Hypofosfatasi

Sjukdom/tillstånd

Hypofosfatasi är en ärftlig ämnesomsättningssjukdom (metabol sjukdom) som leder till nedsatt förkalkning av skelettet samt till förhöjda nivåer av fosfat och kalcium i blodet (hyperkalcemi och hyperfosfatemi). Detta medför i sin tur tecken på rakit, tidig förlust av mjölktänder samt ökad risk för frakturer. Rakit betyder att det finns förändringar i skelettet på grund av otillräcklig mineralinlagring. En del personer med hypofosfatasi har också försvagade muskler. Orsaken till sjukdomen är nedsatt funktion av ett enzym. Enzymer är proteiner som påskyndar kemiska reaktioner i kroppen utan att själva förbrukas.

Sjukdomen delas in i fem olika typer: perinatal (kring födseln), infantil (första levnadsåret), juvenil (barn och ungdom) och adult (vuxen) form samt odontohypofosfatasi (denna form innebär främst tandsymtom). De olika sjukdomsformerna varierar mycket i svårighetsgrad, och det finns en överlappning mellan formerna. Vid den allvarligaste formen dör fostret ofta under graviditeten eller det nyfödda barnet strax efter födseln. Personer med den lindrigaste formen av hypofosfatasi får diagnosen först i vuxen ålder. Det enda symtomet kan då vara frakturer.

De behandlingar som ges vid många andra benskörhetsjukdomar fungerar inte vid hypofosfatasi och kan även vara farliga. Ett speciellt läkemedel finns numera att ge personer som före 18 års ålder uppvisar bristande förkalkning av skelettet. Frakturer behandlas på olika sätt och ibland krävs operation. Om njurarna påverkas av de förhöjda nivåerna av kalcium behövs kontakt med en njurspecialist. Barn med sjukdomen behöver kontakt med specialist i barntandvård.

Den infantila formen av hypofosfatasi beskrevs första gången 1948 av den kanadensiske läkaren John Campbell Rathbun. I vissa länder är sjukdomen därför även känd som Rathbuns sjukdom.

Förekomst

Förekomsten är inte känd, men de allvarliga formerna beräknas finnas hos ett barn per 100 000 nyfödda. Det skulle innebära att det föds ett barn varje år i Sverige med en allvarlig form av hypofosfatasi. De lindrigare varianterna är sannolikt vanligare.

Orsak

Hypofosfatasi orsakas av en förändring (mutation) i genen ALPL på den korta armen på kromosom 1 (1p36.12).

ALPL är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet alkaliskt fosfatas (ALP), som är viktigt för förkalkning av skelettet och tändernas rotcement. Enzymet har bland annat till uppgift att bryta ner pyrofosfat, ett ämne som förhindrar att kalciumsalter fälls ut i olika vävnader. Vid hypofosfatasi fungerar inte spjälkningen av pyrofosfat som den ska, vilket leder till minskad utfällning av kalciumfosfat i kristallform. Därmed minskar mineraliseringen av benvävnaden. Beroende på var i genen mutationen sitter påverkas enzymets aktivitet i olika grad, vilket bidrar till variationen av symtom vid hypofosfatasi.

Ärftlighet

De svåra formerna av hypofosfatasi (perinatal och infantil form) nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Den juvenila formen, vuxenformen och odontohypofosfatasi kan även ärvas autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Symtom

Samtliga fem former av hypofosfatasi kan medföra onormalt höga halter av fosfat samt förhöjda nivåer av kalcium i blodet. Gemensamma symtom är skelettmissbildningar av varierande grad och upprepade frakturer. En del personer med sjukdomen har försvagade muskler, men orsaken till detta är okänd. Epilepsi kan förekomma. Hypofosfatasi ger också tandsymtom. De olika sjukdomsformerna är inte tydligt avgränsade utan överlappar varandra. Även inom samma form kan svårighetsgraden variera mycket.

Perinatal hypofosfatasi

Perinatal hypofosfatasi är den allvarligaste formen av sjukdomen. Perinatal syftar på att symtomen uppstår strax före eller strax efter födseln. Det är stor risk att foster med perinatal hypofosfatasi dör under graviditeten eller barnet mycket tidigt efter födseln. Barnen föds med ofullständigt utvecklad bröstkorg, vilket leder till underutvecklade lungor som gör det svårt att andas. Den allvarliga störningen av skelettbildningen ger bland annat sporrliknande broskutväxter under huden och kortare armar och ben.

Infantila formen

Ungefär hälften av barnen med den infantila formen (spädbarnsformen) har så allvarliga missbildningar i bröstet att de dör under sitt första levnadsår om ingen behandling ges. Barn med denna form utvecklar ofta symtomen under sina första sex levnadsmånader. Bristande förkalkning av benvävnaden i bröstkorgen ger andningssvårigheter.

Juvenila formen

Den juvenila formen (barn- och ungdomsformen) av hypofosfatasi varierar mycket i svårighetsgrad. Den kan medföra skelettmissbildningar, till exempel avlångt, mjukt kranium där fontanellerna sluter sig sent, och ökad tillväxt av skelettet runt lederna. Många av barnen får upprepade frakturer under uppväxten, vilket kan leda till felställningar och orsaka smärta. Barn med svårare juvenil hypofosfatasi kan också vara kortväxta.

Många av barnen tappar sina mjölktänder betydligt tidigare än normalt, ibland redan mellan ett och tre års ålder. Tidiga tecken kan vara ökad tandrörlighet och tandförflyttningar. De förlorar tänderna med hela roten kvar och utan tandköttsinflammation. Detta gäller framför allt framtänderna i underkäken, men alla mjölktänder kan drabbas. På grund av avvikelser i tandrotens yttersta lager (rotcementet) finns risk för tidig tandlossning av permanenta tänder.

Barn med juvenil hypofosfatasi lär sig gå sent, ibland först i två­treårsåldern, och gången är vaggande.

Sjukdomen leder till att det ansamlas substanser som kan störa omsättningen av vitamin B6 i kroppen. I svåra fall kan detta leda till epilepsi.

De förhöjda nivåerna av kalcium kan i sällsynta fall skada njurarna och leda till njursten och njursvikt.

Vuxenformen av hypofosfatasi

Vuxenformen av hypofosfatasi visar sig ofta först i medelåldern, vanligen som smärta i foten på grund av små sprickor i mellanfotsbenet eller i lårbenet (stressfrakturer). När diagnosen väl är ställd kan det framkomma att det funnits symtom redan i barndomen, som för tidig förlust av mjölktänderna eller upprepade frakturer under uppväxten. Avvikelser i rotcementet leder också till tandlossning i det permanenta bettet i varierande grad.

Odontohypofosfatasi

Till skillnad från de övriga formerna av hypofosfatasi medför odontohypofosfatasi vanligtvis inte missbildningar av skelettsystemet. Denna form karaktäriseras i stället huvudsakligen av tandsymtom med för tidig spontan förlust av intakta mjölktänder där hela roten finns kvar, förstorade pulparum och vida rotkanaler. Mjölktänderna kan också komma senare än vanligt (försenat tandframbrott). Även unga vuxna och äldre med denna form av hypofosfatasi har ökad risk för tandlossning och förlorar ofta permanenta tänder tidigt på grund av avvikelser i rotcementet. Andra tandavvikelser kan vara bullig kronform och defekt dentin, den hårdvävnad som finns innanför emaljen. Även avvikande rotanatomi (taurodonti), korta rötter och emaljavvikelser har beskrivits.

Diagnostik

Det finns beskrivet i den medicinska litteraturen att skelettmissbildningar vid den perinatala formen av hypofosfatasi ibland har upptäckts vid rutinundersökning med ultraljud under graviditeten. Det kan dock vara svårt att skilja dessa skelettmissbildningar från förändringar vid andra medfödda skelettsjukdomar.

Röntgenbilder vid den juvenila formen och vuxenformen kan likna rakit, förändringar i skelettet på grund av otillräcklig mineralinlagring.

Flera olika undersökningsmetoder används för att ställa diagnosen hypofosfatasi. Analys av urinprov visar förhöjda halter av fosfaterade ämnen, som fosfoetanolamin och pyrofosfat. Undersökningar av blod visar låga halter av enzymet alkaliskt fosfatas. Ibland kan analysen också visa en förhöjd nivå av fosfat, i kombination med något förhöjda nivåer av kalcium.

Vid den juvenila formen, vuxenformen och odontohypofosfatasi med lindriga kliniska symtom kan tidig förlust av mjölktänder vara det huvudsakliga eller enda tecknet på sjukdomen. Barn som tappar sina mjölktänder med roten kvar bör utredas för hypofosfatasi.

Diagnosen bekräftas genom DNA analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Behandlingen bör skötas vid en klinik med erfarenhet av hypofosfatasi. De behandlingar som används vid andra benskörhetssjukdomar fungerar inte vid hypofosfatasi och kan till och med vara farliga.

Läkemedlet, asfotase alfa, har utvecklats för behandling av personer med sjukdomen som har nedsatt förkalkning av skelettet före 18 års ålder. Läkemedlet är godkänt som särläkemedel sedan 2008. Det ges som injektion under huden (subkutant) 3 eller 6 gånger i veckan och ersätter det enzym (alkaliskt fosfatas) som saknas eller har nedsatt aktivitet och som är nödvändigt för normal benbildning. Resultaten hittills visar att personer med den perinatala eller infantila formen får förbättrad överlevnad medan personer med den juvenila formen får förbättrad längdtillväxt och skelettstruktur. Biverkningar vid behandlingen är bland annat lokala reaktioner på injektionsställena och överkänslighetsreaktioner.

Barn med perinatal eller infantil hypofosfatasi behöver alltid vårdas på sjukhus under nyföddhetsperioden. De kan behöva andningsstöd, och det är vanligt att de måste sondmatas eftersom de har svårt att suga. För att få igång matningsrutiner kan föräldrarna behöva hjälp och stöd av ett nutritionsteam där bland annat dietist och logoped ingår.

Frakturer behandlas på olika sätt, beroende på vilket ben det gäller och hur frakturen ser ut. Ofta krävs operation. Felställningar i leder och skelettmissbildningar som uppstått som en följd av upprepade frakturer kan också behöva korrigeras kirurgiskt.

Barn med hypofosfatasi bör remitteras till en specialist i barntandvård (pedodonti) för information om munvård och kontroller. Både barn och vuxna med sjukdomen löper ökad risk för förlust av den del av käkbenet som förankrar tänderna och bör behandlas som riskpatienter för tandlossning. Noggranna dagliga munvårdsrutiner och regelbunden professionell tandrengöring hos tandhygienist kan sannolikt fördröja tandlossning och förlust av käkbenet. Tidiga förluster av permanenta tänder kan medföra att man behöver fasta eller avtagbara tandersättningar. Ett fåtal personer i Sverige med hypofosfatasi har fått förlorade tänder ersatta med tandimplantat.

Kostnader för tandbehandling av personer med hypofosfatasi som orsakas av tandlossning och tandförluster kan efter särskild prövning debiteras med samma avgifter som för hälso- och sjukvård (Tandvård som ett led i sjukdomsbehandling).

Personer med hypofosfatasi som har epilepsi behandlas med pyridoxin (vitamin B6).

Vid hypofosfatasi får inte behandling med kalcium och vitamin D ges, eftersom det leder till ökad utsöndring av kalcium i urinen med risk för njurskada. Personer med njurskada behöver kontakt med en njurmedicinsk klinik för kontroll av till exempel saltnivån i blodet liksom urinvolym och blodtryck.

Habiliteringssinsatser finns att få för de barn som behöver och planeras då utifrån de behov som finns. Ett habiliteringsteam har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur de kan påverka vardagsliv, hälsa och utveckling.

Äldre tonåringar och vuxna behöver fortsatt regelbunden medicinsk uppföljning och vid behov fortsatta habiliteringsinsatser. Beroende på funktionsnedsättningens omfattning kan förändrade arbetssätt och hjälpmedel behövas för att vardagen ska fungera bättre i hemmet, skolan samt på fritiden och arbetet.

Det är viktigt att erbjuda psykologiskt och socialt stöd. I de familjer där barnet dör tidigt är det extra viktigt att det fortsätter efter att barnet har avlidit.

Forskning

Läkemedlet asfotase alfa är sedan 2008 tillgängligt för behandling av personer med hypofosfatasi. Behandlingen ersätter det saknade enzymet (alkaliskt fosfatas) och leder till bättre benbildning. Under de närmaste åren förväntas ökade kunskaper om olika effekter av detta läkemedel på kort och lång sikt, liksom om biverkningar vid behandling av personer med olika former av hypofosfatasi.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: hypophosphatasia.

Resurser

Vid universitetssjukhusen finns kunskap om sjukdomen. Barn behandlas på barnklinik och vuxna vid medicinska eller endokrinologiska kliniker med särskild kunskap om benmetabola sjukdomar. Ortopedkirurger med särskild kompetens utför de operationer som behövs.

Tandvård

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om hypofosfatasi.

Barn- och ungdomsjukvård

Vuxensjukvård

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net sökord: hypophosphatasia.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: hypophosphatasia
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: hypophosphatasia.

Litteratur

Bianchi ML. Hypophosphatasia: an overview of the disease and its treatment. 
Osteoporos Int 2015; 26: 2743-2757.

Bishop N. Clinical management of hypophosphatasia. 
Clin Cases Miner Bone Metab 2015; 12: 170-173.

Bimstein E, Wignall W, Cohen D, Katz J. Root surface characteristics of children teeth with periodontal diseases. J Clin Pediatr Dent 2008; 32: 101-104.

Bloch-Zupan A. Hypophosphatasia: diagnosis and clinical signs - a dental 
surgeon perspective. Int J Paediatr Dent 2016 Mar 31. doi: 10.1111/ipd.12232. [Epub ahead of print] Review.

Cole DE. Hypophosphatasia update: recent advances in diagnosis and treatment. Clin Genet 2008; 73: 232-235.

Collmann H, Mornet E, Gattenlöhner S, Beck C, Girschick H. Neurosurgical aspects of childhood hypophosphatasia. Childs Nerv Syst 2009; 25: 217-223.

Demirbilek H, Alanay Y, Alikaşifoğlu A, Topçu M, Mornet E, Gönç N et al. Hypophosphatasia presenting with pyridoxine-responsive seizures, hypercalcemia, and pseudotumor cerebri: case report. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2012; 4: 34-38.

Drake MT, Khosla S. Bone-targeted replacement therapy for hypophosphatasia. J Bone Miner Res 2008; 23: 775-776.

Fedde KN, Blair L, Silverstein J, Coburn SP, Ryan LM, Weinstein RS et al. Alkaline phosphate knock-out mice recapitulate the metabolic and skeletal defects of infantile hypophosphatasia. J Bone Miner Res 1999; 14: 2015­2026.

Girschick HJ, Haubitz I, Hiort O, Schneider P. Long-term follow-up of bone mineral density in childhood hypophosphatasia. Joint Bone Spine 2007; 74: 263-269.

Harraway JR, Sheard JM, Soule SJ, Florkowski CM, George PM. Autosomal recessive adult-onset hypophosphatasia. Pathology 2005; 37: 563-565.

Lundgren T, Westphal O, Bolme P, Modéer T, Norén JG. Retrospective study of children with hypophosphatasia with reference to dental changes. J Dent Res 1991; 99: 357-364.

Lynch CD, Ziada HM, Buckley LA, O'Sullivan VR, Aherne T, Aherne S. 
Prosthodontic rehabilitation of hypophosphatasia using dental implants: a review of the literature and two case reports. J Oral Rehabil 2009; 36: 462-468. Review.

Mornet E. Hypophosphatasia. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008; 22: 113-127.

Moulin P, Vaysse F, Bieth E, Mornet E, Gennero I, Dalicieux-Laurencin S et al. Hypophosphatasia may lead to bone fragility: don’t miss it. Eur J Pediatr 2008; 168: 783­788.

Olsson A, Matsson L, Blomquist HK, Larsson A, Sjödin B. Hypophosphatasia affecting the permanent dentition. J Oral Pathol Med 1996; 25: 343-347.

Reibel A, Maniére MC, Clauss F, Droz D, Alembik Y, Mornet E et al. Orodental phenotype and genotype findings in all subtypes of hypophosphatasia. Orphanet J Rare Dis 2009; 4: 6.

Rathbun JC. Hypophosphatasia; a new developmental anomaly. Am J Dis Child 1948; 75: 822-831.

Simon-Bouy B, Taillandier A, Fauvert D, Brun-Heath I, Serre JL, Armengod CG et al. Hypophosphatasia: molecular testing of 19 prenatal cases and discussion about genetic counseling. Prenat Diagn 2008; 28: 993-998.

Spentchian M, Merrien Y, Herasse M, Dobbie Z, Gläser D, Holder S et al. Severe hypophosphatasia: characterization of fifteen new mutations in the tissue-nonspecific alkaline phosphatase (TNSALP) gene. Human Mutation 2003; 22: 105.

Stevenson DA, Carey JC, Coburn SP, Ericson KL, Byrne JL, Mumm S et al. Autosomal recessive hypophosphatasia manifesting in utero with long bone deformity but showing spontaneous postnatal improvement. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3443-3448.

Whyte MP, Greenberg CR, Salman NJ, Bober MB, McAlister WH, Wenkert D et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J Med 2012; 366: 904-913.

Whyte MP, Wenkert D, McAlister WH, Zulf Mughal M, Freemont AJ, Whitehouse R et al. Chronic recurrent multifocal osteomyelitis mimicked in childhood hypophosphatasia. J Bone Miner Res 2009; 24: 1493-1505.

Zankl A, Mornet E, Wong S. Specific ultrasonographic features of perinatal lethal hypophosphatasia. Am J Med Genet A 2008; 146A: 1200-1204.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinska experter som skrivit och reviderat textunderlaget är professor Östen Ljunggren, Akademiska sjukhuset och professor Jan Gustafsson, Akademiska Barnsjukhuset, Uppsala.

Vid framtagningen av materialet har även Kompetenscenter för sällsynta odontologiska tillstånd, Odontologiska Institutionen, Jönköping, medverkat.