Cockaynes syndrom

Sjukdom/tillstånd

Cockaynes syndrom är ett ärftligt syndrom som påverkar funktionen i många organ. Kännetecknande är litet huvud (mikrocefali), kortväxthet, hörselnedsättning, grå starr (katarakt), näthinneförändringar (retinal dystrofi), överkänslighet mot ljus (fotosensitivitet) och intellektuell funktionsnedsättning. Syndromet förknippas även med ett speciellt utseende som ger intryck av för tidigt åldrande. Med tiden påverkas ytterligare organ, som lever, njurar, hjärta och blodkärl.

Tidigare delades Cockaynes syndrom in i fyra former utifrån debutålder, men eftersom gränserna är flytande och svårighetsgraden på symtomen varierar mellan olika personer, beskrivs det bäst som ett syndrom med olika individuella uttryck. Livslängden beror på syndromets svårighetsgrad. Samband finns mellan tidiga symtom på grå starr och förkortad livslängd.

Barn med syndromet behöver kontakt med olika specialister samt habiliteringsinsatser. Det är vanligt med ätsvårigheter, som måste utredas och behandlas. Synen och hörseln behöver undersökas för att bedöma behovet av hjälpmedel. Kontroll av till exempel lever, njurar och hjärta behövs. Eftersom personer med syndromet är överkänsliga för ljus bör de inte vistas för länge i direkt solljus.

Cockaynes syndrom har fått sitt namn efter den engelske barnläkaren Edward Alfred Cockayne, som beskrev syndromet 1936.

Förekomst

Antalet personer med Cockaynes syndrom är okänt, och bara några få har fått diagnosen i Sverige. I internationell medicinsk litteratur uppskattas att det finns 1-3 barn under 16 år med syndromet per miljon invånare.

Orsak

Cockaynes syndrom orsakas av förändringar (mutationer) i en av två gener, antingen ERCC6 på kromosom 10 (10q11) eller ERCC8 belägen på kromosom 5 (5q12.1). Generna är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinerna DNA excision repair protein ERCC-6 och DNA excision repair protein ERCC-8, som deltar i cellens DNA-reparationssystem.

Celldelning är nödvändigt vid tillväxt och för att gamla celler regelbundet ska kunna förnyas. Alla gener i arvsmassan (DNA) kopieras när cellerna delar sig så att de två nya cellerna får varsin identisk kopia. För att förhindra att felaktiga kopior överförs till de nya cellerna finns en rad kontrollstationer under celldelningen, vilka ser till att endast korrekta kopior skapas och förhindrar att celler med muterade gener bildas. Normalt repareras muterade gener, och skadade celler förhindras att dela sig. Hos personer med Cockaynes syndrom fungerar inte reparationen i alla celler och celler med genetiska förändringar bildas. Det går idag (2016) inte att förutsäga syndromets svårighetsgrad utifrån den enskilda mutationen.

Cockaynes syndrom liknar en del andra syndrom som också orsakas av mutationer i gener som styr cellens DNA-reparationssystem, till exempel xeroderma pigmentosum, cerebrookulofacioskeletalt syndrom (Pena-Shokeirs syndrom typ II) och trichiotiodystrofi. Dessa kan ibland vara svåra att skilja åt, både utifrån symtom och genetik. Xeroderma pigmentosum medför ökad risk för cancer och personer med trichiotiodystrofi har skört hår och sköra naglar, vilket inte förekommer vid Cockaynes syndrom.

Ärftlighet

Cockaynes syndrom nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då syndromet. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får syndromet eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Symtom

Cockaynes syndrom är oftast ett långsamt fortskridande syndrom med tilltagande symtom från olika organsystem under loppet av 10-20 år. Kombinationen av symtom och när de visar sig påverkar syndromets svårighetsgrad. Sjukdomsbilden varierar mellan olika personer med syndromet, även inom samma familj.

De främsta kännetecknen är mikrocefali, kortväxthet, hörselnedsättning, nedsatt cirkulation i händer och fötter, darrighet (tremor), grå starr, näthinneförändringar, överkänslighet mot ljus samt intellektuell funktionsnedsättning.

Graden av intellektuell funktionsnedsättning varierar från lindrig till svår.

De flesta barn med syndromet har normal vikt och normalstort huvud när de föds, men barn med svår sjukdomsbild har en uttalad tillväxthämning vid födseln. Barnen har ofta mycket svårt att suga och svälja samt problem med att magsäckens innehåll kommer tillbaka till matstrupen (gastroesofageal reflux), vilket medför viktnedgång och att barnet inte ökar i vikt som förväntat. Många förlorar med åren underhudsfett, vilket gör att de blir magerlagda.

Under det första levnadsåret utvecklas de flesta långsamt. Många lär sig gå, men vid 1-2 års ålder börjar tillväxten plana ut i kombination med att det blir alltmer uppenbart att det finns avvikelser i den motoriska och intellektuella utvecklingen. En del av barnen har en svår intellektuell funktionsnedsättning och lär sig inte att sitta.

Successivt tillkommer neurologiska symtom, med ostadigt och okoordinerat rörelsemönster (ataxi) samt tremor. Efterhand märks också en ökad muskelspänning (spasticitet) i underbenen och fötterna. Motsvarande förändring i knänas böjmuskler ger många gånger en knäande kroppshållning. Musklerna blir med tiden svagare och felställningar (kontrakturer) i händerna och fötterna tillkommer ofta. Dessa kan utvecklas tidigt, liksom även sned rygg (skolios), och de kan till och med finnas vid födelsen vid svår form av syndromet.

Epilepsi förekommer ibland.

Förändringar av synnerven och ögats näthinna samt grå starr (katarakt) är vanligt. Barnen är också ofta ljuskänsliga. Näthinneförändringarna (retinal dystrofi) syns vid ögonbottenundersökning. Ögonförändringarna kan leda till synnedsättning och även blindhet.

Dubbelsidig hörselnedsättning oftast till följd av skada på hörselnerven (sensorineural hörselnedsättning) förekommer ofta.

Personer med syndromet blir kortväxta. Armarna och benen är långa i förhållande till bålen, och barnen har ett speciellt utseende. Håret är tunt och torrt, och huden är tunn, lite skrynklig och ljuskänslig. Av solexponering får huden med tiden karaktäristiska förändringar, men det finns inga belägg för att risken för hudcancer är ökad. Huvudet är litet eftersom hjärnan inte växer som den ska och ögonen ligger djupt beroende på att underhudsfettet runt ögonen försvinner. Tänder kan saknas eller kommer fram senare än normalt, tandemaljen kan vara underutvecklad och problem med karies (hål i tänderna) är vanligt.

Lever, njurar, hjärta och blodcirkulation kan påverkas så småningom. Njursvikt och högt blodtryck tillkommer ofta under ungdomsåren.

Livslängden varierar, men många lever upp till tonåren eller till ung vuxen ålder. Prognosen beror på syndromets svårighetsgrad och på allmäntillståndet. Om symtomen är mycket lindriga och visar sig sent, ökar livslängden. Är sjukdomsbilden däremot svår lever barnet i genomsnitt fem år. Det finns ett samband mellan att symtomen på grå starr visar sig tidigt och förkortad livslängd.

Ett fåtal vuxna personer med syndromet har ljuskänslighet som det mest framträdande symtomet, vilket tycks höra samman med en specifik mutation i genen ERCC6.

Diagnostik

Diagnosen baseras på kombinationen av symtom. Syndromet kan ibland vara svårt att känna igen och särskilja från vissa andra sjukdomar. Till exempel är det ibland svårt att skilja barn med svår sjukdomsbild från dem som har cerebrookulofacioskeletalt syndrom.

I hjärnan uppstår efterhand förkalkningar, dels i basala ganglier (djupt liggande nervcellsgrupper i hjärnan vilka samordnar kroppsrörelser). Andra förändringar som ses vid avbildning av hjärnan är liten lillhjärna, vida hålrum i hjärnan (ventriklarna) och tunn hjärnbalk. Inga av dessa förändringar är typiska för syndromet utan förekommer vid andra tillstånd också. Hörselnedsättning undersöks genom hörselundersökning (audiometri). De typiska ögonbottenförändringarna på näthinnan och synnerven syns vid ögonundersökning.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om syndromet och hur det ärvs. Bedömning av sannolikheten för att fler barn med samma syndrom föds i familjen ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som kan bota syndromet. De olika symtomen kan behandlas på olika sätt och åtskilligt kan göras för att stödja och kompensera för funktionsnedsättningarna. Eftersom flera organsystem påverkas behöver barn med syndromet kontakt med olika specialister, till exempel barnneurolog, audiolog (hörselläkare), ögonläkare och hudläkare.

Ätsvårigheterna gör att barn med syndromet behöver kontakt med ett nutritionsteam. Dietisten gör kostberäkningar så att barnen får rätt kalorimängd och en bra sammansatt kost. Är svårigheterna stora att få i barnet mat bör en utredning av gastroesofageal reflux göras. Ibland behövs medicinering och operation mot reflux. Vid behov får barnet maten genom en så kallad knapp eller PEG (perkutan endoskopisk gastrostomi), som är en operativt åstadkommen förbindelse till magsäcken via bukväggen.

Regelbundna kontroller av njurfunktionen är viktiga för att så tidigt som möjligt undvika medicinska komplikationer i form av njursvikt. Blodtrycket bör mätas regelbundet.

Vid behov kontrolleras leverns funktion. Läkemedlet metronidazol ska inte ges till personer med Cockaynes syndrom, eftersom det försämrar leverns funktion och medför leversvikt.

Epilepsi behandlas med läkemedel.

En ögonläkare bör undersöka ögonen och synfunktionen för att kartlägga ögonförändringar och hur de påverkar synförmågan. Det är viktigt med återkommande kontroller. Grå starr kan opereras. För att undvika obehag av ljuskänsligheten rekommenderas användning av solglasögon.

Hörhjälpmedel, som hörapparat eller kokleaimplantat behövs ibland och provas då ut vid en hörselenhet. Kokleaimplantat är en talprocessor som opereras in under huden bakom örat. Implantatet omvandlar ljud till kodade elektriska impulser. Signalerna överförs sedan via en elektrod till hörselnerven, varvid hjärnan tolkar dem som ljud.

Ryggen bör undersökas av en barnortoped och vid behov ryggortoped. Skolios behandlas med korsett i tidigt skede, men kan ibland behöva opereras.

Känsligheten för solljus kan vara ett stort praktiskt problem. Personer med Cockaynes syndrom ska inte vistas för länge i direkt solljus. Under den soligare delen av året är det viktigt att använda solskydd för att undvika onödig exponering för solljus, till exempel använda lämpliga kläder och solkräm med hög solskyddsfaktor. En hudläkare ger råd och behandling.

Barnen bör tidigt komma i kontakt med en barntandvårdsspecialist för utredning. Förebyggande tandvård är viktig.

Barn med syndromet behöver habiliteringsinsatser, som också omfattar syn- och hörselhabilitering. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Insatserna sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. De består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. Information om samhällets stöd samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i ges också. Föräldrar, syskon och andra närstående får också stöd.

Habiliteringsinsatserna planeras utifrån de behov som finns, varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets nätverk. Felställningar i händerna och fötterna fördröjs med fysioterapi (sjukgymnastik) och ortosbehandling. Kommunikationsförmågan hos barn med syndromet varierar. Olika former av alternativa och kompletterande kommunikationsvägar (AKK) erbjuds så tidigt som möjligt.

Det psykologiska och sociala stödet har stor betydelse under hela sjukdomsförloppet. Föräldrarna kan behöva psykologiskt stöd när diagnosen ställs och även senare. Barnen och ungdomarna själva bör också erbjudas detta fortlöpande utifrån ålder och mognad.

Kommunen erbjuder stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Personlig assistans kan till exempel ges till den som på grund av stora och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att utöka möjligheten till ett aktivt liv trots omfattande funktionsnedsättning. Avlösning i form av en kontaktfamilj eller ett korttidsboende är andra exempel på stödinsatser.

Habiliteringsinsatserna kan fortsätta i vuxen ålder.

Forskning

Det finns ett internationellt mycket stort kliniskt, genetiskt och molekylärgenetiskt intresse för denna grupp av sjukdomar, som orsakas av mutationer som styr cellens DNA-reparationssystem. Forskning som är specifikt inriktad enbart på Cockaynes syndrom saknas i Sverige.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: cockayne syndrome.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: cockayne syndrome.

Resurser

Barn- och ungdomsklinikerna vid universitetssjukhusen har kompetens för diagnostik och uppföljning av barn och ungdomar med Cockaynes syndrom.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Cockaynes syndrom.

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: cockayne syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: cockayne syndrome
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: cockayne syndrome
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: cockayne syndrome, typ 1,2,3 och Xeroderma pigmentosum-Cockayne syndrome complex.

Litteratur

Cockayne EA. Dwarfism with retinal atrophy and deafness. Arch Dis Child 1936; 11: 148.

Greenhaw GA, Hebert A, Duke-Woodside ME, Butler IJ, Hecht JT, Cleaver JE et al. Xeroderma pigmentosum and Cockayne syndrome: overlapping clinical and biochemical phenotypes. Am J Hum Genet 1992; 50: 677-689.

Kamenisch Y, Berneburg M. Progeroid syndromes and UV-induced oxidative DNA damage. J Investig Dermatol Symp Proc 2009; 14: 8-14.

Latini P, Frontini M, Caputo M, Gregan J, Cipak L, Filippi S et al. CSA and CSB proteins interact with p53 and regulate its Mdm2-dependent ubiquitination. Cell Cycle 2011; 10: 3719-3730.

Lehmann AR. DNA repair-deficient diseases, xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome and trichothiodystrophy. Biochimie 2003; 85: 1101-1111.

Leibeling D, Laspe P, Emmert S. Nucleotide excision repair and cancer. J Mol Histol 2006; 37: 225-238.

Nance MA, Berry SA. Cockayne syndrome: review of 140 cases. Am J Med Genet 1992; 42: 68-84. Review.

Natale V. A comprehensive description of the severity groups in Cockayne syndrome. Am J Med Genet Part A 2011; 155: 1081-1095.

Rapin I, Lindenbaum Y, Dickson DW, Kraemer KH, Robbins JH. Cockayne syndrome and xeroderma pigmentosum. Neurology 2000; 55: 1442-1449.

Spivak G. The many faces of Cockayne syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 15273-15274.

Suzumura H, Arisaka O. Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome. Adv Exp Med Biol 2010; 685: 210-214.

Wilson BT, Stark Z, Sutton RE, Danda S, Ekbote AV, Elsayed SM et al. The Cockayne Syndrome Natural History (CoSyNH) study: clinical findings in 102 individuals and recommendations for care. Genet Med 2015 Jul. doi: 10.1038/gim.2015.110. [Epub ahead of print]

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Mårten Kyllerman, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.