Glukostransportprotein typ 1-brist

Sjukdom/tillstånd

Glukostransportprotein typ 1-brist är en störning i hjärnans energiomsättning som orsakas av att transporten av druvsocker (glukos) in i hjärnan är nedsatt. Sjukdomen kan ge mycket varierande symtom. Det mest karaktäristiska för den klassiska formen är epilepsi som startar under spädbarnstiden samt försening av den kognitiva och motoriska utvecklingen.

Orsaken till sjukdomen är en förändring (mutation) i en gen. Sjukdomen är ärftlig, men uppstår oftast som en nymutation.

Behandlingen består av läkemedel mot epilepsi och diet. Även andra symtom kan lindras med mediciner. Det är viktigt med regelbunden medicinsk uppföljning. En del barn kan behöva habiliteringsinsatser.

Sjukdomen beskrevs första gången 1991 av den amerikanske barnneurologen Darryl De Vivo och hans medarbetare. De beskrev två barn som fick epileptiska anfall vid cirka två månaders ålder och sedan visade sig ha en försenad motorisk och kognitiv utveckling. Provtagning visade låg nivå av glukos i ryggvätskan (spinocerebralvätskan), och båda barnen hade en mutation i den gen som är en mall för tillverkningen av (kodar för) transportproteinet GLUT1.

Förekomst

Glukostransportprotein typ 1-brist förekommer över hela världen, men förekomsten är ofullständigt känd. I Sverige känner man till ett 20-tal personer med sjukdomen, men sannolikt finns det betydligt fler som ännu inte har fått diagnosen.

Orsak

Sjukdomen orsakas av en mutation i genen SLC2A1, som är en mall för tillverkningen av (kodar för) glukostransportproteinet GLUT1. Genen finns på den korta armen av kromosom 1 (1p11.2-p13.2). Mutationen påverkar transporten av glukos till hjärnan. Det finns ett visst samband mellan typen av mutation och sjukdomens svårighetsgrad. De mycket sällsynta former som nedärvs autosomalt recessivt (se under rubriken Ärftlighet) är i allmänhet svåra.

Glukos är hjärnans viktigaste energikälla. I vila använder vuxna omkring 20 procent av sitt totala glukosintag till hjärnans energiomsättning, medan motsvarande siffra för spädbarn är 80 procent. Hjärnan kan till skillnad från många andra vävnader i kroppen inte använda fett eller aminosyror som energikällor. Eftersom centrala nervsystemet är avgränsat från blodbanan genom blod-hjärnbarriären behöver glukos transporteras över barriären med hjälp av det membranbundna transportproteinet GLUT1. Bristande funktion av proteinet leder till energibrist i hjärnan, med olika symtom som följd.

Ärftlighet

Ärftlighetsgången vid glukostransportprotein typ 1-brist är oftast autosomal dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en förändrad (muterad) gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

För det mesta är orsaken till sjukdomen en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

I mycket sällsynta fall har autosomal recessiv ärftlighet beskrivits. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Symtom

Sjukdomens svårighetsgrad är mycket varierande. Symtomen börjar i barndomen, men det finns vuxna med sjukdomen som inte har fått diagnosen fastställd. De svåraste formerna kan vara förenade med svår intellektuell funktionsnedsättning, motoriska störningar och epilepsi, medan de lindrigaste formerna innebär normal begåvning och lindrig motorisk funktionsnedsättning. Sjukdomen tenderar att stabiliseras efter puberteten, och särskilt de epileptiska anfallen brukar minska i omfattning. Det finns inget som talar för att livslängden påverkas av sjukdomen.

Klassisk form

Den klassiska formen av sjukdomen kännetecknas av att barnen insjuknar under spädbarnsåret med utvecklingsförsening, epilepsi, rörelsestörningar och minskad tillväxt av skallen (förvärvad mikrocefali). De epileptiska anfallen brukar börja när barnet är mellan tre veckor och fyra månader och ha karaktären av korta ryckningar i armar och/eller ben med stirrande blick, omväxlande med rullande ögon, korta episoder med blekhet, frånvarande blick eller nickningar.

Barnet kan också ha återkommande episoder av symtom som inte beror på epileptiska anfall, som balans- och koordinationsstörning (ataxi), förvirring, huvudvärk eller sömnstörning.

Alla barn utvecklar någon form av rörelsestörning med skakighet och ataxi samt ökad muskelspänning (spasticitet).

Hos de flesta varierar symtomen utan någon relation till hur mycket eller lite de har ätit.

Övriga former

Vid de övriga formerna av glukostransportprotein typ 1-brist är symtombilden varierande. Symtomen är ofta kombinerade med epilepsi och intellektuell funktionsnedsättning, men ibland förekommer sjukdomen utan epilepsi.

Även om skallens tillväxt oftast är minskad kan den ibland vara normal. Det är vanligt att barnen har en försenad utveckling av motorik och tal, uttalssvårigheter (dysartri) och varierande grad av ataxi, ofrivilliga muskelsammandragningar (dystoni) och ofrivilliga vridande rörelser (koreatetos).

I vissa fall finns en tydlig relation mellan fasta och försämring av symtomen. Tecken på detta är att de epileptiska anfallen blir svårare och kommer tätare och att rörelseförmågan försämras vid fasta. Symtomen minskar om man äter kolhydrater. Ofta är anfallen som svårast på morgonen före frukost. Man kallar detta en kolhydratsvarande form.

Hos en del är paroxysmala (plötsliga eller anfallsvisa) dyskinesier efter långvarig ansträngning det mest karaktäristiska symtomet. Dyskinesierna består av ofrivilliga rörelser utan att medvetandet är påverkat. De visar sig som ofrivilliga muskelsammandragningar samt vridande (koreaatetotiska) och explosiva (ballistiska) rörelser.

Även migränliknande symtom, liksom enstaka fall av blodbrist beroende på nedbrytning av röda blodkroppar (hemolytisk anemi) har beskrivits.

På senare tid har man funnit att vissa barn med absensepilepsi som börjat före fyra års ålder har glukostransportprotein typ 1-brist. Barnen har då ofta också haft andra anfallstyper, rörelsestörningar eller inlärningssvårigheter. Absensepilepsi är en vanlig epilepsiform hos barn och kännetecknas av korta frånvaroepisoder (under upp till cirka 20 sekunder), där blicken blir frånvarande och barnet inte svarar på tilltal. Symtomen brukar börja mellan fyra och tio års ålder. Den klassiska formen av absensepilepsi är godartad och brukar gå över med tiden.

Diagnostik

Kombinationen av epilepsi, påverkan på allmän utveckling och motorik samt rörelsestörningar bör ge misstanke om sjukdomen. Även olika former av episodiska symtom som ataxi, förvirring, huvudvärk eller sömnstörning, ibland i kombination med andra symtom, gör att sjukdomen bör misstänkas.

Den viktigaste undersökningen för att bekräfta diagnosen är att jämföra glukosvärdet i ryggvätska med glukosvärdet i blod. För att glukosnivån ska vara stabil görs undersökningen efter fyra-sex timmars fasta. Blodprovet bör tas omedelbart före ryggvätskeprovet för att undvika en stressrelaterad höjning av glukosvärdet. Samtidigt kontrolleras även nivån av mjölksyra (laktat). Vid glukostransportprotein typ 1-brist är kvoten mellan glukosvärdet i ryggvätskan och blodet lägre än normalt, liksom nivån av mjölksyra i ryggvätskan.

Magnetkameraundersökning (MR) av hjärnan brukar vanligtvis inte visa något specifikt för sjukdomen. Ibland går det att se en lätt förstoring av vätskerummen i och utanför hjärnan, liksom att bildandet av hjärnans vita substans (myelinet) är lätt försenad.

EEG är oftast normalt, men i vissa fall har spädbarn begränsade epileptiforma urladdningar, medan barn som är äldre än två år oftare har ett generaliserat 2.5-4 Hz spike-and-wave-mönster och långsammare grundrytm. Vid kolhydratsvarande former (se under rubriken Symtom) går det ofta att se en stor skillnad i EEG-mönstret före och efter en måltid.

Diagnosen fastställs med DNA-analys genom att en mutation i SLC2A1-genen påvisas. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

I de sällsynta fall då diagnosen inte går att fastställa med genetisk undersökning kan ytterligare undersökningar göras genom att studera upptaget av glukos i röda blodkroppar.

Behandling/stöd

Ketogen kost har visat sig vara en effektiv behandling vid glukostransportprotein typ 1-brist. Ketogen kost är en särskild diet som har utvecklats vid Johns Hopkins sjukhus i Baltimore, USA. Behandlingen innebär en noggrant beräknad kost som är rik på fett men som också ger det dagliga behovet av protein samt ett minimum av kolhydrater. Överskottet av fett bildar svältkroppar (ketoner) som kan användas istället för glukos som energikälla för hjärnans metabolism.

Det finns olika former av ketogena dieter, och det finns en viss skillnad mellan hur effektiva de är. En förenklad variant brukar kallas modifierad Atkins-diet. Fördelen är att den är enklare för barnet att acceptera och att det inte behövs några begränsningar av intaget av kalorier, protein och vätska.

Ketogen kost har oftast en god effekt på epileptiska anfall, rörelsestörningar och skallens tillväxt, medan effekten på inlärningssvårigheter är mindre påtaglig. Behandlingen startas så snart som möjligt och fortsätter under barnets uppväxt. Det är viktigt både för att hjärnan hos barn utvecklas och behöver extra mycket energi och för att minska risken för de bestående skador som sjukdomen annars ger. Regelbunden kontakt med en dietist som har god kunskap om den speciella dieten är nödvändig. Den ketogena kosten innehåller oftast för små mängder karnitin, som är ett transportprotein för fett, och kosten kompletteras därför ofta med detta.

En strikt ketogen kost innebär risker för bland annat höjda blodfetter, njursten, bukspottkörtelinflammation (pankreatit), hjärtpåverkan och minskade nivåer av trombocyter (blodplättar). Därför behövs noggranna och täta kontroller i samband med att behandlingen följs upp vid en barnneurologisk enhet på ett universitetssjukhus.

Ämnen som hämmar funktionen av GLUT1 ska undvikas. Sådana ämnen är:

• alkohol, kaffe, grönt te
• olika läkemedel, som tricykliska antidepressiva läkemedel, vissa narkosmedel, tyrosinkinasinhibitorer (läkemedel som används vid behandling av tumörsjukdomar), GTP-analoga läkemedel, vissa epilepsimediciner (fenobarbital, kloralhydrat, diazepam, valproat)
• andra ämnen, som metylxantiner (kemiskt koffein), dioxin (miljöförorening som kan finnas i fet fisk från till exempel Östersjön), Genistein (kosttillskott utvunnet ur sojabönor), androgener (manligt könshormon, som till exempel anabola steroider).

Övrig behandling inriktas på att lindra symtom och kompensera för funktionsnedsättningar. Det är viktigt med regelbunden medicinsk uppföljning.

Epilepsi behandlas med mediciner som inte hämmar funktionen av GLUT1. Exempel på sådana läkemedel är lamotrigin, karbamazepin, fenytoin eller zonisamid. Vid muskelsymtom som trots dietbehandlingen finns kvar kan behandling med diamox övervägas.

De barn som behöver erbjuds kontakt med ett habiliteringsteam i vilket det ingår yrkeskategorier som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Familjen kan också ha behov av hjälp med samordningen av olika insatser.

Habiliteringsteamet svarar för stöd och behandling inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i. Förutom olika insatser till barnet/den unge får även föräldrar och syskon stöd.

Habiliteringsinsatserna planeras utifrån de behov som finns. De varierar över tid men sker alltid i nära samverkan med de personer som finns i barnets eller den unges nätverk.

Barnets möjlighet till att samspela och kommunicera måste tidigt uppmärksammas. Talsvårigheter är vanligt, liksom inlärningssvårigheter, vilket gör det viktigt med logopedkontakt och pedagogiskt stöd. Varje barns förutsättningar och utvecklingsnivå avgör vilka insatser som behövs. En del barn behöver tidigt ges möjlighet att kommunicera med alternativ och kompletterande kommunikation (AKK, ett samlingsnamn för kommunikation som inte bygger på tal).

De motoriska svårigheterna kan innebära behov av att träna vardagliga aktiviteter, som förflyttning samt av- och påklädning. Hjälpmedel och anpassningar i omgivningen kan underlätta.

Psykologiskt stöd utifrån ålder och mognad ska erbjudas och ges fortlöpande under uppväxten. Även små barn behöver få svar på sina frågor och funderingar.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Personlig assistans kan ges till den som på grund av stora och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att utöka möjligheten till ett aktivt liv trots omfattande funktionsnedsättning. En kontaktfamilj eller ett korttidsboende är andra exempel på stödinsatser.

Äldre tonåringar och vuxna behöver fortsatt regelbunden medicinsk uppföljning och individuellt utformade habiliteringsinsatser. De som har en form av sjukdomen som ger symtom senare bör ha nära kontakt med en neurologisk klinik.

Forskning

Forskning kring sjukdomen pågår nationellt och internationellt. Den främsta expertisen och erfarenheten finns vid Columbiauniversitetet i New York, USA, samt i Göttingen, Tyskland.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: GLUT1 deficiency syndrome.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: GLUT1.

Resurser

Diagnosen kan ställas på hemortens sjukhus. Därefter bör universitetssjukhusets barnneurologiska avdelning konsulteras. Behandlingen med ketogen kost brukar startas och följas via universitetssjukhusens barnneurologiska avdelningar.

• Viss vård vid medfödd metabol sjukdom utförs vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg och Skånes universitetssjukhus i Lund, se tillstånd Medfödd metabol sjukdom, inklusive nyföddhetsscreening.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om glukostransportprotein typ 1-brist.

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, orpha.net, sökord: GLUT1 deficiency syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: glut1 deficiency syndrome 1
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: glucose transporter type 1 deficiency syndrome
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: GLUT1 deficiency syndrome
• Genetics Home Reference, Genetics, sökord: GLUT1 deficiency syndrome.

Litteratur

Brockmann K, Wang D, Korenke CG, von Moers A, Ho YY, Pascual JM et al. Autosomal dominant glut-1 deficiency syndrome and familial epilepsy. Ann Neurol 2001; 50: 476-485.

De Vivo DC, Trifiletti RR, Jacobson RI, Ronen GM, Behmand RA, Harik SI. Defective glucose transport across the blood-brain barrier as a cause of persistent hypoglycorrhachia, seizures, and developmental delay. N Engl J Med 1991; 325: 703-709.

Fujii Y, Ito Y, Takahashi S, Shimono K, Natsume J, Yangihara K et al. Outcome of ketogenic diets in GLUT1 deficiency syndrome in Japan; A nationwide study. Brain Dev 2016; 38: 628-637.

Klepper J. Glucose transporter deficiency syndrome (GLUT1DS) and the ketogenic diet. Epilepsia 2008; 49 Suppl 8: 46-49.

Leen WG, Klepper J, Verbeek MM, Leferink M, Hofste T, van Engelen BG et al. Glucose transporter-1 deficiency syndrome: the expanding clinical and genetic spectrum of a treatable disorder. Brain 2010; 133: 655-670.

von Moers A, Brockmann K, Wang D, Korenke CG, Huppke P, De Vivo DC et al. EEG features of glut-1 deficiency syndrome. Epilepsia 2002; 43: 941-945.

Pons R, Collins A, Rotstein M, Engelstad K, De Vivo DC. The spectrum of movement disorders in Glut-1 deficiency. Mov Disord 2010; 25: 275-281.

Wang D, Pascual JM, Yang H, Engelstad K, Jhung S, Sun RP et al. Glut-1 deficiency syndrome: clinical, genetic, and therapeutic aspects. Ann Neurol 2005; 57: 111-118.

Wang D, Kranz-Eble P, De Vivo DC. Mutational analysis of GLUT1 (SLC2A1) in Glut-1 deficiency syndrome. Hum Mutat 2000; 16: 224-231.

Veggiotti P, De Giorgis V. Treatments and new therapeutic perspective in GLUT1 deficiency syndrome. Curr Treat Options Neurol 2014; 16: 291.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Niklas Darin, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.