Fragilt X-premutationsassocierade tillstånd (FXPAC)

Sjukdom/tillstånd

Samtliga fragilt X-premutationsassocierade tillstånd (fragile X premutation associated conditions, FXPAC) orsakas av en mindre förändring i genen FMR1 på X-kromosomen. Denna kallas premutation och kan ge helt olika symtom hos olika personer (anlagsbärare), bland annat beroende av premutationens storlek och bärarens kön och ålder. I denna text beskrivs fragilt X-associerat tremor-ataxisyndrom (FXTAS), fragilt X-associerad primär ovariell insufficiens (FXPOI) och fragilt X-associerade neuropsykiatriska tillstånd (FXAND).

Fragilt X-associerat tremor-ataxisyndrom (FXTAS) debuterar vanligen efter 60 års ålder och har ett fortskridande förlopp med flera neurologiska symtom. Det ses framför allt hos anlagsbärande äldre män. Syndromet kännetecknas av ofrivilliga skakningar vid viljestyrda rörelser (aktionstremor) och svårigheter med balans och koordination (ataxi). Vid syndromet förekommer i varierande omfattning stelhet, skakningar i vila (vilotremor) och långsamt rörelse­mönster (parkinsonism). Personer med tillståndet kan även få påverkan på de perifera nerverna (neuropati) och det autonoma nervsystemet (dysautonomi). De kan också få nedsatt kognitiv förmåga som med tiden kan utvecklas till demens.

Det finns i dag (2024) ingen behandling som botar FXTAS. Alla insatser inriktas därmed på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för funktionsnedsättningar. Personer med syndromet utreds och följs upp av en neurolog. Några av symtomen kan behandlas med läkemedel, och rehabiliterings­insatser är viktiga.

Fragilt X-associerad primär ovariell insufficiens (FXPOI) är ett tillstånd som en del anlagsbärande kvinnor utvecklar. Det innefattar menstruationsrubbningar och hormonstörningar som kan leda till nedsatt fertilitet och tidig menopaus med klimakteriesymtom. Behandling med östrogen ges för att minska risken för benskörhet (osteoporos), hjärt-kärlsjukdom och demens samt övriga östrogenbrist­relaterade symtom som ett för tidigt klimakterium kan innebära.

Fragilt X-associerade neuropsykiatriska tillstånd (FXAND) förekommer hos båda könen men är vanligare hos anlagsbärande kvinnor. De kan innefatta depression, ångest, social fobi, autism och adhd. Även andra symtom misstänks förekomma vid tillståndet, men kunskapen om FXAND är relativt ny jämfört med de andra fragilt X-premutationsassocierade tillstånden.

De senaste åren har bland annat internationella patientorganisationer föreslagit nya engelska termer i stället för FXAND, som är en förkortning av Fragile X-Associated Neuropsychiatric Disorders. De nya termerna har dock ännu inte etablerats (2024).

En större förändring i FMR1-genen, kallad fullmutation, orsakar fragilt X-syndromet. Det är ett medfött tillstånd som är vanligast hos pojkar och män. Det kännetecknas bland annat av intellektuell funktionsnedsättning, beteendeavvikelser, lindrigt hjärtfel och gemensamma utseendemässiga drag. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns en separat informationstext om fragilt X-syndromet.

Fragilt X-syndromet

Historik

Den underliggande genetiska förändringen i FMR1-genen, som både orsakar fragilt X-premutations­associerade tillstånd och fragilt X-syndromet, är känd sedan 1991.

Ökad förekomst av prematur ovariell insufficiens (POI) hos kvinnliga anlagsbärare av fragilt X beskrevs i slutet av 1980-talet av den belgiska genetikern Jean-Pierre Fryns och i början av 1990-talet av den amerikanska genetikern Amy Cronister och hennes medförfattare. Några år senare, 1994, fastställde den amerikanska genetikern Charles E. Schwartz och hans medarbetare ett samband mellan POI och premutation i FMR1-genen, som inte förekommer vid fullmutation och fragilt X-syndromet.

FXTAS beskrevs första gången år 2001 i USA av barnläkaren Randi Hagerman och neurologen Maureen Leehey, hos några morfäder till barn med fragilt X-syndrom. Dr Hagerman och hennes medförfattare introducerade 2018 även begreppet FXAND (Fragile X-Associated Neuropsychiatric Disorders) för neuropsykiatriska tillstånd vid premutation.

Förekomst

Den uppskattade andelen i befolkningen som är anlagsbärare med en premutation i genen FMR1 varierar i olika studier, från 12 till 35 av 10 000 män och 35 till 70 av 10 000 kvinnor. Att ha denna premutation är därmed inte ett sällsynt tillstånd, men alla anlagsbärare får inte symtom.

Förekomsten av fragilt X-associerat tremor-ataxisyndrom (FXTAS) varierar mycket i olika befolkningsgrupper. I en studie från USA uppskattas att 2 av 110 000 män får FXTAS. Syndromet är vanligare bland manliga anlagsbärare än bland kvinnliga anlagsbärare.

Ungefär var tredje till var sjätte anlagsbärande kvinna har fragilt X-associerad prematur ovariell insufficiens (FXPOI). Det motsvarar omkring 10 av 10 000 kvinnor i hela befolkningen.

Omkring hälften av anlagsbärarna uppskattas ha fragilt X-associerade neuropsykiatriska tillstånd (FXAND). Siffran är dock osäker; mer forskning behövs för att kartlägga hur stor andel av alla med premutation som utvecklar dessa tillstånd.

Orsak

Fragilt X-premutationsassocierade tillstånd som FXTAS, FXPOI och FXAND orsakas av varianter i form av premutationer i genen FMR1 som är belägen på X-kromosomens långa arm (Xq27.3). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet FMR1 (fragile X messenger ribonucleoprotein 1). En fullmutation i samma gen ger upphov till fragilt X-syndromet.

Normal funktion av FMR1-genen och proteinet FMR1

Genen FMR1 har hög aktivitet (högt genuttryck) i hjärnan. Proteinet FMR1 spelar stor roll för kommunikationen mellan nervceller. Proteinet är nödvändigt för utveckling och funktion av synapserna som är förbindelser mellan nervcellerna. FMR1 finns också i flera andra vävnader i kroppen, och har betydelse för bindvävens, äggstockarnas och testiklarnas utveckling och funktion.

FMR1 har även en viktig funktion som ett RNA-bindande protein. RNA står för ribonukleinsyra.

När ett protein ska tillverkas med en gen som mall översätts (transkriberas) först genen till en RNA-molekyl, då en kopia av genen skapas. Kopian kallas mRNA (messenger RNA, budbärar-RNA) och bär information om proteinets uppbyggnad till ribosomerna som är cellernas proteinfabriker. Ribosomerna finns bland annat i cytoplasman mellan cellmembranet och cellkärnan.

mRNA fungerar sedan som en arbetskopia av genen vid translationen. Translation är processen då ribosomerna sätter ihop aminosyror till kedjor som bildar nya proteiner med genen som mall.

Proteinet FMR1 har egenskapen att kunna binda till flera andra geners mRNA-molekyler i cellkärnan och transportera dessa mRNA till ribosomerna. Flera av de proteiner vars mRNA transporteras av FMR1-proteinet är nödvändiga för normal utveckling och funktion av nervcellernas synapser.

Instabilitet i en del av FMR1-genen

Alla kromosomer består av molekyler av deoxyribonukleinsyra (DNA). DNA-molekylerna består av fyra byggstenar, nukleotider: cytosin (C), guanin (G), adenosin (A) och tymidin (T). Genen FMR1 innehåller i sin första del ett DNA-segment med flera upprepningar av en grupp av tre nukleotider (trinukleotid) som består av cytosin och guanin, CGG. Denna upprepning kallas trinukleotid-repetition.

Hos de flesta friska personer repeteras trinukleotiden CGG 5–44 gånger i FMR1-genen. Vid en premutation har antalet CGG-repetitioner ökat till 55–200, medan en fullmutation innebär en ökning till fler än 200 kopior.

Det ökade antalet CGG-repetitioner leder till en instabilitet i FMR1-genen. Den innebär att antalet upprepningar av CGG kan förändras och ytterligare expandera, vilket kallas trinukleotid-expansion. Det sker framför allt vid bildningen av könsceller hos kvinnor. Kvinnor med premutation i FMR1-genen kan därmed få barn och/eller barnbarn med fullmutation och fragilt X-syndromet.

Om antalet upprepningar är 45–54 CGG-repetitioner, så utgör det en gråzon mellan ett normalt antal CGG-repetitioner och en premutation. Detta medför inga symtom. Cirka 15 procent av CGG-repetitionerna i gråzonen är dock instabila, och kan vid nedärvning från en kvinna expandera till en premutation, men aldrig till en fullmutation.

Sjukdomsorsakande mekanismer vid premutation av FMR1-genen

Vid fragilt X-premutationsassocierade tillstånd leder premutationen till att FMR1-genen bildar en större mängd mRNA, som dessutom är avvikande. Ibland bildas också en mindre mängd FMR1-protein.

Vid premutation gör bland annat den ökade mängden avvikande mRNA att FMR1-genen får nya skadliga egenskaper. Vid en fullmutation som ger fragilt X-syndromet förlorar genen däremot sin förmåga att producera mRNA och därmed också FMR1-protein. De skadliga effekterna av den förändrade FMR1-genen vid premutation kan förklara varför personer med denna genetiska förändring kan få symtom som inte ses vid fullmutation och fragilt X-syndromet.

Flera sjukdomsorsakande mekanismer har föreslagits vid premutationsassocierade tillstånd, däribland RNA-toxicitet och RAN-toxicitet. Hur mycket varje enskild mekanism bidrar till symtomen är fortfarande inte helt klarlagt, och sannolikt finns fler bidragande orsaker än de här nämnda.

RNA-toxicitet är en skadlig effekt av en ökad mängd avvikande mRNA-molekyler. Toxiskt RNA anses vara en viktig sjukdomsmekanism vid FXTAS, FXPOI och FXAND, vid sidan av de ibland sänkta nivåerna av FMR1-protein. Fler och avvikande mRNA-molekyler från FMR1-genen binder till flera andra RNA-bindande proteiner. Dessa proteiners normala funktion hindras därmed, vilket leder till omfattande följdeffekter i cellerna.

RAN-toxicitet är en annan föreslagen sjukdomsmekanism vid flera neurologiska sjukdomar med nukleotid-expansioner. RAN står för Repeat Associated Non-AUG translation. Det innebär att avvikande mRNA från FMR1-genen translateras till korta kedjor av aminosyror som bildar skadliga polypeptider (RAN-peptider), i stället för de förväntade FMR1-proteinerna.

RNA-bindande proteiner och polypeptider från RAN-translation anhopas i inklusioner, som är ansamlingar av proteiner i kroppsvävnad. Vid premutation i FMR1-genen kan inklusioner förekomma i hjärnan och flera andra vävnader, till exempel perifera nerver, tarmar, äggstockar och testiklar.

Genen FMR1 och sambandet mellan antalet CGG-repetitioner, mängden mRNA och FMR1-protein som bildas samt symtomen som uppstår. Vid premutation bildas en ökad mängd mRNA som är avvikande samt ibland en mindre mängd protein.

Premutation – FXTAS, FXPOI, FXAND

Personer med en FMR1-gen som innehåller 55–200 CGG-repetitioner har en premutation och blir anlagsbärare för fragilt X-premutationsassocierade tillstånd som FXTAS, FXPOI och FXAND.

Vid fragilt X-associerat tremor-ataxisyndrom (FXTAS) finns det ett visst samband mellan antalet CGG-repetitioner och symtomen. Om CGG-repetitionerna är många debuterar sjukdomen vid tidigare ålder. Ett högre antal CGG-repetitioner är dessutom kopplat till svårare symtom vid FXTAS.

Män som bär på en premutation har högre risk att utveckla FXTAS än kvinnor med premutation. Det beror på att män bara har en X-kromosom till skillnad från kvinnor som har två X-kromosomer. Hos alla flickor stängs den ena X-kromosomen av (inaktiveras) i varje cell. Inaktiveringen sker slumpmässigt tidigt under embryostadiet. Det innebär att ungefär hälften av cellerna har den ena X-kromosomen aktiv och de övriga cellerna den andra. Hos en kvinna med en muterad FMR1-gen är således den normala genen aktiv i cirka 50 procent av hennes celler. Det kan vara tillräckligt för att hon inte ska få symtom. Ibland kan inaktiveringen av X-kromosomerna vara skev, och då medföra att en högre eller lägre andel normala X-kromosomer är aktiva. Det kan bidra till att symtomen varierar mer hos kvinnor.

Kvinnor som har en premutation riskerar också att utveckla fragilt X-associerad prematur ovariell insufficiens (FXPOI). Störst risk för FXPOI har kvinnor med premutationer mellan 70 och 100 CGG-repetitioner, medan sannolikheten är låg under 65 och över 120 CGG-repetitioner. FXPOI förekommer inte hos kvinnor med fullmutation med fler än 200 CGG-repetitioner.

Kvinnor med premutation har även en högre sannolikhet än män att utveckla fragilt X-associerade neuropsykiatriska tillstånd (FXAND). Risken för båda könen ökar om premutationen innefattar CGG-repetitioner mellan 70 och 100 repetitioner.

Ärftlighet

Fragilt X-premutationsassocierade tillstånd som FXTAS, FXPOI och FXAND ärvs genom X-kromosombunden nedärvning. De tre tillstånden orsakas av en  sjukdomsorsakande förändring (premutation) i genen FMR1 på X-kromosomen, som är den ena av de två könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer.

X-kromosombundna ärftliga sjukdomar och syndrom förekommer i högre grad hos män och nedärvs från vanligen friska kvinnliga bärare av en sjukdomsorsakande variant av en gen och en normal gen.

Vid FXTAS, FXPOI och FXAND har män med tillståndet ärvt premutationen från sin mor, medan kvinnor med tillståndet kan ha ärvt premutationen från antingen sin far eller mor.

En anlagsbärande kvinna har 50 procents sannolikhet att föra över den avvikande FMR1-genen till sina barn, antingen som en premutation eller som en fullmutation. Sannolikheten att barnet ärver en gen med en fullmutation, och därmed kan utveckla fragilt X-syndrom, blir större ju fler CGG-repetitioner och ju högre ålder modern har.

De söner och döttrar som har ärvt den normala FMR1-genen får inte tillståndet och kan inte heller föra mutationen vidare.

X-kromosombunden nedärvning från kvinna med premutation eller fullmutation. Barn som har ärvt en muterad FMR1-gen kan antingen få premutation eller fullmutation. Premutation kan ge FTXAS och FXAND hos män och kvinnor, hos kvinnor även FXPOI. Fullmutation ger fragilt X-syndromet.

En man med ett X-kromosombundet ärftligt tillstånd som fragilt X-premutationsassocierade tillstånd kan inte överföra det till sina söner, eftersom sönerna alltid ärver Y-kromosomen från fadern. Däremot blir alla döttrar bärare av den sjukdomsorsakande genvarianten på X-kromosomen från pappan. Döttrarna kan i sin tur få egna barn med fragilt X-premutationsassocierade tillstånd eller fragilt X-syndrom beroende på om barnen ärver en premutation eller en fullmutation.

Det finns ett fåtal män med fullmutation och en lindrig form av fragilt X-syndromet som har fått barn. Deras döttrar har då ärvt mutationen, men som en premutation. Antalet CGG-repetitioner har då minskat vid överföringen från far till dotter. Det finns ännu inget känt fall där en dotter har ärvt en fullmutation från sin far.

X-kromosombunden nedärvning från man med premutation eller fullmutation.
Döttrarna som ärver den muterade genen får endast premutation. Premutation kan ge FXTAS, FXAND och FXPOI.

Symtom

Fragilt X-premutationsassocierade tillstånd kan ge ett brett spektrum av symtom under hela livet.

Vid premutationer är genomslagskraften (penetransen) för symtomen nedsatt. Det innebär att inte alla personer med premutation får symtom. Vilka symtom som uppstår beror bland annat på storleken på premutationen samt personens ålder och kön.

Fragilt X-associerat tremor-ataxisyndrom (FXTAS)

• Premutation i genen FMR1: 55–200 CGG-repetitioner
• Debutålder: Vanligen 60–65 år för män, något tidigare för kvinnor
• Förlopp: Fortskridande neurologiska symtom
• Neurologiska/psykiska symtom: Ataxi, varierande grad av parkinsonism, neuropati, kognitiv nedsättning, demens, ångest, depression, irritabilitet, aggressivitet, tvångssyndrom (OCD)
• Övriga symtom: Det finns än så länge (2024) inget som tyder på andra symtom än neurologiska och psykiska symtom.

Fragilt X-associerat tremor-ataxisyndrom (FXTAS) är en neurodegenerativ sjukdom. Det innebär att sjukdomsförloppet är fortskridande och leder till en gradvis förlust av nervceller och neurologiska funktioner.

Symtomen varierar, även inom samma familj. Faktorer som påverkar variationen i genomslag (penetrans) och symtom är inte helt kända, men storleken på premutationen samt personens ålder och kön har betydelse. Syndromet utvecklas främst hos äldre män som är premutationsbärare; av dessa får cirka 40 procent symtom. Risken att utveckla symtom ökar med stigande ålder. Penetransen är omkring 15–20 procent för manliga premutationsbärare mellan 50 och 59 års ålder. Vid 80 års ålder har cirka 80 procent av männen med premutation utvecklat FXTAS. Vanligast är att sjukdomen ger de första symtomen hos män mellan 60 och 65 år.

Premutationsbärande kvinnor har lägre risk än män att utveckla syndromet. Andelen anlagsbärande kvinnor som får syndromet är 16–20 procent.

Symtombilden vid FXTAS innefattar neurologiska, kognitiva och psykiska symtom. Symtomen hos kvinnor med FXTAS är lindrigare än hos män. Livslängden kan i vissa fall bli något förkortad, beroende på personens ålder vid sjukdomsdebuten.

I flera studier beskrivs en ökad samtidig förekomst av andra neurodegenerativa sjukdomar än FXTAS hos premutationsbärare. Exempel är olika former av atypisk parkinsonism, som innefattar syndrom med ett mer aggressivt förlopp än vid till exempel vanlig Parkinsons sjukdom. Mekanismen bakom denna dubbla sjukdomsbild är ännu okänd (2024).

Neurologiska symtom

Det vanligaste neurologiska symtomet vid FXTAS är ataxi som yttrar sig som balanssvårigheter (cerebellär ataxi) och skakningar (tremor) vid aktivitet. Ataxi är ett tillstånd som ses vid många förvärvade och ärftliga neurologiska sjukdomar. Uppskattningsvis 3 procent av män med ataxi utan annan känd orsak har FXTAS.

Ataxin är fortskridande och medför ostadig gång, påverkad finmotorik och talsvårigheter som yttrar sig som sluddrigt tal. Några år efter de första symtomen behöver personer med syndromet i regel olika typer av gånghjälpmedel. Med tiden förlorar de gångförmågan.

Personer med syndromet kan med tiden även utveckla stelhet (rigiditet), tremor även i vila och långsamt rörelsemönster (hypokinesi, bradykinesi). När dessa symtom uppträder tillsammans kallas det parkinsonism.

Ett annat symtom vid FXTAS är neuropati som innebär påverkan på de perifera nerverna, vilka förbinder kroppens olika delar med hjärnan och ryggmärgen i det centrala nervsystemet. Neuropati kan yttra sig som bedövningskänsla och/eller smärta i benen.

Mellan 50 och 60 procent av personer med FXTAS har dysautonomi. Det innebär nedsatt funktion hos det autonoma nervsystemet, den del av nervsystemet som inte styrs viljemässigt. Symtomen kan yttra sig som blodtrycksfall, störning av urinblåsans funktion och kronisk förstoppning samt impotens (erektil dysfunktion) hos män. Nedsatt svettförmåga (anhidros) och muntorrhet kan också förekomma.

Kognitiva och psykiska symtom

Kognitionen påverkas också vid FXTAS. Det kan inverka på till exempel minne, uppmärksamhet, koncentration, problemlösning, beslutsfattande och planeringsförmåga. Med tiden kan det få konsekvenser för individens förmåga att leva ett självständigt och delaktigt liv. I första hand sker en påtaglig nedsättning av exekutiva funktioner, det vill säga förmågan att planera, ta initiativ och genomföra aktiviteter.

Nedsatta exekutiva funktioner kan göra det svårare att upprätthålla relationer, sköta arbete och ekonomi, hantera vardagsrutiner, egenvård och vårdkontakter. Så småningom drabbas även arbetsminnet. Den kognitiva nedsättningen fortskrider till demens hos majoriteten av personer med FXTAS.

Psykiska symtom förekommer och kan innefatta ångest, depression, irritabilitet, aggressivitet, och/eller tvångssyndrom (OCD, från engelskans Obsessive-Compulsive Disorder).

Fragilt X-associerad prematur ovariell insufficiens (FXPOI)

• Premutation i genen FMR1: 55–200 CGG-repetitioner, störst risk vid 70–100 mutationer
• Debutålder: Före 40 år
• Förlopp: Icke fortskridande
• Neurologiska/psykiska symtom: Symtom relaterade till infertilitet och/eller tidig menopaus
• Övriga symtom: Nedsatt fertilitet/infertilitet, hormonstörningar och menstruationsrubbningar, tidig menopaus och klimakteriesymtom

Premutationer i FMR1-genen hos kvinnor medför ofta nedsatt fertilitet eller infertilitet, hormonstörningar och menstruationsrubbningar. Prematur ovariell insufficiens (POI) innebär att kvinnans menstruationer upphör (menopaus, sekundär amenorré) före 40 års ålder. Då är nivåerna av follikelstimulerande hormon (FSH) förhöjda, medan östrogennivåerna är låga, vilket kallas hypergonadotrop hypogonadism.

Hos kvinnor som är premutationsbärare är risken för tidig menopaus 15–30 procent, jämfört med cirka 1–2 procent hos kvinnor i övrigt. Man uppskattar att upp till omkring 10 procent av alla kvinnor med POI har FMR1-premutation.

Kvinnor med POI som inte får hormonbehandling har utöver östrogenbristrelaterade klimakteriesymtom en ökad risk för benskörhet (osteoporos) och hjärt-kärlsjukdom. Det finns även rapporter om att POI kan öka risken för nedsatt kognitiv funktion och demens.

Kvinnor med FXPOI har också en ökad risk för depression och ångest. Infertilitet och för tidigt klimakterium kan i sig även innebära en stor psykisk stress.

Fragilt X-associerade neuropsykiatriska tillstånd (FXAND)

• Premutation i genen FMR1: 55–200 CGG-repetitioner, störst risk vid 70–100 mutationer
• Debutålder: Varierar med symtomen
• Förlopp: Icke fortskridande
• Neurologiska/psykiska symtom: Depression, ångest, autism, social fobi, adhd
• Övriga symtom: Inga övriga symtom

Neuropsykiatriska symtom som adhd, ångest, nedsatt förmåga till socialt samspel och autistiska drag förekommer oftare hos barn och vuxna med premutation jämfört med den övriga befolkningen.

Framför allt kvinnor med premutation har en ökad förekomst av depression och ångest.

FXAND beskrevs först 2018 och symtomen är därmed fortfarande (2024) mindre väl kartlagda än för de övriga fragilt X-associerade tillstånden.

Diagnostik

Vid diagnostiken av samtliga fragilt X-relaterade tillstånd är det viktigt att vidga perspektivet från individen till hela familjen.

Sannolikheten för fragilt X-premutations­associerade tillstånd som FXTAS, FXPOI och FXAND ökar hos olika familjemedlemmar om fragilt X-syndromet finns i familjen. När ett barn har fått diagnosen fragilt X-syndrom erbjuds därför en utvidgad screening av premutationer i FMR1-genen, kallad kaskadtestning, hos förstagrads­släktingar som syskon och föräldrar (se Ärftlighet).

Testning för premutation i genen FMR1 rekommenderas för

• personer som har en familjehistorik med fragilt X-syndromet och/eller fragilt X-premutationsassocierade tillstånd
• personer av båda könen med intellektuell funktionsnedsättning och/eller symtom på autism utan annan känd orsak
• kvinnor med nedsatt fertilitet och förhöjda FSH-nivåer eller tidig menopaus utan känd orsak
• män och kvinnor över 50 års ålder som har fortskridande ataxi eller sent debuterande tremor av okänd orsak.

Diagnoserna FXTAS, FXPOI och FXAND bekräftas med DNA-analys, där man kan påvisa premutationer i den aktuella regionen i FMR1-genen.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om fragilt X-premutationsassocierade tillstånd och fragilt X-syndromet och om hur dessa ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att insjukna och att få barn med tillstånden.

Vid ärftliga sjukdomar och syndrom där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik, samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT).

Fragilt X-associerat tremor-ataxisyndrom (FXTAS)

Fragilt X-associerat tremor-ataxisyndrom (FXTAS) kan misstänkas hos främst äldre män med motorikstörningar, fortskridande ataxi och/eller parkinsonism, polyneuropati samt kognitiv påverkan. Diagnosen ställs baserat på de kliniska symtomen, magnetkameraundersökning (MR) av hjärnan samt neurofysiologiska undersökningar. Den bekräftas med DNA-diagnostik.

Att få diagnosen ställd kan i många fall ta tid, eftersom det finns flera liknande sjukdomar med ataxi. Personer med FXTAS har ibland i stället fått andra diagnoser som parkinsonism, ataxi, tremor och demens, och först senare fått den genetiska orsaken fastställd.

Diagnoskriterier

Särskilda diagnoskriterier har föreslagits av Jacquemont och medförfattare (2003) som stöd vid bedömningen av personer med misstänkt FXTAS. De omfattar både kliniska kriterier och radiologiska kriterier. Ett kliniskt huvudkriterium vid FXTAS är förekomst av ataxi och/eller tremor, medan parkinsonism och kognitiv påverkan är underordnade kliniska kriterier. Likaså är förekomst av MCP-sign med vitsubstans­förändringar i hjärnstammen ett radiologiskt huvudkriterium. Vitsubstansförändringar i storhjärnan och atrofi i hjärnan är underordnade radiologiska kriterier för diagnosen.

Radiologiska undersökningar

En magnetkameraundersökning (MR) av hjärnan visar flera avvikelser vid FXTAS. Undersökningen görs också för att utesluta andra tänkbara orsaker till ataxi. En MR-undersökning med ett normalt utfall kan inte utesluta FXTAS.

Hos mer än hälften (60 procent) med syndromet ses en ökad signalintensitet i den mellersta lillhjärnsskänkeln som binder samman lillhjärnan och hjärnstammen.

En annan vanlig avvikelse vid MR-undersökning vid FXTAS är en signal­förändring i hjärnbalken (corpus callosum) som förbinder storhjärnans båda halvor. Andra avvikelser är spridd tillbakabildning (atrofi) i storhjärnan samt förändringar i hjärnans vita substans.

Neurofysiologiska undersökningar

Ett neurofysiologiskt test med elektroneurografi (ENeG) visar nedsatt funktion i känselnerver i armar och ben (sensorisk neuropati).

Andra neurofysiologiska tester kan göras för att kartlägga dysautonomi. Exempel på sådana tester är mätning av blodtryck och puls i liggande och stående, mätning av hjärtfrekvensvariation vid djupandning (RR-test), mätning av aktivering av svettkörtlar (sympatiskt hudresponstest, SSR), samt undersökning av urinblåsans funktion (cystometri).

Fragilt X-associerad prematur ovariell insufficiens (FXPOI)

Diagnosen fragilt X-associerad prematur ovariell insufficiens (FXPOI) kan misstänkas hos kvinnor som har förhöjda nivåer av follikelstimulerande hormon (FSH) och samtidiga låga nivåer av östrogen, nedsatt fertilitet och menopaus före 40 års ålder utan annan känd orsak. Sannolikheten för tillståndet är större om fragilt X-syndromet och fragilt X-premutationsassocierade tillstånd finns i familjen. Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

Fragilt X-associerade neuropsykiatriska tillstånd (FXAND)

Diagnosen fragilt X-associerad neuropsykiatriska tillstånd (FXAND) kan misstänkas hos personer som är möjliga eller konstaterade premutationsbärare och som har psykiska och neuropsykiatriska symtom. Liksom för FXPOI är det mer sannolikt med FXAND om fragilt X-syndromet och andra fragilt X-premutationsassocierade tillstånd förekommer hos andra familjemedlemmar. Även denna diagnos bekräftas med genetisk analys.

Behandling/stöd

Det är viktigt att se till hela familjen vid utredning och behandling av fragilt X-relaterade tillstånd, då tillstånden sällan är begränsade till en individ utan ofta kan omfatta flera familjemedlemmar.

Fragilt X-associerat tremor-ataxisyndrom (FXTAS)

Det saknas än så länge någon botande eller bromsande behandling vid FXTAS. Insatserna inriktas därför på att lindra symtomen och kompensera för funktionsnedsättningarna. Personer med syndromet utreds och följs upp av en neurolog. Det är även viktigt med behandling och uppföljning av fysioterapeut, arbetsterapeut och logoped.

Rehabiliteringsinsatserna syftar till att individen ska kunna bibehålla bästa möjliga funktionsförmåga utifrån sina behov och förutsättningar. Personen ska också få förutsättningar att leva ett så självständigt och delaktigt liv som möjligt.

Det psykologiska och sociala stödet är viktigt vid en fortskridande sjukdom som FXTAS, både när diagnosen ställs och senare. Stödsamtal hos till exempel en kurator eller psykolog bör erbjudas vid behov till den som är sjuk och de närstående i familjen.

Personer med ataxi avråds från att dricka alkohol, eftersom det kan förvärra svårigheterna med balans och motorik.

Fysioterapi och arbetsterapi

Fysioterapi med riktad balansträning och koordinationsträning motverkar ataxins konsekvenser. En fysioterapeut kan ge råd om individuellt program för rörelseträning och en arbetsterapeut kan hjälpa till att anpassa vardagsaktiviteter för att bevara en så god funktionsnivå så länge som möjligt.

Hur mycket funktionsnedsättningen inverkar på vardagslivet varierar mellan personer med syndromet och med sjukdomens förlopp. Fysioterapeuten bistår även med utprovning av gånghjälpmedel och andra hjälpmedel i takt med sjukdomens fortskridande. Vid långt gången sjukdom behöver personer med FXTAS rullstol som hjälp vid förflyttning.

I takt med att funktionsnedsättningen blir mer omfattande kan det behövas olika anpassningar av bostaden och arbetsmiljön. För en del personer kan det bli aktuellt med en specialanpassad bil.

Behandling vid tal- och sväljsvårigheter

Talstörningar och sväljsvårigheter utreds och behandlas av en logoped. Individuellt anpassade råd ges, ibland i kombination med röst- och talträning. Beroende på talstörningens omfattning kan olika hjälpmedel vara av stort värde.

Logopeden ger även praktiska råd om kostanpassning vid sväljsvårigheter. Vid ofrivillig viktnedgång är kontakt med en dietist viktig.

Om viktnedgången tilltar till följd av sväljsvårigheter eller om det finns risk för felsväljning kan man få näringstillförsel via en sond, som förs genom bukväggen in till magsäcken (gastrostomi). Sonden kan ersättas med en så kallad knapp (gastrostomiport).

Läkemedelsbehandling

Personer med FXTAS kan behöva läkemedelsbehandling för en del av sina symtom. Det finns dock ingen farmakologisk behandling mot ataxin vid syndromet.

Ofrivilliga skakningar, tremor, kan behandlas med läkemedel som hämmar effekten av adrenalin och noradrenalin (betablockerare), samt primidon och/eller levetiracetam.

Stelhet, skakningar och långsamt rörelsemönster (parkinsonism) kan ibland behandlas med levodopa.

Depression och ångest kan behandlas med antidepressiva läkemedel som SSRI-preparat (selektiva serotoninåterupptagshämmare). Antipsykotiska läkemedel, neuroleptika, bör dock undvikas vid FXTAS, eftersom de kan förvärra parkinsonismen.

Vid demens kan läkemedel mot Alzheimers sjukdom övervägas, men effekten är ännu inte fastställd för personer med syndromet.

Obehag eller smärta som beror på neuropati kan behandlas med gabapentin.

Blodtrycksfall kan motverkas med läkemedel och användning av stödstrumpor.

Personer med symtom från urinvägarna utreds och behandlas av en urolog. Urinträngningar och/eller svårigheter att tömma blåsan kan behandlas med läkemedel, injektioner med botulinumtoxin i blåsan eller med kateterisering (RIK).

Kronisk förstoppning kan förebyggas och behandlas med laxerande medel.

Erektil dysfunktion (impotens) kan behandlas med läkemedel.

Fragilt X-associerad prematur ovariell insufficiens (FXPOI)

Kvinnor med FXPOI utreds och behandlas av en gynekolog i samarbete med genetiker.

Behandling med östrogen behövs för att minska risken för benskörhet (osteoporos), hjärt-kärlsjukdom, kognitiv påverkan och andra komplikationer som är kopplade till låga östrogennivåer och ett för tidigt klimakterium. Hormonbehandlingen bör fortsätta till minst förväntad menopausålder, som är cirka 51 år i Sverige.

För att minska risken för benskörhet bör man utöver östrogenbehandlingen vid behov ta extra tillskott av D-vitamin och kalcium. Bentätheten (kalkhalten i skelettet) mäts med DXA (dual energy x-ray absorptiometry). Den följs upp individuellt beroende på resultatet av DXA-mätningen. Regelbunden fysisk aktivitet är viktig för att stärka skelettet.

Vid FXPOI är prognosen för fertilitet dålig, men spontana graviditeter förekommer. Eftersom barn till mödrar med FXPOI har ökad sannolikhet att få fragilt X-syndromet, är genetisk vägledning viktig. Vid infertilitet kan äggdonation erbjudas till kvinnor med FXPOI och normal livmoder.

Kvinnor med FXPOI har generellt en ökad risk för depression och ångest. De kan behöva psykologiskt stöd när diagnosen ställs och även senare i livet, bland annat på grund av den psykiska stress som en tidig infertilitet kan innebära.

Kvinnor med FXPOI avråds särskilt från att röka. Tobaksrökning kan göra att tidpunkten för menopaus inträffar tidigare och öka risken för benskörhet.

Fragilt X-associerade neuropsykiatriska tillstånd (FXAND)

Det är viktigt att uppmärksamma neuropsykiatriska och psykiska symtom hos såväl barn som vuxna som är möjliga eller konstaterade premutationsbärare.

Vid misstanke om autism, adhd eller andra beteendeavvikelser görs en neuropsykiatrisk utredning. En utredning i ett tidigt skede gör det möjligt att snabbt komma igång med individuellt anpassade åtgärder. Utredningen upprepas vid behov under uppväxten.

Depression, tvångssyndrom (OCD), ängslan och oro kan behandlas med läkemedel, till exempel antidepressiva läkemedel. Läkemedelsbehandlingen vid psykiska symtom är densamma som vid andra bakomliggande orsaker. Psykologiskt stöd och samtalsstöd kan vara värdefullt. En del personer kan behöva kontakt med barn- och ungdomspsykiatrin eller vuxenpsykiatrin för utredning och behandling.

Samhällsstöd

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet utifrån funktionsnivå, till exempel boende med särskild service, boendestöd, hemtjänst och färdtjänst.

Personlig assistans kan i vissa fall beviljas till den som på grund av stora och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att utöka möjligheten till ett aktivt liv trots omfattande funktionsnedsättning. Vid FXTAS är dock sjukdomsdebuten vanligen sen och förloppet långsamt. Därför överskrids i praktiken ofta den övre åldersgränsen för ansökan om personlig assistans, som sammanfaller med gränsen för ålderspension. Hemtjänst kan då vara ett alternativ.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Personer med funktionsnedsättning kan till exempel få lönebidrag eller stöd för att söka eller anpassa ett arbete.

Försäkringskassan bedömer arbetsförmågan utifrån funktionsnivå och utreder behovet av rehabilitering. Olika hjälpinsatser kan bli aktuella vid framskriden sjukdom. Försäkringskassan kan bevilja till exempel sjukersättning, merkostnadsersättning, bilstöd och/eller personlig assistans.

Forskning

Vid Karolinska institutet i Stockholm studerar med dr Sofia Berglund symtom vid FXTAS samt avvikelser i hjärnan hos premutationsbärare. Hon undersöker även förekomsten av FXTAS i Sverige.

Internationellt pågår flera studier som har som mål att hitta sjukdomsmarkörer för FXTAS samt möjliga verkningsmekanismer för läkemedel. Djurstudier har gjorts i syfte att bättre förstå syndromets sjukdomsmekanismer och förlopp. År 2022 identifierade en grupp forskare en specifik genetisk förändring som verkar kunna påverka sjukdomsförloppet vid FXTAS.

Olika grupper i såväl Europa som Nordamerika bedriver forskning om FXPOI, till exempel The European Fragile X Network (EFXN).

Ytterligare forskning om FXAND förväntas ge mer kunskap om vilka symtom som kan förknippas med detta tillstånd.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: fragile X.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: fragile X.

Resurser

Kunskap om fragilt X-premutationsassocierade tillstånd och resurser för diagnostik finns på avdelningarna för klinisk genetik vid universitetssjukhusen.

Utredningen görs av behandlande läkare i samarbete med specialister inom klinisk genetik. Behandlingen koordineras av patientansvarig läkare.

FXTAS ingår i nätverket ERN-RND för sällsynta neurologiska sjukdomar, se ern-rnd.eu.

FXPOI ingår i nätverket Endo-ERN för sällsynta endokrina tillstånd, se endo-ern.eu.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om FXTAS, FXPOI och FXAND:

Intresseorganisationer

Ataxia UK är en brittisk ideell organisation som stödjer forskningen om ataxier och bidrar med information, rådgivning och stöd till personer som påverkas av dessa sjukdomar, se ataxia.org.uk.

National Ataxia Foundation (NAF) i USA är en ideell patientorganisation som främjar forskning om olika ataxisjukdomar, se ataxia.org.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: FXTAS.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Neuroförbundet och dess lokalföreningar anordnar aktiviteter för personer med neurologiska sjukdomar och andra intresserade, se neuro.se.

Ytterligare information

Tryckt material

The fragile X-associated tremor ataxia ayndrome (FXTAS), av Flora Tassone och Elisabeth M. Berry-Kravis (2014). Förlag: Springer-Verlag New York Inc. ISBN 9781489982230.

FXTAS, FXPOI, and other premutation disorders, av Flora Tassone och Deborah A. Hall (2016). Förlag: Springer International Publishing. ISBN 9783319338965.

Övrigt

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: fragile X.
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: FMR1 disorders, fragile X.
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: fragile X.

Litteratur

Adams JS, Adams PE, Nguyen D, Brunberg JA, Tassone F, Zhang W et al. Volumetric brain changes in females with fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS). Neurology 2007; 69: 851–859. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000269781.10417.7b

Aishworiya R, Protic D, Jie Tang S, Schneider A, Tassone F, Hagerman R. Fragile X-associated neuropsychiatric disorders (FXAND) in young fragile X premutation carriers. Genes (Basel) 2022; 13: 2399. https://doi.org/10.3390/genes13122399

Bacalman S, Farzin F, Bourgeois JA, Cogswell J, Goodlin-Jones BL, Gane LW et al. Psychiatric phenotype of the fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) in males: newly described fronto-subcortical dementia. J Clin Psychiatry 2006; 67: 87–94. https://doi.org/10.4088/jcp.v67n0112

Berry-Kravis E, Abrams L, Coffey SM, Hall DA, Greco C, Gane LW et al. Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome: clinical features, genetics, and testing guidelines. Mov Disord 2007; 22: 2018–2030. https://doi.org/10.1002/mds.21493

Cronister A, Schreiner R, Wittenberger M, Amiri K, Harris K, Hagerman RJ. Heterozygous fragile X female: historical, physical, cognitive, and cytogenetic features. Am J Med Genet 1991; 38: 269–274. https://doi.org/10.1002/ajmg.1320380221

Finucane B, Abrams L, Cronister A, Archibald AD, Bennett RL, McConkie-Rosell A. Genetic counseling and testing for FMR1 gene mutations: practice guidelines of the national society of genetic counselors. J Genet Couns 2012; 21: 752–760. https://doi.org/10.1007/s10897-012-9524-8

Fryns JP. The female and the fragile X. A study of 144 obligate female carriers. Am J Med Genet 1986; 23: 157–169. https://doi.org/10.1002/ajmg.1320230110

Galloway JN, Nelson DL. Evidence for RNA-mediated toxicity in the fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. Future Neurol 2009; 4: 785. https://doi.org/10.2217/fnl.09.44

Glineburg MR, Todd PK, Charlet-Berguerand N, Sellier C. Repeat-associated non-AUG (RAN) translation and other molecular mechanisms in fragile X tremor ataxia syndrome. Brain Res. 2018; 1693: 43–54. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.02.006

Greco CM, Berman RF, Martin RM, Tassone F, Schwartz PH, Chang A et al. Neuropathology of fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS). Brain 2006; 129 (Pt 1): 243–255. https://doi.org/10.1093/brain/awh683

Hagerman PJ, Hagerman RJ. Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS). Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2004; 10: 25–30. https://doi.org/10.1002/mrdd.20005

Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W, Tassone F, Wilson R, Hills J et al. Intention tremor, parkinsonism, and generalized brain atrophy in male carriers of fragile X. Neurology 2001; 57: 127–130. https://doi.org/10.1212/wnl.57.1.127

Hagerman RJ, Protic D, Rajaratnam A, Salcedo-Arellano MJ, Aydin EY, Schneider A. Fragile X-associated neuropsychiatric disorders (FXAND). Front Psychiatry 2018; 19: 564. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2018.00564 

Hall DA, Berry-Kravis E. Fragile X syndrome and fragile X-associated tremor ataxia syndrome. Handb Clin Neurol 2018; 147: 377–391. https://doi.org/10.1016/b978-0-444-63233-3.00025-7

Hantash FM, Goos DM, Crossley B, Anderson B, Zhang K, Sun W et al. FMR1 premutation carrier frequency in patients undergoing routine population-based carrier screening: insights into the prevalence of fragile X syndrome, fragile X-associated tremor/ataxia syndrome, and fragile X-associated primary ovarian insufficiency in the United States. Genet Med 2011; 13: 39–45. https://doi.org/10.1097/gim.0b013e3181fa9fad

Hipp HS, Charen KH, Spencer JB, Allen EG, Sherman SL. Reproductive and gynecologic care of women with fragile X primary ovarian insufficiency (FXPOI). Menopause 2016; 23: 993–999. https://doi.org/10.1097/gme.0000000000000658

Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey M, Grigsby J, Zhang L, Brunberg JA et al. Fragile X premutation tremor/ataxia syndrome: molecular, clinical, and neuroimaging correlates. Am J Hum Genet. 2003; 72: 869–878. https://doi.org/10.1086/374321

Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey MA, Hall DA, Levine RA, Brunberg JA et al. Penetrance of the fragile X-associated tremor/ataxia syndrome in a premutation carrier population. JAMA 2004; 291: 460–469. https://doi.org/10.1001/jama.291.4.460

Juncos JL, Lazarus JT, Graves-Allen E, Shubeck L, Rusin M, Novak G et al. New clinical findings in the fragile X-associated tremor ataxia syndrome (FXTAS). Neurogenetics. 2011; 12: 123–135. https://doi.org/10.1007/s10048-010-0270-5

Kong HE, Lim J, Linsalata A, Kang Y, Malik I, Allen EG et al. Identification of PSMB5 as a genetic modifier of fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 2022; 119: e2118124119. https://doi.org/10.1073/pnas.2118124119

Leehey MA, Berry-Kravis E, Min S-J, Hall DA, Rice CD, Zhang L et al. Progression of tremor and ataxia in male carriers of the FMR1 premutation. Mov Disord 2007; 22: 203–206. https://doi.org/10.1002/mds.21252

Loesch DZ, Sherwell S, Kinsella G, Tassone F, Taylor A, Amor D et al. Fragile X-associated tremor/ataxia phenotype in a male carrier of unmethylated full mutation in the FMR1 gene. Clin Genet. 2012; 82: 88–92. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2011.01675.x

Louis E, Moskowitz C, Friez M, Amaya M, Vonsattel JPG. Parkinsonism, dysautonomia, and intranuclear inclusions in a fragile X carrier: a clinical-pathological study. Mov Disord. 2006; 21: 420–425. https://doi.org/10.1002/mds.20753

Norling A, Lindstand A, Lindén Hirschberg A. Prematur ovariell insufficiens – underdiagnostiserat tillstånd. Adekvat hormonbehandling för att minska risker och genetisk diagnostik viktigt. Översiktsartikel. Läkartidningen 2020; 117: FU7F, uppdaterad 2023-02-25. https://lakartidningen.se/klinik-och-vetenskap-1/artiklar-1/klinisk-oversikt/2020/02/prematur-ovariell-insufficiens-underdiagnostiserat-tillstand/

Orsucci D, Lorenzetti L, Baldinotti F, Rossi A, Vitolo E, Gheri FL. Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS): A gender perspective. Review. J Clin Med 2022; 11: 1002. https://doi.org/10.3390/jcm11041002

Paucar M, Nennesmo I, Svenningsson P. Pathological study of a FMR1 premutation carrier with progressive supranuclear salsy. Front Genet. 2018; 9: 317. https://doi.org/10.3389/fgene.2018.00317

Pretto DI, Hunsaker MR, Cunningham CL, Greco CM, Hagerman RJ, Noctor SC et al. Intranuclear inclusions in a fragile X mosaic male. Transl Neurodegener. 2013; 2: 10. https://doi.org/10.1186/2047-9158-2-10

Salcedo-Arellano MJ, Hagerman RJ. Recent research in fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. Curr Opin Neurobiol. 2022; 72: 155–159. https://doi.org/10.1016/j.conb.2021.11.006

Schneider A, Summers S, Tassone F, Seritan A, Hessl D, Hagerman P et al. Women with fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. Mov Disord Clin Pract. 2020; 7: 910–919. https://doi.org/10.1002/mdc3.13084

Schwartz CE, Dean J, Howard-Peebles PN, Bugge M, Mikkelsen M, Tommerup N et al. Obstetrical and gynecological complications in fragile X carriers: a multicenter study. Am J Med Genet 1994; 51: 400–402. https://doi.org/10.1002/ajmg.1320510419

Sherman SL. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome. Am J Med Genet. 2000; 97: 189–194. https://doi.org/10.1002/1096-8628(200023)97:3%3C189::aid-ajmg1036%3E3.0.co;2-j

Storey E, Billimoria P. Increased T2 signal in the middle cerebellar peduncles on MRI is not specific for fragile X premutation syndrome. J Clin Neurosci. 2005; 12: 42–43. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2004.07.006

Tassanakijpanich N, Hagerman RJ, Worachotekamjorn J. Fragile X premutation and associated health conditions: A review. Clin Genet. 2021; 99: 751–760. https://doi.org/10.1111/cge.13924

Tassone F, Iwahashi C, Hagerman PJ. FMR1 RNA within the intranuclear inclusions of fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS). RNA Biol. 2004; 1: 103–105. https://doi.org/10.4161/rna.1.2.1035

Tassone F, Protic D, Allen EG, Archibald AD, Baud A, Brown TW et al. Insight and recommendations for fragile X-premutation-associated conditions from the fifth international conference on FMR1 premutation. Cells 2023; 12: 2330. https://doi.org/10.3390/cells12182330

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som har skrivit textunderlaget är biträdande överläkare Martin Paucar, Medicinsk enhet Neurologi vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm. I textavsnitten om FXPOI har Angelica Lindén Hirschberg medverkat, professor och överläkare på Gynekologi och reproduktionsmedicin vid Karolinska Universitetssjukhuset.