a prospective study of 118 Chinese patients. Rheumatology (Oxford) 2015; 54:1982-1990.

Maehara T, Mattoo H, Ohta M, Mahajan VS, Moriyama M, Yamauchi M et al. Lesional CD4+ IFN-γ+ cytotoxic T lymphocytes in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis. Ann Rheum Dis 2016 Jun 29. pii: annrheumdis-2016-209139. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209139. [Epub ahead of print]

Mahajan VS, Mattoo H, Deshpande V, Pillai SS, Stone JH. IgG4-related disease. Annu Rev Pathol 2014; 9: 315-347.

Rasch S, Phillip V, Schmid RM, Algül H. Epidemiology, clinical presentation, diagnosis and treatment of autoimmune pancreatitis: A retrospective analysis of 53 patients. Pancreatology 2016; 16: 73-77.

Torre ED, Stone JH. "How I manage" IgG4-related disease. J Clin Immunol 2016; 36: 754-763.

Shiokawa M, Kodama Y, Kuriyama K, Yoshimura K, Tomono T, Morita T et al. Pathogenicity of IgG in patients with IgG4-related disease. Gut 2016; 65: 1322-1332.

Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4 related disease. N Engl J Med 2012; 366: 539-551.

Stone JH. IgG4-related disease: pathophysiologic insights drive emerging treatment approaches. Clin Exp Rheumatol 2016; 34: 66-68.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Maria Bokarewa, Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg.