Familjär medelhavsfeber

Sjukdom/tillstånd

Familjär medelhavsfeber (FMF) tillhör gruppen autoinflammatoriska sjukdomar. Denna grupp sjukdomar karaktäriseras av återkommande attacker av generell inflammation, till exempel hög feber och sjukdomskänsla, där det inte går att identifiera någon infektion eller autoimmun sjukdom som förklaring.

En person med familjär medelhavsfeber får återkommande episoder med feber, buksmärtor, bröstsmärtor och/eller ledinflammation som varar i ett halvt till tre dygn. Mellan de inflammatoriska attackerna är de flesta symtomfria. Om sjukdomen inte behandlas ansamlas proteinet amyloid i bland annat njurarna, vilket kan leda till nedsatt njurfunktion.

Sjukdomen är ärftlig och har fått sitt namn av att den mest förekommer hos personer med en etnisk bakgrund från östra Medelhavsområdet. Den beskrevs som en egen sjukdom första gången 1945 och namngavs några år senare. Att läkemedlet kolkicin är effektivt som behandling upptäcktes på 1970-talet, och 1997 kartlades den gen som när den är förändrad orsakar sjukdomen.

Förekomst

Ur ett globalt perspektiv är familjär medelhavsfeber den vanligaste autoinflammatoriska sjukdomen, men förekomsten är koncentrerad till etniska grupper i östra Medelhavsområdet, där den förekommer hos mellan 1 per 2 000 till 1 per 1 000 invånare. Uppskattningsvis 120 000 personer i världen har sjukdomen, som även förekommer hos personer med ursprung i Italien, Grekland och Spanien. I andra befolkningsgrupper är den mycket ovanlig, men med ökande invandring har den fått större betydelse även i Sverige. Man känner till omkring 100 personer med sjukdomen i vårt land.

Orsak

Sjukdomen orsakas av en förändring (mutation) i ett arvsanlag (gen), benämnd MEFV (efter MEditerranean FeVer), som styr bildningen av (kodar för) ett protein kallat pyrin (även marenostrin). Genen är lokaliserad till den korta armen på kromosom 16 (16p13). En mutation i MEFV-genen leder till förändrad funktion hos pyrin, som framför allt finns i många vita blodkroppar (neutrofila och eosinofila granulocyter samt monocyter) samt i vissa celler i ledhinnan (synoviala fibroblaster) och har betydelse för regleringen av inflammation inom det medfödda immunsystemet. Den exakta mekanismen för hur det muterade proteinet leder till ökad inflammation är inte helt klarlagd, men det antas att det sker via en överdriven aktivering av NALP-3-inflammasomen. Slutdelen i ordet inflammasom (-som) används som beteckning för när olika proteiner tillfälligt ansamlas på ett bestämt ställe i cellen för att utföra en viss funktion. Inflammasom betecknar således en ansamling av olika proteiner i cellen som, när de reagerar med varandra, orsakar inflammation.

Över 60 mutationer i MEFV-genen är kända, men av dessa svarar fem för de flesta fallen av familjär medelhavsfeber. Hos cirka en tredjedel av de personer som har sjukdomen går det inte att hitta någon mutation i en eller båda kromosomerna. Det kan bero på att det finns andra mutationer som orsakar sjukdomen.

Ärftlighet

Familjär medelhavsfeber nedärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen (förändrat arvsanlag). Vid varje graviditet med samma föräldrar finns 25 procents risk att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. I 50 procent av fallen får barnet den muterade genen i enkel uppsättning (från en av föräldrarna) och blir liksom föräldrarna frisk bärare av den muterade genen. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir inte heller bärare av den muterade genen.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte är bärare av den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen men får inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är det 50 procents risk att barnet får sjukdomen, och i 50 procent av fallen blir barnet frisk bärare av den muterade genen.

Symtom

Familjär medelhavsfeber ger återkommande attacker med kortvarig feber (tolv timmar - tre dygn) med samtidig inflammation i bindvävshinnor runt bukhålan, lungorna och/eller lederna. Inflammationen ger buk-, bröst- och/eller ledsmärtor. Det kan också förekomma hudutslag, hjärtsäcksinflammation, testikelinflammation och muskelsmärtor. Symtomen visar sig hos ungefär hälften före tio års ålder, och de allra flesta har fått symtom innan de har fyllt 20. Den svåraste komplikationen är njurskada orsakad av att proteinet amyloid inlagras i njurarna (njuramyloidos). Om sjukdomen inte behandlas kan det leda till njursvikt.

Varannan person med sjukdomen har symtom som förebådar en attack (prodromala symtom). De flesta upplever ett lätt obehag på platsen för den kommande inflammationen eller en mer allmän olustkänsla i upp till ett dygn innan attacken börjar. Nyare studier har visat att det ofta förekommer en lindrig inflammation mellan attackerna, även om det inte märks några symtom.

Det vanligaste symtomet under en attack är, förutom feber, bukhinneinflammation (peritonit), som oftast medför smärta i hela magen. Ibland kan den misstolkas som blindtarms- eller njurbäckeninflammation.

Ledinflammation (artrit) är också mycket vanligt och drabbar ofta någon av de stora lederna i benen, som fot-, knä- och höftleder eller leden mellan kors- och höftbenet (sakroiliakaleden). Även andra leder kan inflammeras. Ledinflammationerna kan i enstaka fall kvarstå i veckor eller månader, med bestående skada på leden som resultat.

Färre än hälften får någon gång inflammation i lungsäcken (pleurit) i samband med attackerna. Symtomen är bröstsmärtor när man andas, ofta begränsad till ena sidan av bröstkorgen. Man kan också känna sig andfådd.

Hudsymtomen består av avgränsade, svullna hudrodnader som liknar rosfeber (erysipelas), oftast på underbenet eller fotryggen. Rodnaderna finns vanligen kvar under en eller två dagar.

Hjärtsäcksinflammation (perikardit) kan ge en skärande smärta till vänster eller mitt i bröstet, andfåddhet och svullna underben. Smärtan ökar när man andas djupt eller rör på sig.

Inflammationen i testiklarna är oftast ensidig och visar sig som en röd, smärtsam svullnad av pungen. Obehandlad sjukdom kan orsaka nedsatt fertilitet på grund av inflammation med inlagring av amyloid i testiklar och äggstockar.

Hjärnhinneinflammation (meningit) och huvudvärk under attackerna är mycket ovanligt men förekommer.

Utan behandling riskerar en dryg tredjedel av dem som har familjär medelhavsfeber att utveckla njursvikt på grund av njuramyloidos. Symtom på njursvikt kommer smygande och sent i sjukdomsförloppet, efter flera decennier. Vissa genmutationer kopplas till en större risk att utveckla amyloidos.

Enstaka personer med en sällsynt variant av sjukdomen, ibland benämnd typ 2, utvecklar njursvikt på grund av amyloidos utan att ha haft några säkra attacker av familjär medelhavsfeber. Man kan också bära på mutationen i båda sina kromosomer (homozygot) utan att ha attacker eller påverkan på njurarna. Denna variant kallas typ 3.

Diagnostik

En sjukdomshistoria med återkommande feberepisoder med buksmärta, bröstsmärta eller ledinflammation ger misstanke om familjär medelhavsfeber. Olika diagnoskriterier används, till exempel Tel-Hashomerkriterierna, men inga av dem är ännu allmänt accepterade. Familjär medelhavsfeber är därför ofta en uteslutningsdiagnos, som ställs utifrån symtomen vid typiska attacker. Många med sjukdomen har fått blindtarmen bortopererad, eftersom symtomen misstagits för blindtarmsinflammation.

Typiska attacker definieras som återkommande (= minst tre av samma typ), kortvariga (= tolv timmar till tre dygn) och feber högre än 38 grader. Erysipelasliknande utslag på benen och fötterna i samband med attackerna stärker diagnosen. Under attackerna är serumamyloid A (SAA) och akuta fasreaktanter, till exempel sänka (SR) och C-reaktivt protein (CRP), alltid tydligt förhöjda.

Diagnosen bör misstänkas hos personer från östra Medelhavsområdet som har återkommande inflammatoriska attacker eller oklar amyloidos. Vid oklara symtom ingår en analys av serumamyloid A som ett led i utredningen, liksom att kolkicin ges på försök under sex månader. Det kan då också bli aktuellt med en genetisk undersökning för att bekräfta diagnosen, men man kan ha sjukdomen utan att det går att finna en mutation.

Behandling/stöd

Det finns ingen botande behandling för sjukdomen, men med hjälp av kolkicin, ett läkemedel som länge har använts mot gikt, kan attackerna förebyggas och i många fall helt kontrolleras. En tidig diagnos är viktig för att undvika skador på lederna och förhindra att amyloid ansamlas och skadar njurarna. Vid akuta attacker har kolkicin, i motsats till vid giktanfall, däremot ingen effekt. De behandlas i stället med så kallade NSAID-preparat, till exempel ibuprofen, naproxen eller diklofenak, som dämpar inflammationen, lindrar smärtan och sänker febern. I sällsynta fall är förebyggande kolkicinbehandling inte tillräcklig. Tillägg med cytokininhibitorer kan då övervägas.

Kroniska ledinflammationer (artrit) är ovanligt men behandlas på samma sätt som barnreumatism (juvenil idiopatisk artrit) eller kronisk ledgångsreumatism hos vuxna (reumatoid artrit). I första hand ges NSAID-preparat kontinuerligt, men ofta behövs tillägg av kortison i form av injektioner i den drabbade leden. Metotrexat eller cytokininhibitorer kan ibland ges om detta inte hjälper.

Symtomen på njursvikt kommer smygande, men med regelbundna kontroller kan en njurskada upptäckas tidigt och njursvikt nästan alltid förhindras. Risken för njurskada minskar dramatiskt vid behandling med kolkicin, och det är viktigt att betona att behandlingen är livslång. En till två gånger om året bör protein i urin och kreatinin i blod (avspeglar njurarnas funktion) kontrolleras.

De vanligaste biverkningarna av kolkicin är diarré och illamående. Ibland kan symtomen försvinna om man undviker mjölkprodukter under några veckor. Kolkicindosen kan också behöva minskas tillfälligt. Eftersom de akuta attackerna minskar med stigande ålder kan motivationen att ta medicinen minska, men detta innebär risk för smygande amyloidosutveckling och njurskada. Den vanligaste orsaken till att kolkicinbehandlingen inte fungerar och att njurskada utvecklas är att man inte har tagit läkemedlet enligt anvisningarna.

Behandlingen med kolkicin ska fortsätta även under graviditet.

Långvarig behandling (mer än fem år) kan i sällsynta fall ge brist på vitamin B12, vilket kan medföra neurologiska skador, till exempel trötthet, minnesstörningar, känselbortfall samt domningar i händer och fötter. B12-nivån bör därför kontrolleras, och vid låga nivåer kan vitaminet ges som tablett eller injektion.

Med behandling bör personer med familjär medelhavsfeber kunna leva som de flesta andra. Skolpersonalen behöver ändå vara informerad och veta att det kan komma en attack. Sjukdomen utgör inget hinder för att delta i sport- och idrottsaktiviteter, men långdragen ledinflammation kan ge smärta och nedsatt rörelse i påverkade leder.

Forskning

Klinisk forskning pågår vid sektionen för pediatrisk immunologi, Drottning Silvias barnsjukhus, och på infektionskliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg.

Resurser

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om familjär medelhavsfeber.

Barn- och ungdomssjukvård

Vuxensjukvård

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Pediatric Rheumatology European Society (PRES) har återkommande internationella konferenser för läkare och forskare, se pres.eu.

Svensk Barnreumatologisk Förening inom Svenska barnläkarföreningen, se reuma.barnlakarforeningen.se.

Sveriges läkares intresseförening för primär immunbrist (SLIPI), anordnar möten och symposier, se slipi.nu.

Ytterligare information

Kvalitetsregister

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: familial mediterranean fever, FMF
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: familial mediterranean fever
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: mediterranean fever, familial.

Litteratur

Ben-Chetrit E, Ben-Chetrit E. The rise and fall of FMF research—fifty years of publications. Clin Exp Rheumatol 2005; 23: S3-7.

Ben-Chetrit E, Levy M. Familial Mediterranean fever. Lancet 1998; 351: 659-664.

Chae JJ, Wood G, Masters SL, Rickard K, Park G, Smith BJ et al. The B30.2 domain of pyrin, the familial Mediterranean fever protein, interacts directly with caspase-1 to modulate IL-1beta production. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103: 9982-9987.

French FMF Consortium A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat Genet 1997; 17: 25-31.

Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterranean fever. N Engl J Med 1972; 287: 1302.

Heller H, Sohar E, Sherf L. Familial Mediterranean fever. AMA Arch Intern Med 1958; 102: 50-71.

International FMF Consortium Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell 1997; 90: 797-807.

Kallinich T, Haffner D, Niehues T, Huss K, Lainka E, Neudorf U et al. Colchicine use in children and adolescents with familial Mediterranean fever: literature review and consensus statement. Pediatrics 2007; 119: e474-483.

Livneh A, Langevitz P, Zemer D, ZaksN, Kees S, Lidar T et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 1997; 40: 1879-1885.

Ozen S. Familial mediterranean fever: revisiting an ancient disease. Eur J Pediatr 2003; 162: 449-454.

Papin S, Cuenin S, Agostini L, Martinon F, Werner S, Beer HD et al. The SPRY domain of Pyrin, mutated in familial Mediterranean fever patients, interacts with inflammasome components and inhibits proIL-1beta processing. Cell Death Differ 2007; 14: 1457-1466.

Samuels J, Ozen S. Familial Mediterranean fever and the other autoinflammatory syndromes: evaluation of the patient with recurrent fever. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 108-117.

Böcker

Berg S, Åhlin A (2007). Autoinflammatoriska sjukdomar. I Hagelberg et al (red), Barnreumatologi (s 129-133). Lund, Studentlitteratur.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är överläkare Stefan Berg, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.