Hemofagocyterande syndrom

Sjukdom/tillstånd

Hemofagocyterande syndrom är en grupp sjukdomar som kännetecknas av en uttalad och okontrollerad inflammation med aktiva makrofager (en form av vita blodkroppar) som fagocyterar (äter upp) de olika blodkropparna. Man skiljer mellan medfödda (primära) och förvärvade (sekundära) hemofagiska syndrom eller hemofagocytoser. De olika medfödda sjukdomarna är alla primära immunbristsjukdomar som är dödliga om de inte behandlas med hematopoetisk stamcellstransplantation.

Familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos tillhör de primära formerna och beskrevs första gången 1952 av de skotska barnläkarna James Farquhar och Albert Claireaux, men det var först under 1990-talet som syndromet uppmärksammades ordentligt. Då fastlades också internationella riktlinjer för både diagnos och behandling.

Förekomst

De primära formerna förekommer nästan bara hos barn. Uppskattningsvis insjuknar cirka två av 100 000 barn per år med familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos i Sverige, vilket innebär ungefär två barn om året. Förbättrad genetisk diagnostik har visat att de primära formerna kan förekomma även hos ungdomar och vuxna, men detta är mycket sällsynt.

Det är svårt att uppskatta hur många som insjuknar i de sekundära formerna, eftersom de ofta är kopplade till andra svåra sjukdomar och kan visa sig i alla åldrar. De sekundära formerna av sjukdomen är betydligt vanligare än de primära men tas inte upp i denna text.

Orsak

Både de primära och sekundära formerna kännetecknas av en uttalad och okontrollerad inflammation på grund av defekter hos de celler inom immunsystemet som har en celldödande funktion (cytotoxiska T-celler och NK-celler, olika vita blodkroppar). Den bristande avdödningen leder till en försämrad reglering av immunsystemet. De primära formerna är ärftliga, medan de sekundära formerna, varav vissa även kallas makrofagaktiverande syndrom, orsakas av en förvärvad störning. Fem av de olika primära immundefekter som leder till hemofagocyterande syndrom betecknas familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos (FHL). Fyra arvsanlag (gener) som när de är förändrade (muterade) kan kopplas till olika typer av familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos har hittills (2014) kunnat identifieras. (Se tabell.)

I kroppens mördarceller (NK-celler och cytotoxiska T-celler) sker normalt tillverkning eller tömning ur cellerna av vissa proteiner som i cellerna transporteras i små blåsor (vesikler) och spelar en viktig roll när kroppen försvarar sig mot sjukdomsframkallande mikroorganismer. Proteinerna behövs för att immunsystemets mördarceller (T-lymfocyter och NK-celler) ska kunna ta död på celler som till exempel är virusinfekterade. När en målcell angrips transporteras vesiklerna normalt till kontaktytan mellan cellerna, och proteinet perforin gör hål i cellmembranet på den cell som angrips. Detta gör det möjligt för substanser från den angripande cellen att tränga in i målcellen, som då dör i programmerad celldöd (apoptos).

Vid familjär hemofagocytos finns mutationer i gener som kodar för proteiner av betydelse för apoptosen. Mutationerna innebär att den programmerade celldöden inte fungerar. De minskar även kroppens möjlighet att avlägsna överskott av vissa vita blodkroppar (lymfocyter och dendritiska celler), till exempel efter en avklarad infektion. Dessa vita blodkroppar producerar cytokiner, som i sin tur påverkar andra celler, till exempel de vita blodkroppar som kallas makrofager. Cytokiner är små proteiner som produceras av immunförsvarets celler och fungerar som budbärare eller signalmolekyler mellan celler. De orsakar den överdrivna inflammation som kännetecknar de hemofagocyterande sjukdomarna och förklarar de många symtom som personer med hemofagocyterande syndrom får, som feber, ämnesomsättningsstörningar och koagulationsrubbningar.

Det finns ytterligare, mycket ovanliga former av familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos, men där är den bakomliggande genetiska orsaken fortfarande okänd.

Andra ärftliga immunbristsjukdomar som också påverkar vesiklernas funktion och kan orsaka primär hemofagocytos är Griscellis syndrom 2, Chediak-Higashis syndrom och Hermansky-Pudlaks syndrom typ 2. Personer med någon av dessa tre sjukdomar har utöver andra symtom också ljus hud och defekt pigmentering av håret, eftersom vesikler i hudcellerna inte kan transportera pigmentet melanin korrekt. X-kromosombundet lymfoproliferativt syndrom är en immunbristsjukdom med särskild känslighet för körtelfebervirus (Epstein Barr-virus) som också ofta leder till hemofagocytos.

Vid de sekundära formerna är orsaken till den störda immunregleringen varierande. Det kan vara en mycket kraftig infektion som aktiverar immunsystemet, en tumör som producerar immunologiskt aktiva vita blodkroppar, svåra autoimmuna sjukdomar och/eller att personen fått immunhämmande mediciner, till exempel cytostatika. Det finns också andra, mer ovanliga, orsaker.

Ärftlighet

De olika formerna av primär hemofagocyterande lymfohistiocytos nedärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen (förändrat arvsanlag). Vid varje graviditet med samma föräldrar finns 25 procents risk att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder) och då får sjukdomen. I 50 procent av fallen får barnet den muterade genen i enkel uppsättning (från en av föräldrarna) och blir liksom föräldrarna frisk bärare av den muterade genen. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir inte heller bärare av den muterade genen.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomal recessiv ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte är bärare av den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen men får inte sjukdomen. Om en person med en autosomal recessiv ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är det 50 procents risk att barnet får sjukdomen, och i 50 procent av fallen blir barnet frisk bärare av den muterade genen.

Vid de sekundära formerna finns ingen känd ärftlighet.

Symtom

Hemofagocyterande syndrom förekommer mest hos små barn. Oftast visar sig sjukdomarna redan under det första levnadsåret och nästan alltid före skolåldern. Det är mycket allvarliga sjukdomar som utan intensiv behandling leder till att barnet dör. Även äldre barn, ungdomar och vuxna kan insjukna. De sekundära formerna kan visa sig hos både barn och vuxna i alla åldrar.

Det vanligaste första symtomet är feber med påverkat allmäntillstånd. Ofta är mjälten och levern förstorade och hos en tredjedel av barnen även lymfkörtlarna. En del av barnen har hudutslag som kan variera i typ och utbredning, exempelvis rodnader och nässelutslagsliknande hudförändringar. De kan också ha blåmärken eller blödningar, orsakade av brist på blodplättar (trombocyter).

Levern kan påverkas, vilket kan ge gulsot (ikterus).

Neurologiska symtom förekommer, orsakade av inflammatoriska härdar i hjärnvävnaden och/eller hjärnan eller av ett ökat tryck runt hjärnan och svullnad av hjärnan (hjärnödem). Det kan leda till nackstyvhet, kräkningar, kramper samt förlamningar av ansiktsnerver (kranialnervspareser). Symtomen kan vara svåra att tolka hos mycket små barn. Även balansrubbningar och tilltagande svåra funktionsnedsättningar förekommer.

Vid de sekundära formerna är symtomen likartade, men de kan då vara svåra att tolka på grund av att barnen samtidigt har andra svåra sjukdomar.

Diagnostik

Det är viktigt att diagnosen ställs tidigt så att korrekt behandling kan starta så snart som möjligt. Diagnosen kan ställas på olika sätt: med hjälp av diagnostiska kriterier, genom att studera funktionen hos cytotoxiska celler (i första hand NK-cellsfunktionen) eller med DNA-baserad diagnostik.

Kriterierna är:

• feber
• förstorad mjälte
• lågt antal blodkroppar (påverkan på minst två av de tre celltyperna röda blodkroppar, vita blodkroppar eller trombocyter)
• störning av blodfetterna (höga triglyceridnivåer) och/eller av koagulationssystemet (låg nivå av fibrinogen)
• påvisande av hemofagocytos i benmärg, mjälte, lymfkörtel, lever och/eller ryggvätska
• låg aktivitet hos kroppens naturliga mördarceller, så kallade NK-celler
• hög ferritinhalt (oftast extremt höga halter) i blodet, vilket är en följd av den kraftiga aktiveringen av makrofagerna
• höga nivåer av det inflammatoriska ämnet löslig interleukin-2 receptor.

Trots sjukdomens namn kan det vara svårt att påvisa hemofagocytos vid en benmärgsundersökning. Blodprover som visar tecken på att levern är påverkad stärker diagnosen, liksom påvisande av vita (mononukleära) blodkroppar i ryggvätska.

Vid misstanke om sjukdomen bör funktionen hos cytotoxiska celler undersökas. Det görs genom analyser dels av NK-cellsaktiviteten, dels av hur proteinerna perforin och SAP uttrycks och dels av störningen av vesiklernas funktion (degranuleringen; det vill säga om vesikler med perforin kan tömmas från cellen). Analyserna kan hjälpa till att avgöra om det rör sig om familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos, andra primära hemofagocyterande sjukdomar eller om ett sekundärt hemofagocyterande syndrom, vilket annars kan vara mycket svårt att fastställa. Dessa undersökningar ger ofta svar snabbare än en DNA-analys och kan även bidra till att analysen blir mer riktad.

I de flesta fall går det att med DNA-analys påvisa de mutationer som orsakar familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos eller någon av de andra primära immunbristsjukdomarna. I samband med att diagnosen primärt hemofagocyterande syndrom ställs bör familjen erbjudas genetisk vägledning. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Hos alla med hemofagocyterande syndrom bör det alltid göras en noggrann utredning för att utesluta koppling till annan sjukdom, som infektion eller tumör, eller någon annan bakomliggande orsak.

Behandling/stöd

Ibland kan behandlingen behöva påbörjas redan innan diagnosen har fastställts för att minska risken för ett allvarligt förlopp. Behandlingen av familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos och andra primära hemofagocyterande sjukdomar kan delas in i två delar, initial- och underhållsbehandling samt hematopoetisk stamcellstransplantation.

Den inledande behandlingen syftar till att få immunsystemet i balans och att stabilisera tillståndet för det ofta mycket sjuka barnet. Detta är en kritisk fas med stor risk för allvarliga komplikationer, som svåra infektioner. Underhållsbehandlingen syftar till att behålla detta stabila tillstånd tills en hematopoetisk stamcellstransplantation kan genomföras. Både den initiala behandlingen och underhållsbehandlingen sker oftast med en kombination av cellgifter (cytostatika, framför allt etoposid) och immunhämmande läkemedel (kortison och kalcineurinhämmare).

Om diagnosen primär hemofagocyterande lymfohistiocytos är fastställd görs en hematopoetisk stamcellstransplantation så fort en lämplig donator finns tillgänglig. Även vid de andra primära hemofagocyterande sjukdomarna förbereds för en stamcellstransplantation. Är diagnosen osäker eller om det mesta talar för att det är en sekundär form går behandlingen att avbryta, senast efter cirka åtta veckor. Kommer sjukdomen då tillbaka talar det för att det ändå är frågan om familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos eller en sekundär form. Behandlingen måste då återupptas, och vanligtvis görs en stamcellstransplantation.

Hematopoetisk stamcellstransplantation

Alla blodkroppar bildas från blodstamceller i benmärgen inuti kroppens ben. Stamcellerna utvecklas sedan till röda blodkroppar (erytrocyter), vita blodkroppar (inklusive lymfocyter) och blodplättar (trombocyter). Med en stamcellstransplantation kan en sjuk persons benmärg ersättas med benmärg från en frisk person. För att transplantationen ska ge ett gott resultat måste den som tar emot blodstamcellerna vara så fri från infektioner och i så god kondition som möjligt. Det är därför viktigt att transplantationen genomförs tidigt. Själva ingreppet är förhållandevis enkelt, men förberedelser, eftervård och stora risker med behandlingen gör det till en mycket krävande procedur.

För att en transplantation ska kunna utföras måste det finnas en givare vars vävnadstyp (HLA) passar väl ihop med mottagarens eller helst är helt identisk. Anlagen till vävnadstyp ärvs från föräldrarna, och det är 25 procents chans att ett syskon har samma vävnadstyp som det sjuka barnet. Det bästa är därför att transplantera stamceller från ett HLA-identiskt friskt syskon. Om denna möjlighet inte finns kan man genom nationella och internationella register över frivilliga stamcellsdonatorer och infrusna enheter med navelsträngsblod söka efter en passande donator. Tobiasregistret i Sverige har cirka 40 000 registrerade givare, och i de olika registren i världen finns totalt mer än 22 miljoner givare.

Inför en stamcellstransplantation krävs förberedelser för att de nya stamcellerna ska få fäste och de egna, sjuka cellerna inte ska stöta bort dem. Den som ska ta emot de transplanterade cellerna förbehandlas med cytostatika. Detta kan vara mycket krävande, eftersom cytostatika skadar slemhinnornas funktion som barriär mot omvärlden. Risken för allvarliga infektioner ökar, och barnet måste därför hållas isolerat under många veckor, upp till månader, både före och efter transplantationen.

Vid en blodstamcellstransplantation sugs benmärg upp från höftbenet på givaren för att ges till mottagaren som dropp direkt i ett blodkärl, ungefär som vid en blodtransfusion. Blodstamceller kan även plockas ut från donatorns blod. Det passerar då en särskild centrifug som vaskar ut stamcellerna, medan övriga delar av blodet går tillbaka till donatorn. Ett tredje alternativ är att utnyttja blodet i navelsträngen hos nyfödda, vilket är ovanligt rikt på blodstamceller. Den lilla rest av blod som finns i navelsträngen efter att ett friskt nyfött barn har avnavlats kan därför frysas in och sparas för att senare transplanteras.

När blodstamceller väl har överförts till det sjuka barnet letar de själva upp märgrummen i benen på olika ställen i kroppen. Där växer de till och bildar ett nytt immunförsvar.

Behandling av neurologiska symtom

De neurologiska symtomen orsakas antingen av inflammatoriska härdar i hjärnvävnaden eller av ökat tryck i hjärnan. En pågående inflammatorisk aktivitet kan behandlas med läkemedel, framför allt kortison. Behandlingen kan också kompletteras med cellgifter som ges direkt i ryggvätskan. Trots aktiv behandling kvarstår neurologiska besvär av varierande art och svårighetsgrad efter att sjukdomen är botad.

Vid  sekundära hemofagocyterande syndrom behandlas vanligen det underliggande sjukdomstillståndet. Orsaken till den seksekundära hemofagocyterande syndromundära formen kan vara en komplikation till en svår infektion (ofta med Epstein Barr-virus), cancersjukdom och den systemiska formen av ledgångsreumatism (systemisk juvenil idiopatisk artrit). Ibland kan det bli nödvändigt att först hejda det hemofagocyterande syndromet innan grundsjukdomen kan behandlas. Ofta är då samma behandling aktuell som den som har beskrivits för familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos.

Stöd till familjen

Både familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos och sekundärt hemofagocyterande syndrom är mycket allvarliga tillstånd med en hög dödlighet, ofta redan första året efter att diagnosen ställts. Det är mycket viktigt att såväl föräldrar som personer med syndromet får en noggrann information om behandling och tänkbar sjukdomsutveckling. Under behandlingen är man tidvis mycket infektionskänslig och bör i största möjliga utsträckning skyddas från infektioner. Detsamma gäller även den närmaste tiden efter en stamcellstransplantation.

Vid kvarstående funktionsnedsättningar behövs habiliteringsinsatser. Familjen bör få hjälp med avlösning. Ett fortlöpande psykologiskt och socialt stöd behövs, dels på grund av att tillståndet är livshotande, dels med tanke på den ofta intensiva och långa behandlingen. Personer med hemofagocyterande syndrom vårdas ofta på specialkliniker för blodsjukdomar. Där finns också möjlighet att få stöd från personal med erfarenhet av att möta barn och familjer i kris.

Forskning

Vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm samordnas forskning om behandling av sjukdomen men också forskning som syftar till att klarlägga sjukdomens orsak och genetik. Det sker i samarbete med olika speciallaboratorier i Sverige.

Resurser

Särskild kunskap finns på barnklinikerna vid universitetssjukhusen i Sverige. Här finns också psykologiska, sociala, pedagogiska och tekniska resurser.

Barnkliniken på Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, i Solna, är internationellt ledande när det gäller behandling av hemofagocyterande lymfohistiocytos.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om hemofagocyterande syndrom.

För barn finns en huvudansvarig läkare för familjär hemofagocytos på barnavdelningar för blod- och cancersjukdomar vid respektive universitetssjukhus.

För de hemofagocyterande sjukdomar som orsakas av primära immunbrister och autoimmuna tillstånd hos barn:

Intresseorganisationer

Histiocytosis Association, är internationell förening i USA, e-post info@histio.org, histio.org.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: histiocytosis
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: hemophagocytic lymphohistiocytosis, familial.

Litteratur

Bryceson YT, Pende D, Maul-Pavicic A, Gilmour KC, Ufheil H, Vraetz T et al. A prospective evaluation of degranulation assays in the rapid diagnosis of familial hemophagocytic syndromes. Blood 2012; 119; 2754-2763.

Cote M, Menager MM, Burgess A, Mahlaoui N, Picard C, Schaffner C et al. Munc18-2 deficiency causes familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 5 and impairs cytotoxic granule exocytosis in patient NK cells. J Clin Invest 2009; 119: 3765-3773.

Fadeel B, Henter J-I, Orrenius S. Lagom är bäst även när det gäller apoptos. Brist på apoptos orsak till familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos. Läkartidningen 2000; 97: 1395-1402.

Feldmann J, Callebaut I, Raposo G, Certain S, Bacq D, Dumont C et al. Munc13-4 is essential for cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3). Cell 2003; 115: 461-473.

Filipovich AH. The expanding spectrum of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011; 11: 512-516.

Henter JI, Samuelsson AC, Ericson K, Nilsson-Ardnor S, Elinder G, Fadeel B. Familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos. Från dödligt sjuka barn till bot och immunologiskt genombrott. Läkartidningen 2000; 97: 1405-1408.

Henter JI, Samuelsson-Horne AC, Arico M, Egeler RM, Elinder G, Filipovich AH et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immuno-chemotheraphy and bone marrow transplantation. Blood 2002; 100: 2367-2373.

Henter JI, Tondini C, Pritchard J. Histiocyte disorders. Crit Rev Oncol Hematol 2004: 50; 157-174.

Henter JI, Horne AC, Aricó M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007; 48: 124-131.

Horne A, Janka G, Maarten Egeler R, Gadner H, Imashuku S, Ladisch S et al. Haematopoietic stem cell transplantation in haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol 2005; 129: 622-630.

Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Annu Rev Med 2012: 63; 233-246.

Janka G, Elinder G, Imashuku S, Schneider M, Henter JI. Infection- and malignancy-associated hemophagocytic syndromes: Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematol/Oncol Clinics of North-America 1998; 12: 435-444.

Marsh RA, Allen CE, McClain KL, Weinstein JL, Kanter J, Skiles J et al. Salvage therapy of refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis with alemtuzumab. Pediatr Blood Cancer 2013; 60: 101-09.

Meeths M, Chiang SC, Wood SM, Entesarian M, Schlums H, Bang B et al. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 3 (FHL3) caused by deep intronic mutation and inversion in UNC13D. Blood 2011; 118; 5783-5793.

Risma KA, Wei Q, Klein PS, Filipovich AH. Hypomorphic mutations in PRF1, MUNC13-4, and STXBP2 are associated with adult-onset familial HLH. Blood 2011; 118: 5794-5798.

Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le Deist F, Bhawan S, Certain S, Mathew PA et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Science 1999; 286: 1957-1959.

Trottestam H, Horne A, Arico M, Egeler RM, Filipovich AH, Gadner H et al. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Blood 2011; 118, 4577-4584.

Usmani GN, Woda BA, Newburger PE. Advances in understanding the pathogenesis of HLH. Br J Haematol 2013; 161: 609-622.

zur Stadt U, Schmidt S, Kasper B, Beutel K, Diler AS, Henter JI et al. Linkage of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) type-4 to chromosome 6q24 and identification of mutations in syntaxin 11. Hum Mol Genet 2005; 14: 827-834.

zur Stadt U, Rohr J, Seifert W, Koch F, Grieve S, Pagel J et al. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 5 (FHL-5) is caused by mutations in Munc18-2 and impaired binding to syntaxin 11. Am J Hum Genet 2009; 85: 482-492.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Jan-Inge Henter, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, Stockholm.