Dyskeratosis congenita

Sjukdom/tillstånd

Dyskeratosis congenita är en ärftlig sjukdom. Dys är latin för onormal, keratos står för hornbildning i huden och congenita betyder medfödd. Sjukdomen medför bland annat för tidigt åldrande, onormal pigmentering av huden, förändringar av naglarna, fläckar på slemhinnan i munnen och sviktande benmärgsfunktion.

Sjukdomen förekommer i olika former och svårighetsgrad. Den allvarligaste formen med immunbrist och påverkan på hjärnans utveckling kallas Hoyeraal-Hreidarssons syndrom. Vid denna form av sjukdomen har barnen dessutom ökat antal infektioner. Andra former av dyskeratosis congenita kan debutera i sena tonåren eller i vuxen ålder med enbart sviktande benmärgsfunktion (aplastisk anemi) eller med ärrbildning i lungorna (interstitiell lungfibros).

Eftersom flera organ kan påverkas behövs kontakt med olika specialister till exempel läkare som är specialiserade inom immunologi och hematologi. Brist på röda blodkroppar behandlas med blodtransfusioner, och brist på vissa blodkroppar kan behandlas med en kroppsegen tillväxtfaktor. Hematopoetisk stamcellstransplantation kan bota den sviktande benmärgsfunktionen, men har ingen effekt på symtom från andra organ.

Den klassiska formen beskrevs först av den tyske hudläkaren Ferdinand Zinsser 1906 och några decennier senare av de amerikanska hudläkarna Martin Feeney Engman och Harold Newton Cole. Hoyeraal-Hreidarssons syndrom är uppkallat efter den norske barnläkaren Hans Martin Hoyeraal och den isländske läkaren Stefan Hreiðarsson.

Förekomst

Sjukdomen uppskattas förekomma hos 1 per miljon invånare. Drygt 200 personer med dyskeratosis congenita finns beskrivna i den internationella medicinska litteraturen. Fler män än kvinnor får sjukdomen. Endast enstaka personer med sjukdomen är kända i Sverige.

Orsak

Dyskeratosis congenita orsakas av en defekt i underhållet av kromosomändarna (telomererna). Begreppet telomer kommer av grekiskans telos = ände och meros = del. Telomererna fungerar som ett skydd för nedbrytning av kromosomerna. Telomererna består av korta upprepningar av DNA-sekvensen TTAGGG som repeteras ungefär 1000 gånger vid kromosomändarna. Telomeränden är inte dubbelsträngad utan den enkelsträngade ändbiten viks över den dubbelsträngade delen av telomeren. Vid varje celldelning kortas telomeren en aning, vilket ingår i det normala åldrandet. När telomeren har nått en viss förkortningsgrad hindras cellen från att dela sig och den dör. I tumörceller uteblir förkortning av telomererna vilket bidrar till att cellerna kan fortsätta dela sig. Skadade telomerer ökar också risken att telomerändar från olika kromosomer hakar i varandra och ger kromosomförändringar.

I cellerna finns ett enzym kallat telomeras som kan återställa längden hos förkortade telomerer (se figur). Telomeras består av fyra proteiner samt RNA (ribonukleinsyra), som tillsammans bildar ett ribonukleinkomplex (RNA-komplex). Förutom telomeras finns i cellerna också ett särskilt komplex av sex proteiner kallat shelterin som skyddar telomerområdena och reglerar telomerasaktiviteten.

Telomeras förlänger telomerändarna. Telomeras består av fyra proteiner samt RNA.

Dyskeratosis congenita orsakas av förändringar (mutationer) i någon av de gener som är mallar för tillverkningen av (kodar för) de proteiner och det RNA som bygger upp telomeras och de proteiner som bygger upp shelterin. Mutationerna leder till att skyddet av telomererna försämras och att dessa förkortas snabbare än förväntat.

Mutationer i DKC1, som kodar för proteinet dyskerin, är den vanligaste orsaken till dyskeratosis congenita och finns hos ungefär en tredjedel av alla med sjukdomen. Dyskerin har också andra funktioner vid celldelningen än att bygga upp telomeren, vilket kan förklara många av symtomen vid dyskeratosis congenita. Mutationer i TERC och i TINF2 ses hos cirka 10 procent av dem som har sjukdomen, medan mutationer i övriga gener är mycket sällsynta. För ungefär hälften av dem som har dyskeratosis congenita har man ännu inte hittat någon mutation som kan förklara varför sjukdomen har uppstått. Hoyeraal-Hreidarssons syndrom förekommer vid mutationer i TINF2, DKC1, TERT eller RTELI. Varför vissa mutationer ger svårare symtom med mikrocefali och immundefekt är idag fortfarande okänt. Det är även okänt varför sjukdomen i andra fall visar sig som interstitiell lungfibros eller enbart som aplastisk anemi.

Mutationer i generna beskrivna i tabellen nedan påverkar bildningen av telomeras, shelterin och telomerer. Två av generna, PARN och NAF1, påverkar RNA-processande av bland annat TERC.

Ärftlighet

Tre olika nedärvningsmönster är kända vid dyskeratosis congenita:

Det vanligaste är X-kromosombunden recessiv nedärvning, som orsakas av en muterad gen, DKC1, belägen på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal och en muterad gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en muterad gen att få sjukdomen är 50 procent, och för döttrar är sannolikheten 50 procent att bli friska bärare av en muterad gen. En man med en X-kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den muterade genen.

X-kromosombunden recessiv nedärvning från frisk kvinna, med muterad gen.

Autosomal dominant nedärvning

Dyskeratosis congenita kan även nedärvas autosomalt dominant. Detta sker vid mutation av TERC och TINF2 samt ibland TERT och RTELI och innebär att om den ena föräldern har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att ärva sjukdomen 50 procent. De barn som inte fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Autosomal recessiv nedärvning

Autosomal recessiv nedärvning av dyskeratosis congenita förekommer vid mutationer i NOP10 och NHP2 samt ibland vid mutationer i TERT. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen.

Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Typisk dyskeratosis congenita förekommer i olika former och svårighetsgrad. Sjukdomen karaktäriseras av ett för tidigt åldrande och slemhinneförändringar i munnen (leukoplaki), onormal hudpigmentering, nagelförändringar (nageldystrofi) och sviktande benmärgsfunktion (aplastisk anemi) med blödningar, blodbrist och infektioner. Det kan också uppstå symtom från många andra organ.

De första symtomen visar sig vanligen under barnaåren, men kan komma senare. Förändringarna i hud och naglar märks oftast först, för det mesta före 10-årsåldern. Aplastisk anemi utvecklas vanligen mellan 20 och 30 års ålder men kan ibland vara det första symtomet och komma tidigt. I enstaka fall visar sig sjukdomen enbart som aplastisk anemi. Hud- och slemhinnesymtomen kan också vara så lindriga att man inte tänker på dem förrän allvarligare symtom visar sig.

Nedärvningssättet tycks kunna påverka sjukdomens svårighetsgrad. Den X-kromosombundna recessiva formen och varianten med defekt shelterin tar sig ofta allvarligare uttryck än de dominanta formerna. För de autosomala recessiva formerna är variationen i svårighetsgrad stor.

Hud och hår

De flesta får hudsymtom, som visar sig i form av marmorerade eller nätliknande fläckar. Fläckarna uppträder vanligen på de delar av huden som oftast utsätts för solljus, som överkropp, hals och ansikte. Dessa förändringar finns ofta redan under småbarnsåren och är vanligen fullt utvecklade före 10 års ålder.

Tunt hår samt dålig hårväxt förekommer, också i ögonfransar och ögonbryn. Håret kan också bli grått tidigt. Även nedsatt svettning samt förtjockat hornlager i handflator och fotsulor förekommer. Man kan även sakna de unika mönstren på fingertopparna (fingeravtrycken).

Naglar

Nagelförändringarna börjar ofta med räfflor och längsgående sprickor. En tilltagande förtunning och felväxt kan resultera i att naglarna blir förkrympta eller faller av. Fingernaglarna drabbas före tånaglarna.

Slemhinnor

Vita fläckar (leukoplaki), främst på slemhinnorna i munnen, finns hos de flesta med sjukdomen. Fläckarna blir ibland vårtliknande och utvecklas till sår som kan utgöra ett förstadium till cancer. Det finns också en ökad risk för tandlossningssjukdom och karies.

Även övriga slemhinnor påverkas, till exempel de som finns i matstrupe, tårkanaler, urinvägar och könsorgan. Det kan orsaka förträngningar som gör att man får svårigheter att svälja, att ögonen tåras (epifora), att man får problem med att tömma blåsan samt torra och sköra slemhinnor i underlivet.

Benmärg

De allra flesta med sjukdomen får benmärgssvikt med brist på röda och vita blodkroppar (erytrocyter och leukocyter) och trombocyter (blodplättar). Om benmärgen inte fungerar normalt leder det till blödningar, infektioner, feber och trötthet. Ett minskat antal trombocyter är det första tecknet på en störning i blodbildningen, vilket visar sig som blödningar i huden (blåmärken och/eller punktformiga hudblödningar) samt från tandkött, näsa och urinvägar. Efter något år minskar också antalet vita blodkroppar, vilket ger symtom i form av upprepade infektioner i framför allt hals, öron och lungor. När också antalet röda blodkroppar är för lågt uppstår trötthet. Obehandlad leder benmärgssvikten till för tidig död.

Lungor

Lungkomplikationer förekommer ofta vid dyskeratosis congenita. De orsakas av att bindväv inlagras i lungvävnaden (fibros), eller av att lungornas blodförsörjning är påverkad, och kan leda till andningssvikt. I vissa fall är lungförändringarna de enda symtomen på sjukdomen och noteras då som andningssvikt i vuxen ålder.

Övrigt

Sjukdomen kan medföra att tillväxten hämmas, både före och efter födseln, med minskad kroppslängd som följd. Sned rygg (skolios) och benskörhet (osteoporos) hör också till symtomen.

Lever och mjälte kan vara förstorade, och levercirros (skrumplever) förekommer. Könsorganen kan vara underutvecklade och testiklarna kan finnas kvar i bukhålan (retentio testis).

En del barn med sjukdomen har också en lindrig intellektuell funktionsnedsättning.

Den som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande som är så omfattande att förmågan att lära sig, planera och utföra saker samt att lösa problem är nedsatt. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning och grad av påverkan på t ex språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn och hörsel samt förekomst av epilepsi.

Hoyeraal-Hreidarssons syndrom

Barn med den svåra varianten av sjukdomen, Hoyeraal-Hreidarssons syndrom, har en tillväxthämning och föds med mindre huvud än förväntat (mikrocefali) samt avvikelser i hjärnan och svår intellektuell funktionsnedsättning. De har svåra slemhinneförändringar, ett ökat antal svåra infektioner och en fortskridande benmärgssvikt som ofta leder till döden tidigt i barndomen.

Diagnostik

Det är inte möjligt att ställa diagnosen utifrån hud- eller slemhinneförändringar. När sjukdomen misstänks analyseras telomerlängden och en minskad längd ger stöd för sjukdomen.

DNA-baserad diagnostik är möjlig.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

När diagnosen fastställs bör en immunologisk utredning göras med analys av vissa vita blodkroppar (T-, B- och NK-celler) och deras funktion. Detta för att veta om barnet har den svåra varianten av sjukdomen, Hoyeraal-Hreidarssons syndrom.

Behandling/stöd

Eftersom flera organ är påverkade krävs insatser från olika specialister. Det är viktigt att se till att infektioner upptäcks tidigt och att benmärgen kontrolleras regelbundet. Läkare som är specialiserade inom immunologi och hematologi bör ingå i behandlingsteamet. Det är viktigt att snabbt uppmärksamma och behandla nya symtom för att förebygga svåra infektioner. Benmärgssvikt är den främsta orsaken till för tidig död vid dyskeratosis congenita.

För att öka antalet vita blodkroppar som kallas neutrofila granulocyter används ibland granulocyt-kolonistimulerande faktor (G-CSF), en kroppsegen tillväxtfaktor som ökar bildningen av neutrofila granulocyter.

Antibiotika ges ofta i förebyggande syfte (profylaktiskt) för att förhindra infektioner. Om det inte ges som profylax behöver det sättas in vid minsta misstanke om bakterieinfektioner.

Risken för bindvävsomvandling av lungvävnaden (lungfibros) gör att lungfunktionen ska kontrolleras regelbundet. Det är viktigt att låta bli att röka.

Blodtransfusioner ges som behandling mot blodbrist. I mycket sällsynta fall, vid svår trombocytopeni med blödningstendens, ges trombocyter. Eftersom en transfusion med trombocyter har mycket kortvarig effekt görs detta endast vid svåra blödningar eller före kirurgiska ingrepp.

En tandläkare bör kontrollera slemhinneförändringarna i munnen. Barnen bör tidigt få kontakt med tandvården, till exempel en barntandvårdsspecialist (pedodontist), för bedömning samt hjälp med förebyggande vård och information om munhälsa.

De psykologiska konsekvenserna av att leva med hud- och nagelförändringar, dålig hårväxt och rinnande ögon bör uppmärksammas. Psykologiskt och socialt stöd är därför betydelsefullt, både för den som själv är sjuk och för resten av familjen. Det är viktigt med tydlig information till omgivningen, till exempel förskolan och skolan, för att öka förståelsen.

Hematopoetisk stamcellstransplantation

Vid benmärgssvikt kan transplantation med blodstamceller (hematopoetisk stamcellstransplantation, ibland kallad benmärgstransplantation) användas som behandling. Den hematopoetiska benmärgstransplantationen påverkar endast benmärgens funktion. Vid dyskeratosis congenita innebär det att behandlingen inte botar sjukdomen utan symtom från övriga organ fortskrider.

Personer med sjukdomen är särskilt känsliga för de mediciner som behöver ges inför en transplantation. Medicinerna måste ges i reducerad dos för att det inte ska uppstå allvarliga komplikationer efteråt.

Benmärgen finns i hålrummen inuti kroppens ben. Alla blodkroppar bildas från blodstamceller i benmärgen. Stamcellerna utvecklas till röda blodkroppar (erytrocyter), vita blodkroppar (leukocyter) av olika slag, inklusive lymfocyter, samt trombocyter. Med en stamcellstransplantation finns möjlighet att ersätta en sjuk persons blodstamceller med blodstamceller från en frisk person. Att transplantera stamceller från en annan person kallas för allogen transplantation. I vissa fall används stamceller från personen själv. Detta kallas för en autolog transplantation och används bland annat vid autoimmuna sjukdomar. Här beskrivs allogen blodstamcellstransplantation.

För att transplantationen ska ge ett gott resultat måste den som tar emot blodstamceller vara så fri från infektioner och i så god kondition som möjligt. Det är därför viktigt att transplantationen genomförs tidigt i sjukdomsförloppet. Själva ingreppet är ganska okomplicerat, men förberedelser, eftervård och stora risker med behandlingen gör det till en mycket krävande procedur.

Hitta rätt givare

För att kunna utföra en stamcellstransplantation måste det finnas en givare vars vävnadstyp (HLA) passar väl ihop med mottagarens. Helst ska de vara helt identiska. Generna som styr tillverkningen av de proteiner som bildar vävnadstypen ärvs från föräldrarna, och varje syskon har 25 procents chans att ha samma vävnadstyp som sitt sjuka syskon. Bäst är att transplantera stamceller från ett friskt syskon med samma vävnadstyp. Om denna möjlighet inte finns kan man genom nationella och internationella register över frivilliga stamcellsdonatorer och infrusna enheter med navelsträngsblod söka efter en passande donator. Tobiasregistret i Sverige har cirka 76 000 registrerade givare, och totalt i de olika registren i världen finns mer än 28 miljoner givare förtecknade.

Förberedelser

Inför stamcellstransplantationen måste patienten förbehandlas, dels för att de nya stamcellerna ska kunna få fäste och dels för att de inte ska starta en avstötningsreaktion riktad mot patienten. Förberedelserna innebär att den som ska ta emot de transplanterade cellerna behandlas med cytostatika för att de egna, sjuka cellerna inte ska stöta bort de nya stamcellerna. Detta kan vara mycket krävande, eftersom cytostatika även skadar slemhinnornas funktion som barriär mot omvärlden. Risken för allvarliga infektioner ökar, och den som ska genomgå en transplantation måste därför hållas isolerad under många veckor, upp till månader, både före och efter transplantationen.

Så går transplantationen till

Vid en blodstamcellstransplantation sugs benmärg upp från höftbenet på givaren (donatorn). Därefter görs kontroller på benmärgen som sedan ges till mottagaren som en intravenös infusion (dropp i ett blodkärl). Enstaka stamceller finns också i blodet, och antalet kan ökas genom att donatorn behandlas med en specifik tillväxtfaktor (G-CSF). Ett alternativ till att ta benmärg från höften är därför att låta en förbehandlad givares blod passera en särskild centrifug som vaskar ut stamcellerna, medan övriga delar av blodet går tillbaka till donatorn. De framvaskade stamcellerna genomgår liknande kontroll som benmärgen och ges på motsvarande sätt. Ytterligare ett alternativ är att utnyttja det blod som finns kvar i navelsträngen och i moderkakan hos nyfödda barn. Blodet hos nyfödda är ovanligt rikt på blodstamceller och den lilla rest av blod som finns i navelsträngen och i moderkakan efter att ett nyfött barn har avnavlats kan därför frysas in och sparas för att senare transplanteras.

Efter transplantationen

När blodstamceller har transplanterats letar de själva upp märgrummen hos mottagaren (i benen på olika ställen i kroppen), växer till och bildar successivt ett nytt immunförsvar. Inledningsvis är infektionsrisken stor för patienten. Den första tiden efter transplantationen innebär därför isolering på sjukhuset och senare i hemmet. Efter hand kan isoleringen minskas och efter cirka ett halvår kan äldre barn återgå till förskola och skola, och vuxna börja arbeta igen, om inga komplikationer tillstött. Först cirka två år efter transplantationen fungerar immunförsvaret normalt.

Komplikationer som kan inträffa efter en transplantation är framför allt infektioner och att de nya cellerna orsakar en avstötningsreaktion (kallad graft-versus-host eller förkortat GvH). Cellerna uppfattar sin nya omgivning som främmande och angriper den. För att förhindra komplikationer ges antibiotika och immunhämmande läkemedel under många månader efter transplantationen.

Forskning

Forskning kring genetiken samt telomerasfunktionen vid dyskeratosis congenita bedrivs framför allt av professor Inderjeet Dokal, Academic Unit of Paediatrics, Institute of Cell and Molecular Science, Barts and the London, Queen Mary’s School of Medicine and Dentistry, London, UK.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: dyskeratosis congenita.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: dyskeratosis congenita.

Resurser

Sektionen för pediatrisk immunologi, verksamhetsområde medicin, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, tel 031-342 10 00.

Patientflöde barnhematologi, immunologi och HCT, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, tel 08-123 800 00.

Barn- och ungdomsmedicinska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund, tel 046-17 10 00.

Vid Klinisk genetik, Laboratoriecentrum, Norrlands universitetssjukhus, Umeå, utförs undersökning av telomerlängd och viss genetisk diagnostik.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om dyskeratosis congenita.

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: dyskeratosis congenita.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Övrigt

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: dyskeratosis congenita
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: dyskeratosis congenita
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: dyskeratosis congenita.

Litteratur

Armanios M, Chen JL, Chang YP, Brodsky RA, Hawkins A, Griffin CA et al. Haploinsufficiency of telomerase reverse transcriptase leads to anticipation in autosomal dominant dyskeratosis congenita. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 15960-15964.

Barbaro P, Vedi A. Survival after Hematopoietic Stem Cell Transplant in Patients with Dyskeratosis Congenita: Systematic Review of the Literature. Biol Blood Marrow Transplant 2016; 22: 1152-1158.

Bessler M, Wilson DB, Mason PJ. Dyskeratosis congenita. FEBS Lett 2010; 584: 3831-3838.

Calado RT, Young NS.Telomere diseases. N Engl J Med 2009; 361: 2353-2365.

Dokal I. Dyskeratosis congenita. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011; 2011: 480-486.

Dietz AC, Orchard PJ, Baker KS, Giller RH, Savage SA, Alter BP et al. Disease-specific hematopoietic cell transplantation: nonmyeloablative conditioning regimen for dyskeratosis congenita. Bone Marrow Transplant. 2011; 46: 98-104.

Gadalla SM, Sales-Bonfim C, Carreras J, Alter BP, Antin JH, Ayas M et al. Outcomes of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant in Patient with Dyskeratosis Congenita. Biol Blood Marrow Transplant. 2013; 19: 1238-43.

Heiss NS, Knight SW, Vulliamy TJ, Klauck SM, Wiemann S, Mason P et al. X-linked dyskeratosis congenita is caused by mutations in a highly conserved gene with putative nucleolar functions. Nature Genet 1998; 19: 32-38.

Hoyeraal HM, Lamvik J, Moe PJ. Congenital hypoplastic thrombocytopenia and cerebral malformations in two brothers. Acta Paediatr Scand 1970; 59: 185-191.

Hreidarsson S, Kristjansson K, Johannesson G, Johannsson JH. A syndrome of progressive pancytopenia with microcephaly, cerebellar hypoplasia and growth failure. Acta Paediatr Scand 1988; 77: 773-775.

Jones M, Bisht K, Savage SA, Nandakumar J, Keegan CE, Maillard I. 
The shelterin complex and hematopoiesis. J Clin Invest 2016; 126: 1621-1629.

Kong CM, Lee XW, Wang X. Telomere shortening in human diseases. FEBS J. 2013; 280: 3180-3193.

Marrone A, Walne A, Dokal I. Dyskeratosis congenita: telomerase, telomeres and anticipation. Curr Opin in Genet Dev 2005; 15: 249-257.

Martínez P, Blasco MA. Telomere-driven diseases and telomere-targeting therapies. J Cell Biol. 2017; 216: 875-887.

Stanley SE, Gable DL, Wagner CL, Carlile TM, Hanumanthu VS, Podlevsky JD et al. Loss-of-function mutations in the RNA biogenesis factor NAF1 predispose to pulmonary fibrosis-emphysema. Sci Transl Med 2016; 351: 1-10.

Vulliamy T, Dokal I. Dyskeratosis congenita. Semin Hematol 2006; 43: 157-166.

Vulliamy TJ, Marrone A, Knight SW, Walne A, Mason PJ, Dokal I. Mutations in dyskeratosis congenita: their impact on telomere length and the diversity of clinical presentation. Blood 2006; 107: 2680-2685.

Vulliamy T, Marrone A, Goldman F, Dearlove A, Bessler M, Mason PJ et al. The RNA component of telomerase is mutated in autosomal dominant dyskeratosis congenita. Nature 2001; 413: 432-435.

Walne AJ, Bhagat T, Kirwan M, Gitiaux C, Desguerre I, Leonard N et al. Mutations in the telomere capping complex in bone marrow failure and related syndromes. Haematologica. 2013; 98: 334-338.

Walne AJ, Collopy L, Cardoso S, Ellison A, Plagnol V, Albayrak C et al. Marked overlap of four genetic syndromes with dyskeratosis congenita confounds clinical diagnosis. Haematologica 2016; 101: 1180-1189.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat textunderlaget är professor Anders Fasth, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.