Ellis-van Crevelds syndrom och Weyers akrofaciala dysostos

Sjukdom/tillstånd

Ellis-van Crevelds syndrom kännetecknas av kortväxthet, ett extra finger på båda händerna och ibland även en extra tå på båda fötterna. Andra symtom är underutvecklade naglar och förändringar i tandemaljen och tandanlagen. Korta revben brukar leda till att bröstkorgen blir smal och trång, vilket påverkar andningsfunktionen. Många har medfödda hjärtfel.

Förändringarna bedöms och behandlas av specialister inom olika områden. En del hjärtfel opereras. Några barn behöver andningsstöd under nyföddhetsperioden. Hälften av barnen med Ellis-van Crevelds syndrom dör tidigt på grund av allvarliga hjärtfel och andningssvårigheter. Syndromet påverkar inte livslängden hos barn som överlever nyföddhetsperioden.

Ellis-van Crevelds syndrom har fått sitt namn efter den engelske barnläkaren Richard Ellis och hans nederländske kollega Simon van Creveld, som tillsammans beskrev syndromet år 1940. Ett annat namn på syndromet är kondroektodermal dysplasi.

Weyers akrofaciala dysostos är ett närbesläktat syndrom med lindrigare symtom. Medfött hjärtfel hör inte till symtomen vid Weyers akrofaciala dysostos. Namnet kommer från den tyske barnläkaren Helmut Weyers som beskrev syndromet 1952.

Båda syndromen ingår i sjukdomsgruppen ciliopatier som beror på nedsatt ciliefunktion. Det påverkar fosterutvecklingen och leder till missbildningar i flera organ.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns separata informationstexter om andra ciliopatier:

• Alströms syndrom
• Bardet-Biedls syndrom
• Jouberts syndrom
• Orofaciodigitalt syndrom I och II
• Primär ciliär dyskinesi
• Ushers syndrom.

Förekomst

Ellis-van Crevelds syndrom eller Weyers akrofaciala dysostos finns uppskattningsvis hos 1-2 personer per 100 000 nyfödda. Det innebär att det i Sverige varje år föds ett eller två barn som har något av syndromen.

Orsak

Ellis-van Crevelds syndrom kan oftast kopplas till en förändring (mutation) i någon av generna EVC och EVC2 på kromosom 4 (4p16.2). EVC är en mall för tillverkningen av (kodar för) EVC-protein, medan EVC2 kodar för proteinet limbin. Mutationerna gör att de primära cilierna inte utvecklas normalt, vilket påverkar flera olika organ.

Även Weyers akrofaciala dysostos orsakas av mutationer i EVC2. De båda syndromen har olika nedärvningsmönster och symtomen skiljer sig åt i svårighetsgrad.

Cilier är hårliknande utskott som finns på nästan alla kroppens celler. De har stor betydelse för flera av cellernas funktioner och deltar bland annat i signalutbytet mellan miljön innanför och utanför cellen. Cilier är sammansatta av minst fyra olika funktionella komplex. Dessutom finns ett invecklat system av 100-tals olika proteiner som samverkar för att transport, syntes och nedbrytning av ciliens beståndsdelar ska fungera korrekt. Ciliefunktionen är viktig för bildningen av många organ i kroppen. Den exakta mekanismen som leder till de förändringar som uppkommer vid Ellis-van Crevelds syndrom och Weyers akrofaciala dysostos är inte känd.

Ärftlighet

Ellis-van Crevelds syndrom

Ellis-van Crevelds syndrom nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Weyers akrofaciala dysostos

Weyers akrofaciala dysostos nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Symtom

Vid Ellis-van Crevelds syndrom kan många organ och organsystem vara påverkade och symtomen varierar mellan personer med syndromet.

De första symtomen märks ibland under graviditeten då fostret inte växer som förväntat. Ultraljudsundersökning av fostret kan visa avvikelser i skelettet och vissa hjärtfel hos fostret.

Nyfödda med Ellis-van Crevelds syndrom har ett extra finger på båda händerna. Armar och ben brukar vara korta. Bröstkorgen är ofta lång och smal, vilket får magen att se stor ut. En del barn har en extra tå på båda fötterna.

I stället för ett enda band som förbinder läppen med gommen har barn med syndromet ofta flera läppband och tungband (multipla frenulae). Det kan göra att överläppen fäster vid tandköttet direkt ovanför tänderna (utan omslagsveck) och att överläppen blir kort. En del barn har läpp- och/eller gomspalt.

Fler än hälften av barnen med Ellis-van Crevelds syndrom har medfödda hjärtfel. Det vanligaste är att skiljeväggen saknas helt mellan förmaken. Det finns då ett gemensamt förmak (common atrium). Många andra typer av hjärtfel kan också förekomma. Symtom på hjärtfel kan vara påverkad andning, blåfärgade läppar och att barnet inte orkar äta och därför inte ökar i vikt som förväntat.

Korta revben gör att bröstkorgen blir smal och trång. Det minskar utrymmet för lungorna och leder till att de blir små och underutvecklade. Detta ökar trycket i lungornas blodkärl och leder ofta till andningssvårigheter. Luftvägarna är mjukare än normalt (trakeomalaci) vilket också påverkar andningen. Infektioner i övre luftvägarna är vanliga.

Hälften av barnen med Ellis-van Crevelds syndrom dör tidigt på grund av medfödda hjärtfel och andningssvårigheter. Syndromet påverkar inte livslängden hos barn som överlever nyföddhetsperioden.

Barn med Ellis-van Crevelds syndrom är kortväxta, men i olika grad. Det är framför allt underarmarna och underbenen som är korta. En del har ökad svank (lordos) i ländryggen. Många med syndromet har felställningar i benen som leder till tydlig kobenthet, vilket kan orsaka smärta och påverka förmågan att gå.

Barn med syndromet har ett extra finger som sitter på handens lillfingersida, oftast på båda händerna. De extra fingrarna brukar inte ha samma rörlighet som handens övriga fingrar. En del med syndromet har också en extra tå på vardera fot vilket ökar bredden på fötterna.

Naglarna är underutvecklade, tunna och sköra. De har ofta ett avvikande utseende och kan ibland vara skålformade. En del med syndromet har inga naglar.

Tänderna kan ha emaljförändringar och ett annorlunda utseende som varierar mellan personer med syndromet. Hos en del fattas mjölktänder och ibland även permanenta tänder. Tänderna kan också komma senare än normalt. En del barn med syndromet har en tand eller ett par tänder när de föds. Det är vanligt med felställningar som påverkar bettet.

Ibland finns missbildningar i urinvägarna och i könsorganen. Urinröret hos pojkar kan till exempel mynna på ovansidan av penis (epispadi) eller på undersidan (hypospadi). Hos en del pojkar har testiklarna inte vandrat ned i pungen (kryptorkism).

Kognitiva funktioner påverkas oftast inte vid Ellis-van Crevelds syndrom.

Weyers akrofaciala dysostos

Weyers akrofaciala dysostos kännetecknas av avvikelser i händerna, naglarna och tänderna. Det kan till exempel innebära ett extra finger, som oftast är ett extra lillfinger, eller att anlaget för en framtand saknas. Underkäken har ofta en avvikande form. Slutlängden för personer med Weyers akrofaciala dysostos brukar vara något under genomsnittet. Symtomen varierar mycket mellan personer med syndromet men är oftast lindrigare än vid Ellis-van Crevelds syndrom. Medfött hjärtfel förekommer inte vid Weyers akrofaciala dysostos. Kognitiva funktioner brukar inte heller påverkas vid Weyers akrofaciala dysostos.

Diagnostik

Diagnosen Ellis-van Crevelds syndrom kan ofta ställas vid födseln utifrån yttre tecken som kortväxthet och extra fingrar och tår. Ibland kan misstanke om syndromet ha uppkommit vid ultraljudsundersökning före födelsen. Undersökning med ultraljud kan visa om det finns medfödda hjärtfel hos barn med syndromet.

Även Weyers akrofaciala dysostos kan misstänkas vid yttre tecken som extra fingrar eller tandavvikelser. Eftersom kortväxthet är ett mindre tydligt symtom vid Weyers akrofaciala dysostos är det ovanligt att ultraljudsundersökning före födelsen visat avvikelser.

Ellis-van Crevelds syndrom och Weyers akrofaciala dysostos kan oftast bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Det innebär information om syndromet och en bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom. Vid behov ges information om möjligheter till genetisk familjeutredning och diagnostik, som anlagsbärar- och fosterdiagnostik, samt preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar Ellis-van Crevelds syndrom eller Weyers akrofaciala dysostos. Missbildningar och symtom bedöms och behandlas av specialister inom olika områden. Ibland behövs habiliteringsinsatser. Det är viktigt att utredning och behandling samordnas.

En del barn behöver andningsstöd under nyföddhetsperioden. Andningssvårigheterna kan ibland vara livshotande och leda till att barnen inte överlever.

Hjärtat undersöks av en barnhjärtläkare som avgör den fortsatta behandlingen. En del hjärtfel behöver opereras.

Specialister i barnortopedi och handkirurgi kontaktas tidigt för bedömning och planering av eventuella operationer i händer och fötter.

Felställningar i benen bedöms av en barnortoped. Felställningarna kan behandlas med skenor (ortoser) när barnen börjar gå men opereras ofta för att förebygga smärtor och nedsatt gångförmåga.

Missbildningar i urinvägar och könsorgan utreds och behandlas av en barnurolog. En operation för att lägga ned testiklarna i pungen hos pojkar görs tidigt, helst inom det första levnadsåret. Även hypospadi opereras.

Läpp- och/eller gomspalt opereras på kliniker för plastikkirurgi. Vid många universitetssjukhus finns särskilda team som följer upp och behandlar barn och ungdomar med läpp-, käk- och gomspalt (LKG-team).

Det är viktigt att erbjuda psykologiskt och socialt stöd.

Barn med Ellis-van Crevelds syndrom eller Weyers akrofaciala dysostos behöver tidigt få kontakt med specialisttandvården för bedömning. Förebyggande vård och information om munhälsa behövs också. För en del blir det aktuellt med tandreglering. Tänder som fattas kan ersättas på olika sätt. Om ett barn har hjärtfel bör omfattande tandvårdsbehandlingar planeras i samråd med en hjärtläkare.

Forskning

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: ellis-van creveld syndrome, weyers acrofacial dysostosis.

Resurser

Ellis-van Crevelds syndrom och Weylers akrofaciala dysostos utreds och diagnostiseras vid universitetssjukhusens barnkliniker.

• Hjärtkirurgi på barn och ungdomar utförs vid Skånes universitetssjukhus i Malmö/Lund och Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, tillstånd Hjärtkirurgi på barn och ungdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Ellis-van Crevelds syndrom och Weyers akrofaciala dysostos.

Intresseorganisationer

Det finns för närvarande ingen speciell förening för personer med Ellis-van Crevelds syndrom eller Weylers akrofaciala dysostos, men generell kunskap finns hos:

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: ellis-van creveld syndrome, weyers acrofacial dysostosis.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: ellis-van creveld syndrome, evc, weyers acrofacial dysostosis
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: ellis-van creveld syndrome, weyers acrofacial dysostosis.

Litteratur

Alves-Pereira D, Berini-Aytés L, Gay-Escoda C. Ellis-van Creveld syndrome. Case report and literature review. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2009; 14: E340-343.

Avolio A Jr, Berman At, Israelite CL. Ellis-van Creveld syndrome (chondroectodermal dysplasia). Orthopedics 1994; 17: 735-737.

Baart JA, van Hagen JM. Syndromes 21: Ellis-van Creveld syndrome. Ned Tijdschr Tandheeldkd 2000; 107: 242-243.

Baujat G, Le Merrer M. Ellis-van Creveld syndrome. Orphanet J Rare Dis 2007; 2: 27.

D'Asdia MC, Torrente I, Consoli F, Ferese R, Magliozzi M, Bernardini L et al. Novel and recurrent EVC and EVC2 mutations in Ellis-van Creveld syndrome and Weyers acrofacial dyostosis. Eur J Med Genet 2013; 56: 80-87.

Ellis RW, van Creveld SA. A syndrome characterized by ectodermal dysplasia, polydactyly, chondro-dysplasia and congenital morbus cordis. Report of three cases. Arch Dis Child 1940; 15: 65-84.

Goswami S. Weyers acrofacial dysostosis (Curry-Hall Syndrome): Report of a rare case. Arch Med Health Sci 2018; 6: 143-146.

Guschmann M, Horn D, Gasiorek-Wiens A, Urban M, Kunze J, Vogel M. Ellis-van Creveld syndrome: examination at 15 weeks gestation. Prenat Diagn 1999; 19: 879-883.

Hills CB, Kochilas L, Schimmenti LA, Moller JH. Ellis-van Creveld syndrome and congenital heart defects: presentation of an additional 32 cases. Pediatr Cardiol 2011; 32: 977-982.

Horigome H, Hamada H, Sohda S, Oyake Y, Kurosaki Y. Prenatal ultrasonic diagnosis of a case of Ellis-van Creveld syndrome with a single atrium. Pediatr Radiol 1997; 27: 942-944.

Howard TD, Guttmacher AE, McKinnon W, Sharma M, McKusick VA, Jabs EW. Autosomal dominant postaxial polydactyly, nail dystrophy, and dental abnormalities map to chromosome 4p16, in the region containing the Ellis-van Creveld syndrome locus. Am J Hum Genet 1997; 61: 1405-1412.

McKusick VA. Ellis-van Creveld syndrome and the Amish. Nature Genetics 2000; 24: 203-204.

Polymeropoulus MH, Ide SE, Wright M, Goodship J, Weissenbach J, Pyeritz RE et al. The gene for the Ellis-van Creveld syndrome is located on chromosome 4p16. Genomics 1996; 35: 1-5.

Rihani FB. Ellis-van Creveld and Weyers acrofacial dysostosis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007; 104: 731.

Ruiz-Perez V, Ide SE, Strom TM, Lorenz B, Wilson D, Woods K et al. Mutations in a new gene in Ellis-van Creveld syndrome and Weyers acrodental dysostosis. Nat Genet 2000; 24: 283-286.

Ruiz-Perez VL, Goodship JA. Ellis-van Creveld syndrome and Weyers acrodental dysostosis are caused by cilia-mediated diminished response to hedgehog ligands. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2009; 151: 341-351.

Schmidts M. Clinical genetics and pathobiology of ciliary chondrodysplasias. J Pediatr Genet 2014; 3: 46-94.

Sund K, Roelker S, Ramachandran V, Durbin L, Benson DW. Analysis of Ellis-van Creveld syndrome gene products: implications for cardiovascular development and disease. Hum Mol Genet 2009; 18: 1813-1824.

Susami T, Kuroda T, Yoshimasu H, Suzuki R. Ellis-van Creveld syndrome: craniofacial morphology and multidisciplinary treatment. Cleft Palate Craniofac J 1999; 36: 345-352.

Tompson SW, Ruiz-Perez VL, Blair HJ, Barton S, Navarro V, Robson JL et al. Sequencing EVC and EVC2 identifies mutations in two-thirds of Ellis-van Creveld syndrome patients. Hum Genet 2007; 120: 663-670.

Tongsong T, Chanprapah P. Prenatal sonographic diagnosis of Ellis-van Creveld syndrome. J Clin Ultrasound 2000; 28: 38-41.

Tuna EB, Koruyucu M, Kürklü E, Çifter M, Gençay K, Seymen F et al. Oral and craniofacial manifestations of Ellis-van Creveld syndrome: Case series. J Craniomaxillofac Surg 2016; 44: 919-924.

Ulucan H, Gül D, Sapp JC, Cockerham J, Johnston JJ, Biesecker LG. Extending the spectrum of Ellis-van Creveld syndrome: a large family with a mild mutation in the EVC gene. BMC Med Genet 2008; 9: 92.

Verbeek S, Eilers PH, Lawrence K, Hennekam RC, Versteegh FG. Growth charts for children with Ellis-van Creveld syndrome. Eur J Pediatr 2011; 170: 207-211.

Versteegh FG, Buma SA, Costin G, de Jong WC, Hennekam RC; EvC Working Party. Growth hormone analysis and treatment in Ellis-van Creveld syndrome. Am J Med Genet A 2007; 143: 2113-2121.

Ye X, Song G, Fan M, Shi L, Jabs EW, Huang S et al. A novel heterozygous deletion in the EVC2 gene causes Weyers acrofacial dysostosis. Hum Genet 2006; 119: 199-205.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga underlaget är professor Sten Ivarsson, Skånes universitetssjukhus i Malmö.

Revideringen av materialet har gjorts av barnläkare Bengt Lindberg, Skånes universitetssjukhus, Malmö.