Crouzons syndrom

Sjukdom/tillstånd

Crouzons syndrom är ett tillstånd som hör till gruppen medfödda kraniofaciala missbildningssyndrom. Barn med Crouzons syndrom föds med annorlunda huvudform och missbildningar av ansiktsskelettet som beror på att skallbenens sömmar sluts för tidigt. Avståndet mellan ögonen brukar vara stort och ögonhålorna grunda, vilket leder till att ögonen blir utstående. Överkäken är ofta liten. Svårighetsgraden varierar från mindre utseendemässiga förändringar till allvarliga symtom som andningssvårigheter och ätsvårigheter. Tidiga sammanväxningar av skallbenen kan leda till förhöjt tryck i huvudet. Hos många påverkas synen och hörseln.

Förändringarna i skallen och ansiktsskelettet bedöms av ett kraniofacialt team. Hos nyfödda prioriteras behandling som säkerställer andningsfunktionen och motverkar ökat tryck i huvudet.

Personer med Crouzons syndrom kan behöva gå igenom ett stort antal operationer, från barndomen upp till vuxen ålder. Behandlingen planeras utifrån varje persons behov, med hänsyn bland annat till hur skelettet växer. Omfattande operationer är ofta en stor påfrestning både för den som har syndromet och för de närstående. Psykologiskt stöd är viktigt.

Crouzons syndrom beskrevs första gången 1912 av den franske neurologen Octave Crouzon.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns information om flera andra kraniofaciala missbildningssyndrom, se till exempel:

• Aperts syndrom,
• Kraniofacial mikrosomi
• Pfeiffers syndrom
• Saethre-Chotzens syndrom
• Treacher Collins syndrom.

Förekomst

Ungefär 4 av 100 000 barn har Crouzons syndrom. I Sverige föds 3-4 barn med syndromet varje år.

Orsak

Crouzons syndrom orsakas av förändringar (mutationer) i en av två gener, antingen i FGFR2 på kromosom 10 (10q26.13), eller i FGFR3 på kromosom 4 (4p16.3). Generna är mallar för tillverkningen av (kodar för) fibroblast-tillväxtfaktor-receptor 2 respektive 3, och påverkar bildningen av FGFR-proteiner som har stor betydelse bland annat för fostrets skelettutveckling.

Mutationerna vid Crouzons syndrom leder till att aktiviteten hos receptorn ökar (gain-of-function). Den ökade receptoraktiviteten påverkar på olika sätt cellernas funktion och därmed utvecklingen av ben- och broskvävnad under fosterstadiet. Detta leder till att tillväxtzoner i skallen och ansiktet förbenas under fosterutvecklingen.

Mutationer i FGFR3 leder också till ökad pigmentering i hudveck vilket gör att armhålorna har en mörkare ton.

Mutationer i FGFR2 kan orsaka flera andra kraniofaciala missbildningssyndrom, till exempel Aperts syndrom och Pfeiffers syndrom. Man vet ännu inte varför mutation i FGFR2 ibland medför Crouzons syndrom och ibland Aperts eller Pfeiffers syndrom.

Ärftlighet

Crouzons syndrom nedärvs autosomalt dominant. Det innebär att om en av föräldrarna har syndromet, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få syndromet 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte syndromet och för det inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Hos något mer än hälften uppkommer Crouzons syndrom som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med syndromet uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Symtom

Symtomen på Crouzons syndrom kan märkas vid födseln, men de synliga förändringarna kan vara obetydliga till en början. Oftast blir de mer framträdande när barn med syndromet växer. Svårighetsgraden varierar från mindre utseendemässiga förändringar till allvarliga symtom som andningssvårigheter och ätsvårigheter. Tidiga sammanväxningar av skallbenen kan leda till förhöjt tryck i huvudet. Många har syn- och hörselnedsättning.

Huvudformen hos barn med Crouzons syndrom påverkas av att sömmarna (suturerna) mellan skallbenen växer ihop för tidigt. Suturerna hos ett nyfött barn är normalt öppna för att skallen ska kunna öka i storlek när hjärnan växer. Under barnets första levnadsår sluts suturerna genom att det gradvis bildas nytt ben (förbening). Vid Crouzons syndrom förbenas suturerna redan under fostertiden eller tidigt efter födseln (kraniosynostos). Typiskt för Crouzons syndrom är att förbeningen fortsätter efter födseln och att alla skallens suturer så småningom förbenas, liksom tillväxtzonerna i skallbasen. Det påverkar skallens och mellanansiktets skelett och kan också göra att det blir trångt i den bakre skallgropen. Hos en del leder det till att lillhjärnan pressas nedåt (Chiaris missbildning).

Kraniosynostos kan leda till att trycket i skallen ökar (förhöjt intrakraniellt tryck). Det kan ge symtom som huvudvärk, kräkningar och aptitlöshet. Det kan också leda till att synnervsutträdet (synnervspapillen) i ögonbotten svullnar. Om tryckförhöjningen inte behandlas kan synnerven skadas och förtvina vilket leder till synnedsättning. Påverkan på cirkulationen av den vätska som finns i hjärnan kan öka mängden vätska i och runt hjärnan (hydrocefalus) som också bidrar till förhöjt intrakraniellt tryck.

Kraniosynostos kan även leda till att utrymmet blir trångt i de övre luftvägarna, svalget och näsan. Det kan påverka andningen, sväljförmågan och talet. För många med syndromet är det svårt att andas med stängd mun. Snarkning är vanligt, och en del har andningsuppehåll under sömnen (sömnapné). Om andningen är mycket påverkad under natten kan koncentrationen av koldioxid i blodet öka vilket i sin tur kan bidra till förhöjt intrakraniellt tryck.

Avståndet mellan ögonen brukar vara stort (hypertelorism) och ögonhålorna grunda. Grunda ögonhålor kan medföra att ögonen blir utstående. För en del innebär det att ögonlocken inte kan slutas vilket leder till att hornhinnorna blir torra och inflammerade.

Skelning är vanligt hos barn med syndromet. En del har snabba, ofrivilliga ögonrörelser (nystagmus). Många har synnedsättning som beror på brytningsfel.

Det är vanligt med hörselnedsättning som kan bero på att utrymmet i den yttre hörselgången är trångt. Hörselnedsättning kan också bero på missbildningar i mellanörat eller att innerörats funktion är nedsatt. Infektioner i övre luftvägarna leder ofta till öroninflammation hos barn med Crouzons syndrom.

Gommen brukar vara hög och smal. Överkäken är ofta liten vilket leder till underbett. Det kan göra det svårt att bita av och tugga. När tänderna kommer sitter de ofta tätt.

Den kognitiva utvecklingen påverkas inte primärt vid Crouzons syndrom men långa perioder med förhöjt intrakraniellt tryck kan vara skadligt för hjärnans utveckling.

Diagnostik

Diagnosen Crouzons syndrom kan ofta ställas direkt vid födseln eller inom barnets första levnadsår. Diagnosen baseras på synliga tecken som grunda ögonhålor och utstående ögon. Datortomografi kan visa om det finns sammanväxningar av skallens suturer. Tecknen på Crouzons syndrom blir ofta mer framträdande med tiden eftersom mellanansiktet inte växer framåt. Hos en del med lindriga symtom ställs diagnosen först i vuxen ålder.

DNA-baserad diagnostik bekräftar diagnosen. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning vilket innebär information om syndromet och hur det ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga syndrom och sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

När ett barn med Crouzons syndrom föds är det viktigt att utan dröjsmål kontakta någon av de kraniofaciala enheterna för vidare utredning. Det kraniofaciala teamet bedömer förändringarna av skallen och ansiktsskelettet. Hos nyfödda med syndromet prioriteras behandling som säkerställer andningsfunktionen och motverkar förhöjt intrakraniellt tryck.

Det är viktigt att erbjuda psykologiskt stöd, från barnets födelse och framåt. Omfattande operationer under barnets första år är ofta en stor påfrestning för de närstående.

Personer med Crouzons syndrom kan behöva flera operationer, från barndomen upp till vuxen ålder. Operationerna innebär noggrann planering och samverkan mellan olika specialister som plastikkirurg, neurokirurg, narkosläkare, käkkirurg, käkortoped, öron-näsa-hals och ögonläkare.  Behandlingarna planeras utifrån varje barns behov med hänsyn till symtom och hur skelettet växer.

Luftvägarna undersöks av en öron-, näs- och halsspecialist. Ofta kartläggs också andningsmönstret under en nattlig andningsregistrering som bland annat mäter syrehalten i blodet när barnet sover. Undersökningarna görs för att ta reda på vad det är som påverkar andningen och vilken behandling som behövs. Den vanligaste orsaken är att luftvägarna är trånga.

Ett sätt att skapa mer plats i luftvägarna är att operera bort halsmandlarna (tonsillektomi) och körteln bakom näsan (adenoid abrasio). Barn som fortfarande har symtom kan behöva andningsstöd under sömnen, till exempel med en andningsmask som håller luftvägarna öppna genom att pressa in luft genom näsan (continuous positive airway pressure, CPAP). I sällsynta fall kan det bli nödvändigt att göra en öppning på halsen in till luftstrupen (trakeostomi).

Förhöjt tryck i huvudet hos små barn kan ge symtom som en hård och buktande fontanell, nedåtriktad blick (solnedgångsblick) eller vidgade blodkärl runt huvudet. Hos äldre barn kan symtomen vara huvudvärk, kräkningar och påverkan på syn och hörsel. En undersökning med magnetkamera (MR) av hjärnan och ögonbottenundersökning kan visa om det finns andra tecken på ökat tryck i huvudet. Ibland måste trycket inne i huvudet mätas. Mätningen brukar göras under några dygn på en avdelning för neurokirurgi.

Förhöjt intrakraniellt tryck hos barn med Crouzons syndrom brukar minska till normal nivå när skallen opereras. Ibland behövs behandling med shunt. Det är en tunn plastkateter som opereras in för att minska trycket i hjärnan genom att leda överskottsvätska från hjärnans hålrum, under huden till bukhålan.

En del barn med syndromet har svårt att suga, tugga och svälja. Ätsvårigheterna utreds av ett nutritionsteam som ger råd om kost, träning och hjälpmedel som kan underlätta och stimulera ätandet. Teamet bedömer också vilka andra insatser som behövs.

Sammanväxningarna av skallbenen opereras tidigt för att huvudet ska få en form där hjärnan har plats att växa. Det finns olika kirurgiska metoder. Metallfjädrar eller instrument med skruvar (distraktorer) kan tillfälligt opereras in under huden mellan skallbenen så att skallen gradvis kan vidgas. Inför operationerna är det mycket viktigt att ha kunskap om barnets andningsfunktion.

Skelettet i mellanansiktet kan flyttas fram med en operation. Operationen ökar utrymmet i luftvägarna och leder i de flesta fall till förbättrad andningsfunktion. Ansiktet brukar opereras först i tonåren, men hos barn med andningssvårigheter kan operationen göras tidigare. Det gäller särskilt barn som har trakeostomi. Syftet med operationen är att göra det möjligt för barnet att andas genom näsan och munnen och ta bort trakeostomin. 

Ibland behövs två ansiktsoperationer. Vid den första flyttas mellanansiktet fram för att öka utrymmet i luftvägarna och ögonhålorna. Vid den andra, som görs när ansiktsskelettet växt färdigt, opereras överkäken och ibland även underkäken för att korrigera bettet. Förflyttningar av mellanansiktet och käkarna görs i vissa fall med distraktorer som flyttar fram ansiktets skelett gradvis med några millimeter per dag.

Barn med Crouzons syndrom kan ha flera symtom från ögonen. Symtomen bedöms och följs upp av en ögonläkare, bland annat med undersökningar av synnervens utseende (fundoskopi). Uttorkning av hornhinnan kan förebyggas med en operation av ögonlocken som minskar ögonspringorna (tarsorafi). Skelning kan behandlas genom att det öga som har bäst syn täcks med en lapp så att synen på det andra ögat kan övas upp. Om skelningen behöver opereras bör det göras efter de kraniofaciala operationer som påverkar ögonhålans skelett. En del barn med Crouzons syndrom har brytningsfel och behöver glasögon.

Vid upprepade infektioner i mellanörat kan ett plaströr opereras in i trumhinnan för att förebygga hörselnedsättning. Om det finns en hörselnedsättning bedömer ett hörselteam vilka insatser som behövs, till exempel hörapparat.

Många med Crouzons syndrom behöver tandreglering (ortodonti), men oftast inte förrän i 11-12-årsåldern. Många behöver också förebyggande vård och information om munhälsa för att minska risken för karies.

Personer med Crouzons syndrom behöver ofta mycket stöd från vården och från de närstående. Många har svåra symtom och behandlingen kan vara påfrestande. Upplevelsen av att ha ett annorlunda utseende kan vara mycket olika. För en del är särskilt tonåren en svår period. Ansiktsoperationer i denna ålder görs i de flesta fall stegvis under en längre period och det är mycket viktigt att den som ska opereras förstår vad ingreppen och läkningsförloppet innebär. Inför ansiktsoperationer behövs därför utförliga och klargörande samtal med ansvarig kirurg och det kraniofaciala teamets psykolog.

Personer med Crouzons syndrom följs upp av de kraniofaciala teamen åtminstone till 19 års ålder. Vuxna med Crouzons syndrom kan ha symtom som behöver följas upp ytterligare.

Forskning

De två enheterna för nationell kraniofacial kirurgi vid Sahlgrenska sjukhuset i Göteborg och Akademiska sjukhuset i Uppsala bedriver forskning om kraniofaciala syndrom och kraniosynostos, var för sig och i samarbete. Båda enheterna är medlemmar i det Europeiska referensnätverket ERN CRANIO.

Operationsmetoder med fjäderteknik utvecklas kontinuerligt vid Kraniofaciala enheten, plastikkirurgiska kliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, Göteborg. Forskning omfattar studier av intrakraniell volym, utseendemässiga resultat, långtidsstudier av funktionella och kognitiva förmågor samt DNA-kartläggning av orsaker till kraniofaciala syndrom.

Kraniofacialt centrum vid Akademiska sjukhuset i Uppsala bedriver forskning om kraniosynostos och kraniofaciala syndrom. Exempel är forskningsprojekt om kognitiv utveckling, upplevelse av vården, läkning av skallbenet efter kirurgi och förändringar av volymen och trycket inne i skallen.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: Crouzon syndrome.

Resurser

• Viss kraniofacial kirurgi utförs vid Sahlgrenska universitets­sjukhuset i Göteborg och Akademiska sjukhuset i Uppsala, se tillstånd Kraniofacial kirurgi.

Crouzons syndrom ingår i ERN CRANIO för kraniofaciala diagnoser och öron-, näs- och halssjukdomar, se ern-cranio.eu.

Tandvård

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Crouzons syndrom.

Göteborg

Uppsala

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, orpha.net, sökord: Crouzon disease.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Övrigt

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: Crouzon syndrome
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: Crouzon syndrome, FGFR-related craniosynostosis syndromes
• Orphanet (europeisk databas), orpha.net, sökord: Crouzon disease, Crouzon craniofacial dysostosis.

Litteratur

Buchanan EP, Xue AS, Hollier LH Jr. Craniofacial syndromes. Plast Reconstr Surg 2014; 134: 128-153.

Cohen MM Jr, Kreiborg S. Birth prevalence studies of the Crouzon syndrome: comparison of direct and indirect methods. Clin Genet 1992; 41: 12-15.

Cunningham ML, Seto ML, Ratisoontorn C, Heike CL, Hing AV. Syndromic craniosynostosis: from history to hydrogen bonds. Orthod Craniofac Res 2007; 10: 67-81.

Gray TL, Casey T, Selva D, Anderson PJ, David DJ. Ophthalmic sequelae of Crouzon syndrome. Ophthalmology 2005; 112: 1129-1134.

Juberg RC, Chambers SR. An autosomal recessive form of craniofacial dysostosis (the Crouzon syndrome). J Med Genet 1973; 10: 89-93.

Reardon W, Winter RM, Rutland P, Pulleyn LJ, Jones BM, Malcolm S. Mutations in the fibroblast growth factor receptor 2 gene cause Crouzon syndrome. Nat Genet 1994; 8: 98-103.

Rollnick BR. Germinal mosaicism in Crouzon syndrome. Clin Genet 1988; 33: 145-150.

Shetye PR, Kapadia H, Grayson BH, McCarthy JG. A 10-year study of skeletal stability and growth of the midface following Le Fort III advancement in syndromic craniosynostosis. Plast Reconstr Surg 2010; 126: 973-981.

Spruijt B, Joosten KF, Driessen C, Rizopoulos D, Naus NC, van der Schroeff MP et al. Algorithm for the management of intracranial hypertension in children with syndromic craniosynostosis. Plast Reconstr Surg 2015; 136: 331-340.

Spruijt B, Mathijssen IM, Bredero-Boelhouwer HH, Cherian PJ, Corel LJ, van Veelen ML et al. Sleep architecture linked to airway obstruction and intracranial hypertension in children with syndromic craniosynostosis. Plast Reconstr Surg 2016; 138: 1019e-1029e.

Spruijt B, Rijken BF, den Ottelander BK, Joosten KF, Lequin MH, Loudon SE et al. First vault expansion in Apert and Crouzon-Pfeiffer syndromes: Front or back? Plast Reconstr Surg 2016; 137: 112e-121e.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga underlaget är professor Claes Lauritzen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska i Göteborg.

Revideringen av materialet har gjorts av docent, överläkare Daniel Nowinski, Kraniofacialt centrum, Akademiska sjukhuset, Uppsala.