Fokal dermal hypoplasi

Sjukdom/tillstånd

Fokal dermal hypoplasi är en ärftlig sjukdom som orsakas av tidiga förändringar av bland annat de omogna hudcellerna under fosterutvecklingen. Fokal betyder lokaliserad, dermal syftar på huden och hypoplasi betyder underutveckling. Ett annat namn är Goltz syndrom. Fokal dermal hypoplasi förekommer nästan bara hos flickor och kvinnor.

Det mest karaktäristiska symtomet är hudförändringar, men flera andra organ kan också drabbas. Hudförändringarna kan bestå av längsgående rosa eller röda linjer i huden, ett mycket tunt yttre hudlager, särskilt över buken, samt godartade tumörer. Speciella ansiktsdrag förekommer, och slutningsdefekter under fosterutvecklingen kan påverka läpp, käke, gom och ögon. Avvikelser och förändringar i skelettet samt bråck i naveln och diafragman är andra symtom som hör till syndromet.

Barn med syndromet behöver samordnade insatser av olika specialister. Hudförändringarna kan behandlas med laser eller salvor. Defekter i bukväggen, liksom läpp-, gom- och käkspalt, opereras tidigt. Synhabilitering kan bli aktuellt, och det kan även behövas andra habiliteringsinsatser.

Sjukdomen beskrevs första gången 1962 av den amerikanske hudläkaren Robert William Goltz. Fokal dermal hypoplasi ska inte förväxlas med Gorlin-Goltz eller Gorlins syndrom (basalcellsnaevussyndromet).

Förekomst

Den exakta förekomsten är inte känd. Cirka 200 personer är beskrivna i den internationella medicinska litteraturen, varav de flesta är kvinnor (90 procent). Man känner endast till ett fåtal personer med syndromet i Sverige.

Orsak

Fokal dermal hypoplasi orsakas av en förändring (mutation) i en gen av betydelse för signalvägar i cellen som behövs för normal fosterutveckling. Genen kallas PORCN och är belägen på X-kromosomen (Xp11.23). Påverkan på fostret sker redan före åttonde graviditetsveckan.

PORCN-genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet porcupine i det endoplasmatiska retiklet (av latinets reticulum = litet nät). Det endoplasmatiska retiklets funktion är bland annat att modifiera olika proteiner. Porcupine modifierar Wnt-proteinerna, vilka fungerar som tillväxtfaktorer och styr olika funktioner i cellerna, till exempel tillväxt, differentiering, celldöd och förflyttning. Man känner till 19 olika Wnt-proteiner. Modifieringen av Wnt-proteinerna är nödvändig för att de inte ska bli kvar i det endoplasmatiska retiklet utan kunna lämna det. Styrning via Wnt-proteiner är nödvändig för att hud, ben och andra strukturer hos fostret ska kunna utvecklas normalt. Symtomen vid fokal dermal hypoplasi är därför relaterade till utebliven Wnt-signalering. Bland annat påverkas de omogna hudcellerna (fibroblasterna).

Ärftlighet

Fokal dermal hypoplasi nedärvs X-kromosombundet dominant. Syndromet kan också uppkomma som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

För en kvinna med sjukdomen är sannolikheten 50 procent att föra sjukdomen vidare. Foster av manligt kön har bara en X-kromosom, och de pojkar som får mutationen saknar helt en fungerande gen. Det gör att pojkfoster oftast inte överlever på grund av svåra missbildningar. I enstaka fall förekommer det att mutationen sker mycket tidigt under fosterutvecklingen (postzygotisk mutation). Mutationen finns då i mosaikform (endast i en del av kroppens celler). Det finns pojkar som har mutationen i mosaikform, och som då kan föra mutationen vidare till sina döttrar.

Flickor med mutationen har två X-kromosomer och klarar sig bättre tack vare den andra, normala, X-kromosomen. En kvinna som bär på mutationen och själv har mycket få symtom kan få en dotter med svåra symtom, trots att det är samma mutation som har nedärvts från mor till dotter.

X-kromosombunden dominant nedärvning från sjuk kvinna, med muterad gen.

Symtom

Fokal dermal hypoplasi kan påverka många av kroppens organ, men syndromet har fått sitt namn av de karaktäristiska hudförändringarna, som oftast syns vid födseln. Ibland kan de vara så lindriga att diagnosen inte misstänks förrän senare i livet.

Huden

Hudförändringarna kan finnas var som helst på kroppen men är vanligast på ben, armar och kinder. De är rosa eller röda, lätt upphöjda eller nedpressade, och följer ofta de så kallade Blaschkolinjerna (se länk till bild under rubriken Databaser). Blaschkolinjerna är spår från den tidiga fosterutvecklingen som normalt inte är synliga. I ansiktet går hudförändringarna från munvinkeln och uppåt kinden, medan de är längsgående på armar och ben. De påverkade områdena är från ett par millimeter upp till flera centimeter breda. Vidgade blodkärl (telangiektasier) är också vanligt.

Proteinerna kollagen och elastin kan saknas helt inom de drabbade hudområdena, så att det ser ut som om delar av huden är borta. Till följd av detta kan sårläkningen vara nedsatt. Yttersta hudlagret (dermis) är ofta mycket tunt och ersatt av fettceller. Bukväggen består ibland av en tunn, genomskinlig hinna, genom vilken bukorganen syns. Detta kan förväxlas med navelbråck.

Hallonliknande, godartade tumörer (papillom) är vanliga och finns ofta där huden går över i slemhinna, det vill säga runt munnen, i de yttre kvinnliga könsdelarna (vulva) och vid ändtarmsmynningen (anus). Papillomen kan misstas för vårtor och också bli fler med åren. I en del fall har de orsakat hinder i struphuvud, matstrupe och magsäck.

Ansikte, syn och hörsel

Ena halvan av ansiktet kan vara mindre än den andra (hemiatrofi), vilket ger ett oregelbundet (asymmetriskt) utseende. Nästippen är ofta bred, öronen utstående och lågt sittande och håret tunt och sprött.

Läpp-, käk- och gomspalt förekommer ofta, och typiskt för syndromet är att det ibland finns spaltbildning i mungipan. Bettet kan vara felaktigt och det finns ofta defekter i tandemaljen. Papillom i munnen är också vanligt.

Ögonförändringar är relativt vanliga. För det mesta har ögat under tidig fosterutveckling inte slutits på ett normalt sätt (kolobom). Beroende på omfattningen påverkar det synskärpan och synfältet. Hos vissa personer kan synfunktionen vara lätt påverkad, medan andra har en allvarlig synskada. Kolobom kan vara kopplat till ett underutvecklat öga (mikrooftalmi). Ögondarrning (nystagmus) förekommer också.

En del med syndromet har hörselnedsättning, oftast orsakad av en blandning av missbildningar i ytter- och mellanörat (ledningshinder) och inneröreskada (sensorineural hörselnedsättning). Hörselnerven kan vara påverkad, och ibland ger papillom i hörselgången ledningshinder.

Skelettet

Det förekommer ofta avvikelser i skelettet. Barnen kan vara kortväxta, med asymmetri i bål, ben och armar. Låg bentäthet (osteoporos), benskörhet och onormal, bindvävsartad vävnad i skelettet (fibrös dysplasi) har beskrivits.

Hopväxta fingrar (syndaktyli) och tår är mycket vanligt, och relativt ofta saknas fingrar (adaktyli). Även för många fingrar (polydaktyli) förekommer ofta.

Jättecellstumörer, brosktumörer (osteokondrom) och kotcystor är godartade skelettförändringar som, beroende på var de sitter, kan ge symtom. De kan orsaka smärta och frakturer eller få kotorna att falla ihop.

Buken

Felaktig vridning (malrotation) av tarmen, bråck i navel och diafragma samt papillom i mag-tarmkanalen finns beskrivet hos personer med syndromet. Navel- och diafragmabråck är relativt vanligt. Malrotation kan ge upphov till tarmvred med kräkningar, och i vissa fall upphör cirkulationen till tarmen (tarmgangrän), som är ett livshotande tillstånd. Papillomen brister ibland och ger då blödningar. Barn med syndromet kan ha svårigheter att gå upp i vikt, vilket kan förvärras av papillomen och av så kallad gastroesofageal reflux. Reflux innebär att den normala ventilmekanismen mellan matstrupe och magsäck inte fungerar, utan maginnehållet stöts upp i matstrupen och kan orsaka en inflammation där.

Njurar och hjärta

Olika avvikelser i urinvägarna hör också ihop med syndromet, till exempel vidgade (dilaterade) urinledare, njurar som är sammanvuxna med varandra i de nedre eller övre polerna (hästskonjure) och underutveckling av njuren (hypoplasi och aplasi). Avvikelserna kan ge symtom i form av smärtor och infektioner.

Hjärtat är ibland förskjutet åt höger, och de stora kärlen till och från hjärtat kan vara felanlagda. Detta behöver dock inte ge några symtom.

Övrigt

Lindrig intellektuell funktionsnedsättning förekommer men är ovanligt.

Hur prognosen ser ut beror på vilka organ som är påverkade. I allmänhet sker ingen försämring av hudförändringarna, men de kan hos äldre personer med fokal dermal hypoplasi bli ömma och såriga.

Diagnostik

Diagnosen kan vara svår att ställa på grund av de många olika symtomen. En noggrann kartläggning av de olika symtomen kan, tillsammans med undersökningar av huden, bekräfta diagnosen.

Vid röntgen av de långa rörbenen ses ett karaktäristiskt mönster av längsgående förtätningar som kallas osteopathia striata. När övriga symtom inte är så framträdande kan dessa förändringar i sig vara ett tecken på fokal dermal hypoplasi.

Ett vävnadsprov (biopsi) visar olika slags hudförändringar. I de linjära fläckarna är kollagenfibrerna förtunnade och läderhuden saknas helt eller delvis. En skiktad effekt kan uppstå, med förtunnat kollagen både över och under ett lager av fettceller. I svårare fall är bindväven helt ersatt av fettceller.

Vid ultraljudsundersökning av foster kan avvikelser i skelettet upptäckas från tredje graviditetsmånaden.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen ska insjukna ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

För att skapa de bästa förutsättningarna för barnet bör insatserna samordnas, gärna av en barnläkare, och ske i nära samarbete mellan de olika specialiteterna.

Om det finns en defekt i bukväggen opereras den tidigt. Med hjälp av en konstgjord bukhinna kan defekten slutas.

En ultraljudsundersökning av hjärtat bör utföras för att utesluta avvikelser i hjärtat eller i de stora kärlen till och från hjärtat. I sällsynta fall är blodcirkulationen påverkad och de felanlagda kärlen kan behöva opereras.

Barn som föds med läpp-, gom- och käkspalt opereras tidigt. I anslutning till de plastikkirurgiska klinikerna finns multiprofessionella team (kraniofaciala team och läpp-käk-gomspaltteam) med fastlagda rutiner för hur barn och ungdomar med läpp-, käk- och gomspalt följs upp och behandlas. I dessa team ingår bland annat plastikkirurg, logoped, käkkirurg, tandregleringsspecialist och psykolog.

En noggrann undersökning av gom och gomfunktion bör göras tidigt, eftersom även en mindre gomspalt kan göra det svårt för barnet att äta. Spaltbildning kan behandlas med mycket goda resultat, men kräver operation av en plastikkirurg i flera steg under uppväxten.

Tumörer i munnen opereras bort.

Ansiktets och käkarnas tillväxt och utveckling bör kontrolleras. Tandreglering och operation av käkarna kan behövas. Barnen bör tidigt få kontakt med tandvården, till exempel en barntandvårdsspecialist (pedodontist), för bedömning samt hjälp med förebyggande vård och information om munhälsa.

En ögonläkare bör undersöka barnet och behandla eventuella ögonförändringar. För att barn med synnedsättning ska få förutsättningar att utveckla sin syn så långt det är möjligt bör synfunktionen och behovet av synhjälpmedel utredas. Om det finns kolobom eller andra ögonavvikelser bedömer ögonläkaren fortsatt behandling. Det är viktigt att utreda om det rör sig om en ensidig eller dubbelsidig missbildning, eftersom det har stor betydelse för synen. Kolobom i åder- eller näthinna behöver kontrolleras fortlöpande för att upptäcka och behandla näthinneavlossning och därmed bevara synen. Är kolobomet centralt beläget i ögat blir synskärpan kraftigt nedsatt och speciella synhjälpmedel krävs.

Barn och vuxna med grav synnedsättning behöver synhabilitering för att få hjälp att använda sin synförmåga eller lära sig tekniker som kompenserar för synskadan. Synhabilitering sker i nära samarbete med en ögonklinik. Det är viktigt att information om synskadan förmedlas till förskola och skola. En individuell åtgärdsplan bör göras i skolan så att barnen får de hjälpmedel de behöver.

Hudförändringarna kan behandlas med laser, men till en början används lokal hudbehandling med salvor och kompresser. Förändringarna bleknar ofta med tiden men kan vara ett kosmetiskt problem.

Det är viktigt att ha en tidig kontakt med barnortoped, handkirurg och plastikkirurg. Hopväxta fingrar opereras, liksom uttalade kotförändringar. De första handoperationerna brukar ske tidigt för att göra det möjligt för barnet att gripa om saker. Efter handoperationerna behövs träning av gripförmåga, fingerstyrka och koordination med stöd av en arbetsterapeut.

Sammanväxningar av tårna kan ge stelhet, felställningar och dålig spänst i foten. Eftersom tillväxten heller inte sker på normalt sätt kan operationer i vissa fall behövas. Bedömning och behandling av en fysioterapeut (sjukgymnast) behövs som regel, både för att träna upp funktioner efter en operation och för att ge bättre kroppsuppfattning, rörelseförmåga och balans. Nedsatt gångförmåga och stelhet kan dock bli bestående. Specialanpassade skor som ger plats och stöd kan ibland behövas.

Malrotation av tarmen opereras, medan operation av navelbråck bara är aktuellt om de är mycket stora och ger besvär. Ofta växer navelbråcken ihop av sig själva. Diafragmabråck opereras så snart de upptäcks, och papillom i mag-tarmkanalen tas bort. Gastroesofageal reflux behandlas i första hand med medicinering och i svårare fall med kirurgi. För att undvika reflux under sömnen kan det hjälpa att höja huvudändan på sängen.

Alla barn med syndromet bör också få sina njurar undersökta med ultraljud, eftersom anatomiska avvikelser kan innebära en risk för urinvägsinfektioner. Avvikelserna behöver ibland opereras.

Godartade tumörer och cystor tas bort kirurgiskt om de orsakar smärta eller andra besvär.

Barn med hörselnedsättning kan behöva hörselhjälpmedel. Utprovning sker inom hörselvården. För barnets fortsatta utveckling är det viktigt att detta görs tidigt.

Forskning

- -

Resurser

Barnkirurgiska kliniken, Akademiska barnsjukhuset, Uppsala, tel 018-611 00 00.

Tandvård

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om fokal dermal hypoplasi.

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: focal dermal hypoplasia.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: focal dermal hypoplasia
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: focal dermal hypoplasia
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: focal dermal hypoplasia.

Litteratur

Garavelli L, Simonte G, Rosato S, Wischmeijer A, Albertini E, Guareschi E et al. Focal dermal hypoplasia (Goltz-Gorlin syndrome): a new case with a novel variant in the PORCN gene and unusual spinal anomaly. Am J Med Genet A. 2013; 161: 1750-1754.

Goltz RW. Focal dermal hypoplasia syndrome. An update. Arch Derm 1992; 128: 1108-1111.

Goltz RW, Peterson WC, Gorlin RJ, Ravits HG. Focal dermal hypoplasia. Arch Derm 1962; 86: 708-717.

Peters T, Perrier R, Haber RM. Focal dermal hypoplasia: report of a case with myelomeningocele, Arnold-Chiari malformation and hydrocephalus with a review of neurologic manifestations of Goltz syndrome. Pediatr Dermatol. 2014; 31: 220-224.

Quain RD, Militello G, Junkins-Hopkins J, Yan AC, Crawford GH. Erythematous atrophic macules and papules following the lines of Blaschko. Focal dermal hypoplasia (FHD), or Goltz syndrome. Arch Dermatol 2007; 143: 109-114.

Smigiel R, Jakubiak A, Lombardi MP, Jaworski W, Slezak R, Patkowski D et al. Co-occurrence of severe Goltz-Gorlin syndrome and pentalogy of Cantrell – Case report and review of the literature. Am J Med Genet A 2011; 155: 1102-1105.

Wang X, Reid Sutton V, Omar Peraza-Llanes J, Yu Z, Rosetta R, Kou YC et al. Mutations in X-linked PORCN, a putative regulator of Wnt-signaling, cause focal dermal hypoplasia. Nat Genet 2007; 39: 836-838.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Den medicinska expert som skrivit det ursprungliga underlaget är Staffan Meurling, professor, Akademiska Barnsjukhuset, Uppsala.

Revideringen har gjorts av den medicinske redaktören, överläkare Martin Jägervall, barn- och ungdomskliniken i Växjö, i samarbete med överläkare Maritta Hellström Pigg, Akademiska sjukhuset i Uppsala.