Hereditär gelsolinamyloidos

Sjukdom/tillstånd

Hereditär gelsolinamyloidos är en ärftlig, långsamt fortskridande sjukdom som främst ger symtom från ögon, hud och kranialnerver, de nerver som utgår direkt från hjärnan. Nerverna styr olika funktioner i bland annat ögonen och ansiktet.

Symtomen och deras svårighetsgrad varierar. Oftast visar sig sjukdomen efter 20-årsåldern med symtom från ögats hornhinna som torrhet och irritation. Synen påverkas och sjukdomen kan leda till svår synnedsättning. Efter 40-årsåldern uppkommer ansiktsförlamning. Huden blir tunn och skör och bildar stora veck, framför allt i hårbotten, panna, ögonlock och överläpp. Senare i sjukdomsförloppet uppstår ibland hjärtpåverkan och hos några påverkas njurarna. Svälj- och talsvårigheter förekommer också, men det är sällsynt.

Olika specialister, främst ögonläkare, deltar i behandling och uppföljning. Det kan bli aktuellt med synrehabiliterande insatser och hjälpmedel provas ut efter behov. Många med sjukdomen klarar sig dock länge utan hjälpmedel och anpassningar i vardags- och arbetslivet. Ibland behöver hudförändringar opereras av en plastikkirurg.

Gelsolin är ett protein i celler och i blod, och sjukdomen uppstår när proteinet bryts ner felaktigt och ansamlas i hornhinnan, nerver och andra vävnader. Amyloidos innebär upplagring av olösliga proteinkomplex i ett eller flera organ. Ordet amyloidos kommer från latinets amylum som betyder stärkelse, eftersom man först trodde att det var sockerarter och inte proteiner som upplagrades. Den finländska ögonläkaren Jouko Meretoja beskrev sjukdomen första gången 1969, och sjukdomen kallas också ofta Meretojas sjukdom.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns en separat informationstext om en annan sorts ärftlig amyloidos.

Ärftlig transtyretinamyloidos

Förekomst

I Sverige känner man bara till ett fåtal personer med sjukdomen. Den är mycket vanligare i Finland, och sannolikt har svenskar med hereditär gelsolinamyloidos finskt påbrå. Det finns närmare 1 000 personer med sjukdomen i Finland. Sjukdomen har framför allt förekommit i sydöstra Kymmene­dalen och södra Tavastland, men numera bor de flesta med sjukdomen i Helsingforsområdet. Sjukdomen finns också i många andra länder i Europa, Nord- och Sydamerika samt Asien. Hereditär gelsolinamyloidos är sannolikt under­diagnostiserad, det vill säga att det finns fler personer med tillståndet som inte fått diagnosen fastställd.

Orsak

Hereditär gelsolinamyloidos uppstår till följd av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i genen GSN på kromosom 9 (9q33.2). GSN är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet gelsolin. Proteinets funktion anses vara att reglera aktintrådarna (aktinfilamenten) i cellskelettet. Aktinfilamenten finns i hela cellen, men ger framför allt form och stöd åt cellens yttersta skal, cellmembranet, och dess utskott.

När gelsolin bildas produceras två varianter av proteinet: en form som finns inne i cellerna och en form som utsöndras och finns i blodplasman (plasmagelsolin). Genvarianten medför att plasmagelsolinets förmåga att behålla sin form (konformation) påverkas. Detta leder till att plasmagelsolin bryts ner i mindre fragment, vilka bildar ansamlingar av olösliga proteinkomplex, amyloid. Amyloid ansamlas i hornhinnan och i nerverna, framför allt i kranialnerverna, men också i andra vävnader. I huden och kärlväggen finns ansamlingarna även runt elastinfibrerna, som då bryts ner. Elastin är ett protein som ger hud och kärl deras elasticitet.

Ärftlighet

Hereditär gelsolinamyloidos nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en sjukdomsorsakande variant av en gen, är sannolikheten att få sjukdomen 50 procent för såväl söner som döttrar. De barn som inte har fått den sjukdomsorsakande genvarianten får inte sjukdomen och för den inte heller vidare. Alla som får den sjukdomsorsakande genvarianten får också symtom av sjukdomen, eftersom dess genomslagskraft (penetrans) är 100 procent.

Autosomal dominant nedärvning.

Hereditär gelsolinamyloidos kan också uppstå till följd av en nyuppkommen sjukdomsorsakande variant av en gen (nymutation). Genvarianten har då oftast uppstått i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Sannolikheten att föräldrarna på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna genvarianten hos barnet blir dock ärftlig och kan därmed föras vidare till nästa generation.

Om två personer med hereditär gelsolinamyloidos får barn med varandra är sannolikheten 25 procent att barnet får en sjukdomsorsakande genvariant i dubbel uppsättning. Det medför svårare sjukdom och att sjukdomen debuterar tidigare. Sannolikheten att barnet får en sjukdomsorsakande genvariant i enkel uppsättning och därmed får gelsolinamyloidos är 50 procent. 25 procent ärver två normala gener och får inte gelsolinamyloidos.

Symtom

Symtomen kan variera inom en och samma familj och mellan olika familjer. De första ögon­symtomen visar sig vanligtvis efter 20-års­åldern, medan övriga symtom uppkommer i 40-årsåldern. Sjukdomen utvecklas vanligen långsamt och symtomen blir mer påtagliga med stigande ålder.

Ögon

Till att börja med uppstår symtom från ögonen som känns torra och irriterade. Vid undersökning av hornhinnan ses en nätliknande förändring (kornealdystrofi av lattice-typ) som kan försvaga synen och som så småningom leder till svår synnedsättning eller blindhet.

Nervsystemet

Hos de flesta personer med sjukdomen uppkommer ansiktsförlamning till följd av kranialnervsskada (kranialnervsneuropati) runt 50-årsåldern. Förlamningen börjar uppifrån och sprider sig sakta neråt i ansiktet. Neuropatin kan i ovanliga fall påverka även andra kranialnerver och leda till svårigheter att svälja (dysfagi) och talstörningar (dysartri).

Även funktionen i perifera nerver kan vara nedsatt (polyneuropati). Det medför till en början pirrningar i fingrar och tår, och senare smärta i fötter och händer. Personer med polyneuropati kan få ett ostadigt rörelsemönster och koordinationsstörningar (ataxi). Närmare hälften av alla med sjukdomen får karpaltunnelsyndrom, vilket medför smärta, stickningar och domningar i händerna, framför allt nattetid.

Hud

Ungefär samtidigt som ansiktsförlamningen visar sig börjar huden successivt bli slapp (cutis laxa), framför allt i ansiktet och på övre delen av ryggen. Efter en tid kan det uppstå stora veck som kan upplevas kosmetiskt besvärande. Hängande ögonlock kan påverka synen. Många personer med sjukdomen har mycket torr hud, vilket kan leda till klåda. Blödningar kan uppstå under den tunna och sköra huden.

Mun och tänder

Personer med hereditär gelsolinamyloidos får ofta minskad salivproduktion och besväras av muntorrhet, vilket ökar risken för karies.

Hjärta

Senare i sjukdomsförloppet får en del personer symtom från hjärtat på grund av retledningshinder. Hjärtats elektriska retledningssystem fungerar som kroppens egen pacemaker och håller hjärtat i en normal och regelbunden puls. Hinder i systemet kan få hjärtat att slå oregelbundet eller med onormal frekvens.

Njurar

Njurarna skadas vanligtvis enbart hos de personer som fått sjukdomsorsakande genvarianter från både mamman och pappan. Njurskadan (amyloidotisk glomerulopati) yttrar sig som ett nefrotiskt syndrom, vilket innebär att den struktur i njuren som filtrerar blodet (den glomerulära barriären) påverkas och protein från blodet läcker ut i urinen (proteinuri). Om njurarna påverkas allvarligt av sjukdomen kan livslängden förkortas.

Diagnostik

Diagnosen hereditär gelsolinamyloidos ställs utifrån de karaktäristiska förändringarna i hornhinnan och senare ansiktsförlamning på ena eller båda sidorna av ansiktet. Det finns ofta personer i släkten med sjukdomen.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att insjukna och att få barn med samma sjukdom.

Vid ärftliga sjukdomar där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen kan i vissa fall anlagsbärardiagnostik, fosterdiagnostik och preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT) utföras.

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar hereditär gelsolinamyloidos utan insatserna inriktas på att lindra symtomen och kompensera för funktionsnedsättningarna. Personer med sjukdomen behöver kontakt med olika specialister beroende på symtom. Behovet av behandling varierar utifrån svårighetsgraden. Personer med sjukdomen och deras närstående kan behöva psykologiskt stöd när diagnosen ställs och även senare.

Ögon

En ögonläkare gör regelbundna uppföljningar av ögonen.

Det är viktigt att vårda ögonens yta för att minska påverkan på hornhinnan. Ögonen bör bland annat skyddas mot vind, damm och bländande ljus. För torra ögon finns tårersättnings­medel.

Vid blindhet på grund av hornhinneförändringar är fototerapeutisk keratektomi den vanligaste operationen. Det innebär att ärrvävnad avlägsnas från hornhinnans yta med hjälp av laser. Perioden med bra syn kan på så sätt förlängas.

För en del kan det bli aktuellt med synrehabilitering och synhjälpmedel. Synrehabilitering ger träning i att använda sin synförmåga och lära sig tekniker som kompenserar för synnedsättningen. Förstorande synhjälpmedel kan provas ut, som förstoringsglas, glasögon för närarbete, kikare, förstorande tv-system och anpassade datorer. Belysningen i hemmet och på arbetsplatsen kan också behöva anpassas.

Njurar

Njurfunktionen kontrolleras med urin- och blodprover. Det är viktigt att kontrollera mängden protein i urinen. Hur ofta det görs beror på i vilken grad njurarna är påverkade. Personer som drabbas av svår njursvikt behöver dialys och/eller en njurtransplantation.

Hjärta

Hjärtats funktion följs upp med EKG-, ultraljuds- och ibland med magnetundersökning om det finns förändringar i EKG. EKG visar avvikelser i hjärtats elektriska aktivitet. Det kan behövas en bedömning av en hjärtläkare (kardiolog). Med tiden kan personer som får hjärtsymtom behöva en pacemaker.

Hud

Kosmetiskt besvärande förändringar i ansiktet som hängande ögonlock kan opereras av en plastikkirurg.

Det finns utvärtes behandling för huden som kan lindra klåda och torrhet. En hudläkare kan bedöma vilken behandling som är lämplig.

Nervsystemet

Karpaltunnelsyndrom opereras för att minska trycket på medianusnerven i handloven. Operationen bör göras innan permanenta nervskador hinner uppstå.

Tal- och sväljningssvårigheter utreds vid behov. På de större sjukhusen finns specialistteam (dysfagi- och nutritionsteam) för utredning och behandling av tal-, ät- och sväljningssvårigheter.

Mun och tänder

Den ökade risken för karies gör att förebyggande tandvård behövs.

Samhällsstöd

Många vuxna med sjukdomen klarar sig länge utan hjälpmedel och anpassningar i vardags- och arbetslivet. Om synen försämras kan förändrade arbetssätt, anpassningar i bostaden och på arbetsplatsen samt hjälpmedel behövas. Svår synnedsättning är den främsta orsaken till tidig pensionering.

Vid funktionsnedsättning som medför begränsad arbetsförmåga kan man vända sig till Arbetsförmedlingen för vägledning. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att man ska kunna söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Vid Helsingfors universitet och universitetssjukhus pågår flera forskningsprojekt för att klarlägga sjukdomens utbredning, symtom, förlopp och mekanismer samt hur släktförhållanden påverkar sjukdomsspridningen. Syftet är att på sikt kunna erbjuda bättre och mer specifika behandlingar.

Under de senaste åren har man upptäckt att gelsolin spelar en roll vid många olika sjukdomstillstånd, till exempel cancer, infektioner och hjärt-lungsjukdomar. Gelsolin kan därför vara en viktig biomarkör, det vill säga en mätbar indikator av ett biologiskt tillstånd.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: AGel amyloidosis.

Resurser

Neurologer och ögonläkare vid universitetssjukhusen har kunskap om hereditär gelsolinamyloidos.

• Viss vård vid medfödd metabol sjukdom utförs vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg och Skånes universitetssjukhus i Lund, se tillstånd Medfödd metabol sjukdom, inklusive nyföddhetsscreening.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om hereditär gelsolinamyloidos:

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med hereditär gelsolinamyloidos i Sverige, men generell kunskap finns hos följande organisationer:

Suomen amyloidoosiyhdistys ry (SAMY), en finsk intresseorganisation, e-post samy@suomenamyloidoosiyhdistys.fi, suomenamyloidoosiyhdistys.fi.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: AGel amyloidosis.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Övrigt

Suomen amyloidoosiyhdistys ry (SAMY) har en vägledning på svenska för patienter, anhöriga och vårdpersonal. De anordnar också föredrag om olika aspekter av hereditär gelsolinamyloidos som sjukdomssymtom, behandlingsmetoder, relaterade sociala frågor och hälsofrågor samt nya rön inom forskningen.

• suomenamyloidoosiyhdistys.fi
• Guide till Meretojas sjukdom för patienter, anhöriga och vårdpersonal

FIN-GAR är ett nationellt patientregister för hereditär gelsolinamyloidos i Finland.

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: gelsolin amyloidosis
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: AGel amyloidosis.

Litteratur

Atula S, Nikoskinen T, Saastamoinen A, Strbian D, Schmidt EK, Kiuru-Enari S. Gender differences in the clinical course of Finnish gelsolin amyloidosis. Amyloid 2016; 23: 33–38. https://doi.org/10.3109/13506129.2015.1119111

Cabral-Macias J, Garcia-Montaño LA, Pérezpeña-Díazconti M, Aguilar MC, Garcia G, Vencedor-Meraz CI et al. Clinical, histopathological, and in silico pathogenicity analyses in a pedigree with familial amyloidosis of the Finnish type (Meretoja syndrome) caused by a novel gelsolin mutation. Mol Vis 2020; 26: 345–354.

Kiuru S. Gelsolin-related familial amyloidosis, Finnish type (FAF), and its variants found worldwide. Amyloid 1998: 5: 55–66. https://doi.org/10.3109/13506129809007291

Koskelainen S, Zhao F, Kalimo H, Baumann M, Kiuru-Enari S. Severe elastolysis in hereditary gelsolin (AGel) amyloidosis. Amyloid 2020; 27: 81–88. https://doi.org/10.1080/13506129.2019.1699785

Meretoja J. Familial systemic paramyloidosis with lattice dystrophy of the cornea, progressive cranial neuropathy, skin changes and various internal symptoms. A previously unrecognized heritable syndrome. Ann Clin Res 1969; 1: 314–324.

Mullany S, Souzeau E, Klebe S, Zhou T, Knight LSW, Qassim A et al. A novel GSN variant outside the G2 calcium-binding domain associated with amyloidosis of the Finnish type. Hum Mutat 2021; 42: 818–826. https://doi.org/10.1002/humu.24214

Mustonen T, Holkeri A, Holmström M, Atula S, Pakarinen S, Lehmonen L, Kiuru-Enari S et al. Cardiac manifestations in Finnish gelsolin amyloidosis patients. Amyloid 2021; 28: 168–172. https://doi.org/10.1080/13506129.2021.1911798

Mustonen T, Schmidt EK, Valori M, Tienari PJ, Atula S, Kiuru-Enari S. Common origin of the gelsolin gene variant in 62 Finnish AGel amyloidosis families. Eur J Hum Genet 2018; 26: 117–123. https://doi.org/10.1038/s41431-017-0026-x

Mustonen T, Sivonen V, Atula S, Kiuru-Enari S, Sinkkonen ST. Hearing problems in patients with hereditary gelsolin amyloidosis. Orphanet J Rare Dis 2021; 16: 448. https://doi.org/10.1186/s13023-021-02077-9

Nikoskinen T, Schmidt E-K, Strbian D, Kiuru-Enari S, Atula S. Natural course of Finnish gelsolin amyloidosis. Ann Med 2015; 16: 506–511. https://doi.org/10.3109/07853890.2015.1075063

Pihlamaa T, Rautio J, Kiuru-Enari S, Suominen S. Gelsolin amyloidosis as a cause of early aging and progressive bilateral facial paralysis. Plast Reconstr Surg 2011; 127: 2342–2351. https://doi.org/10.1097/prs.0b013e318213a0a2

Schmidt EK, Atula S, Tanskanen M, Nikoskinen T, Notkola IL, Kiuru-Enari S. Causes of death and life span in Finnish gelsolin amyloidosis. Ann Med 2016; 48: 352–358. https://doi.org/10.1080/07853890.2016.1177197

Schmidt EK, Kiuru-Enari S, Atula S, Tanskanen M. Amyloid in parenchymal organs in gelsolin (AGel) amyloidosis. Amyloid 2019; 26: 118–124. https://doi.org/10.1080/13506129.2019.1604336

Schmidt EK, Mustonen T, Kiuru-Enari S, Kivelä TT, Atula S. Finnish gelsolin amyloidosis causes significant disease burden but does not affect survival: FIN-GAR phase II study. Orphanet J Rare Dis 2020; 15: 19. https://doi.org/10.1186/s13023-020-1300-5

Solomon JP, Page LJ, Balch WE, Kelly JW. Gelsolin amyloidosis: genetics, biochemistry, pathology and possible strategies for therapeutic intervention. Crit Rev Biochem Mol Biol 2012; 47: 282–296. https://doi.org/10.3109/10409238.2012.661401

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som har skrivit det ursprungliga textunderlaget är docent Ritva Matell, Karolinska universitetssjukhuset, Solna i Stockholm. Vid framtagningen av materialet medverkade även docent Sari Kiuru-Enari, Mejlans sjukhus i Helsingfors.

Den senaste revideringen är gjord av docent Sari Atula, överläkare på Helsingfors universitets­sjukhus i Helsingfors.