Gillespies syndrom

Sjukdom/tillstånd

Ett kännetecknande symtom för Gillespies syndrom är medfödda förändringar i ögonen där regnbågshinnan (iris) delvis saknas (partiell aniridi). Det gör att pupillen inte reagerar på ljus. Barn som föds med syndromet är därför mycket ljuskänsliga. De kan också ha synnedsättning som beror på förändringar på näthinnan, synnerven och/eller gula fläcken.

Under barnets första år tillkommer fler symtom. Muskelspänningen i kroppen är låg och barnet har svårt att koordinera sina rörelser. Det märks när barnet försöker gripa med händerna, sitta eller gå. Talutvecklingen brukar vara försenad eftersom även musklerna i munnen är påverkade.

De flesta med Gillespies syndrom har en intellektuell funktionsnedsättning som oftast är lindrig, men variationen mellan personer med syndromet är stor. Några har nedsatt hörsel. Hos en del finns missbildningar av kotor och tarmar. Enstaka barn med syndromet föds med förträngning på lungpulsådern.

En ögonläkare kan se de typiska ögonförändringarna och synpåverkan hos barnen vid tidig ålder. Ljuskänsligheten gör att personer med syndromet brukar behöva glasögon som skyddar mot ljus. De behöver också habiliteringsinsatser där synhabilitering ingår. Många barn med balans- och koordinationssvårigheter behöver hjälp att utveckla och träna motoriska färdigheter.

De flesta vuxna med Gillespies syndrom behöver stöd i det dagliga livet.

Gillespies syndrom beskrevs första gången 1965 av den amerikanska ögonläkaren Frederick Gillespie.

Kongenital aniridi och WAGR-syndromet är två sjukdomar där aniridi är mer uttalad än vid Gillespies syndrom. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns separata informationsmaterial om kongenital aniridi och WAGR-syndromet.

• Kongenital aniridi
• WAGR-syndromet

Förekomst

Gillespies syndrom beräknas finnas hos en person per miljon invånare. I Sverige finns ett fåtal med syndromet.

Det totala antalet personer med aniridi i Sverige är cirka 200. Man uppskattar att Gillespies syndrom svarar för cirka två procent av alla med aniridi.

Orsak

Gillespies syndrom orsakas oftast av en eller flera mutationer (sjukdomsorsakande varianter) i genen ITPR1 som finns på den korta armen av kromosom 3 (3p26.1). ITPR1 är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet inositol 1,4,5-trifosfat receptor typ 1. Den förändrade genvarianten leder till att proteinet inositol påverkas och inte kan bilda stabila kalciumkanaler. Brist på kalciumkanaler försämrar cellens förmåga att reglera koncentrationen av kalciumjoner. Det exakta sambandet mellan dessa förändringar och symtom på Gillespies syndrom är dock oklart.

Personer med Gillespies syndrom kan ha en sjukdomsorsakande variant i den ena eller i båda kopiorna av genen, vilket medför antingen dominant nedärvningsmönster (en kopia) eller recessivt nedärvningsmönster (två kopior).

Andra sjukdomsorsakande varianter i ITPR1 kan också orsaka spinocerebellär ataxi typ 15 och 29, utan aniridi.

Spinocerebellära ataxier, dominant ärftliga

Ärftlighet

Gillespies syndrom kan nedärvas antingen autosomalt dominant eller autosomalt recessivt, men hos de allra flesta uppkommer syndromet som en nyuppkommen sjukdomsorsakande genvariant (nymutation) som oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att föräldrarna på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna varianten hos barnet blir dock ärftlig, och kan därmed föras vidare till nästa generation.

Autosomal dominant nedärvning

Autosomal dominant nedärvning innebär att om en av föräldrarna har syndromet, det vill säga har en normal gen och en sjukdomsorsakande variant av en gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få syndromet 50 procent. De barn som inte har fått den sjukdomsorsakande varianten av genen får inte syndromet och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Autosomal recessiv nedärvning

Autosomal recessiv nedärvning innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en sjukdomsorsakande variant av en gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den sjukdomsorsakande varianten i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då syndromet. Sannolikheten för att barnet får den sjukdomsorsakande varianten i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den sjukdomsorsakande varianten. Sannolikheten att barnet varken får syndromet eller blir bärare av den sjukdomsorsakande varianten är 25 procent.

Om en person med ett autosomalt recessivt ärftlig syndrom, som alltså har två sjukdomsorsakande varianter, får barn med en person som inte har den genvarianten ärver samtliga barn den sjukdomsorsakande varianten i enkel uppsättning. De får då inte syndromet. Om en person med ett autosomalt recessivt ärftligt syndrom däremot får barn med en frisk bärare av den sjukdomsorsakande varianten i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får syndromet. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den sjukdomsorsakande varianten är också 50 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Symtom

Barn som föds med Gillespies syndrom har vidgade pupiller som inte drar ihop sig när de utsätts för ljus. Det beror på att regnbågshinnan (iris) inte är fullt utvecklad (partiell aniridi). De stora pupillerna gör barnen ljuskänsliga.

Vid Gillespies syndrom är pupillen rund, men den har bågformade utskott vid pupillkanten. Över pupillen kan det finnas en nätliknande struktur som är rester av pupillmembranet. Utskotten från regnbågshinnan och rester av pupillmembranet är typiska ögonförändringar vid Gillespies syndrom.

Aniridin är inte lika uttalad som vid kongenital aniridi och WAGR-syndromet. Många med Gillespies syndrom har ändå synnedsättning som kan bero på att näthinnan också är påverkad (foveal hypoplasi) och ibland även synnerven och gula fläcken. Andra symtom från ögonen kan vara snabba, ofrivilliga rörelser (nystagmus) och hängande ögonlock (ptos). Synfunktionen brukar vara tillräcklig för att klara vardagen, med eller utan synhjälpmedel.

• Kongenital aniridi
• WAGR-syndromet

Ögat i genomskärning.

Vid Gillespies syndrom kommer de neurologiska symtomen under det första levnadsåret i form av låg muskelspänning (hypotonus). Även den motoriska utvecklingen påverkas. Vid ett till två års ålder märks koordinationssvårigheter (ataxi) när barnet försöker gripa, sitta, hålla balansen eller gå.

Talutvecklingen brukar vara försenad eftersom även musklerna i munnen är påverkade. Koordinationssvårigheterna är inte fortskridande och motoriken utvecklas olika hos barn som har Gillespies syndrom.

Andra symtom förekommer ibland, till exempel nedsatt hörsel. Hos enstaka personer finns också missbildningar av kotor och tarmar. Enstaka personer kan ha förträngning på lungpulsådern.

De flesta med syndromet har en intellektuell funktionsnedsättning, som oftast är lindrig.

Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande och påverkar i hög grad förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning (lindrig, medelsvår eller svår) och graden av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn och hörsel.

Diagnostik

Diagnosen ställs utifrån kombinationen av aniridi och neurologiska symtom. DNA-analys kan oftast bekräfta diagnosen.

Aniridi diagnostiseras av ögonläkare, ofta under spädbarnstiden, men det går inte att ställa diagnosen Gillespies syndrom så tidigt. Det beror på att ataxi och lindrig intellektuell funktionsnedsättning inte brukar märkas tydligt hos barn under ett år.

En undersökning av hjärnan med magnetkamera (MR) kan visa att lilla och stora hjärnan är mindre än normalt (cerebellär och cerebral atrofi). Förändringarna är dock inte typiska för Gillespies syndrom.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Vid ett informationssamtal går man igenom de medicinska, psykologiska och genetiska aspekterna av syndromet. Familjen informeras om möjligheterna till anlagsbärardiagnostik för bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom.

Om upprepningsrisken är förhöjd och den sjukdomsorsakande genvarianten är känd i familjen kan anlagsbärar- och fosterdiagnostik erbjudas, liksom i vissa fall preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar Gillespies syndrom. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som syndromet leder till.

En ögonläkare kan tidigt kartlägga vilka ögonförändringar barnet har och hur förändringarna påverkar synförmågan. Ljuskänsligheten gör att personer med syndromet oftast behöver glasögon med bländskyddsglas. I skyddsglasögonen kan även styrkan slipas in, så att glasögonen kompenserar för barnets synnedsättning.

Personer med Gillespies syndrom behöver habiliteringsinsatser där synhabilitering är en viktig del. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Ett habiliteringsteam har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas. Synhabilitering sker i nära samarbete med en ögonklinik. Efter en bedömning av synförmågan får de barn som har synnedsättning hjälp att använda sin syn på bästa sätt och/eller lära sig tekniker som kompenserar för synnedsättningen. Vid behov provas synhjälpmedel ut.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

Många med balans- och koordinationssvårigheter behöver hjälp att utveckla och träna motoriska färdigheter. Olika hjälpmedel och anpassningar av vardagsmiljön kan behövas beroende på graden av svårigheter. Personer med Gillespies syndrom använder ofta någon form av förflyttningshjälpmedel, som till exempel rullstol.

Föräldrarna får information och råd om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan vara värdefullt.

Tal-, språk- och kommunikationsförmågan hos barn med syndromet varierar. För de som har svårt att göra sig förstådda kan oron öka och beteendet påverkas negativt. Det är angeläget att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Förutom föräldrarna behöver andra personer runt barnet stöd i att använda sig av olika alternativa kommunikationsvägar. De flesta barn behöver också specialpedagogiska insatser.

För att kunna möta barnet utifrån dess förutsättningar och med rätt insatser görs en bedömning av barnets kognitiva utveckling så tidigt som möjligt. Många barn med syndromet behöver specialpedagogiska insatser i förskola och skola. Ibland behövs den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan. Vid misstanke om neuropsykiatrisk funktionsnedsättning, som adhd eller autism, görs en neuropsykiatrisk utredning.

I god tid före skolstarten görs en bedömning av barnets utvecklingsnivå för att avgöra vilken typ av stöd som behövs och vilken skolform som kan vara lämplig. En kartläggning av specifika svårigheter som kräver särskilda pedagogiska insatser bör ingå i bedömningen. Det är till exempel svårigheter att tolka synintryck och orientera sig med synens hjälp (visuospatialt minne).

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på insatser är en kontaktfamilj, en stödfamilj, avlösarservice eller ett korttidsboende. Personlig assistans kan ibland beviljas till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i olika aktiviteter trots en omfattande funktionsnedsättning.

Vuxna

Vuxna med Gillespies syndrom behöver fortsatta habiliterande insatser och stöd i det dagliga livet.

I kombination med andra funktionsnedsättningar påverkar den intellektuella funktionsnedsättningen vilket stöd en person behöver för att klara det dagliga livet som vuxen. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Personer med lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd. Är den intellektuella funktionsnedsättningen medelsvår behövs mer stöd, men de flesta klarar enklare uppgifter i vardagen. Vid svår intellektuell funktionsnedsättning behövs omfattande stöd och hjälp av omgivningen för att klara vardagliga aktiviteter.

Vid funktionsnedsättning som medför begränsad arbetsförmåga kan Arbetsförmedlingen ge vägledning. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: gillespie syndrome.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: aniridia.

Resurser

Diagnosen fastställs i samarbete med avdelningarna för klinisk genetik vid universitetssjukhusen.

Gillespies syndrom ingår i nätverket ERN-EYE för sällsynta ögonsjukdomar, ern-eye.eu.

Pedagogiska resurser

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Gillespies syndrom.

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med Gillespies syndrom i Sverige, men kunskap om aniridi finns hos:

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: gillespie syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: gillespie syndrome
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: gillespie syndrome
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: gillespie syndrome.

Litteratur

Dell’acqua Cassão B, de Rezende DT, Silva LC, Herbella FA. Esophageal dysmotility in Gillespie syndrome. J Neurogastroenterol Motil 2013; 19: 538–539. https://doi.org/10.5056/jnm.2013.19.4.538

Dentici ML, Barresi S, Nardella M, Bellacchio E, Alfieri P, Bruselles A et al. Identification of novel and hotspot mutations in the channel domain of ITPR1 in two patients with Gillespie syndrome. Gene 2017; 628: 141–145. https://doi.org/10.1016/j.gene.2017.07.017

Edén U, Beijar C, Riise R, Tornqvist K. Aniridia among children and teenagers in Sweden and Norway. Acta Ophtalmol 2008; 86: 730–734. https://doi.org/10.1111/j.1755-3768.2008.01310.x

Gerber S, Alzayady KJ, Burglen L, Brémond-Gignac D, Marchesin V, Roche O et al. Recessive and dominant de novo ITPR1 mutations cause Gillespie syndrome. Am J Hum Genet 2016; 98: 971–980. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.03.004

Gillespie FD. Aniridia, cerebellar ataxia, and oligophrenia in siblings.
Arch Ophtalmol 1965; 73: 338–341. https://doi.org/10.1001/archopht.1965.00970030340008

Hall HN, Williamson KA, FitzPatrick DR. The genetic architecture of aniridia and Gillespie syndrome. Hum Genet 2019; 138: 881–898. https://doi.org/10.1007/s00439-018-1934-8

Luquetti DV, Oliveira-Sobrinho RP, Gil-da-Silva-Lopes VL. Gillespie syndrome: additional findings and parental consanguinity. Ophthalmic Genet 2007; 28: 89–93. https://doi.org/10.1080/13816810701209495

McEntagart M, Williamson KA, Rainger JK, Wheeler A, Seawright A, De Baere E et al. A restricted repertoire of de novo mutations in ITPR1 cause Gillespie syndrome with evidence for dominant-negative effect. Am J Hum Genet 2016; 98: 981–992. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.03.018

Rezende Filho FM, Pedroso JL, Freitas JL, Teixeira LF, Barsottini OGP. Aniridia as a clue for the diagnosis of Gillespie syndrome. Arq Neuropsiquiatr 2020; 78: 383. https://doi.org/10.1590/0004-282x20200013

Stendel C, Wagner M, Rudolph G, Klopstock T. Gillespie’s syndrome with minor cerebellar involvement and no intellectual disability associated with a novel ITPRI mutation: report of a case and literature review. Neuropediatrics 2019; 50: 382–386. https://doi.org/10.1055/s-0039-1693150

Ticho BH, Hilchie-Schmidt C, Egel RT, Traboulsi EI, Howarth RJ, Robinson D. Ocular findings in Gillespie-like syndrome: association with new PAX6 mutation.
Ophthalmic Genet 2006; 27: 145–149. https://doi.org/10.1080/13816810600976897

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga textunderlaget är docent Gunilla Malm, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge.

Tidigare revideringar av materialet har gjorts av överläkare Martin Jägervall, Centrallasarettet, Växjö, och med dr Ulla Edén, medicinska fakulteten Linköpings universitet.

Den senaste revideringen är gjord av överläkare Martin Jägervall, Centrallasarettet, Växjö.