Cleidokranial dysplasi

Sjukdom/tillstånd

Cleidokranial dysplasi (CCD) är ett medfött tillstånd med avvikande bildning eller form av vissa delar av skelettet. Cleido är det latinska ordet för nyckelben, kranial syftar på skalle och dysplasi innebär påverkad skelettutveckling. Typiska kännetecken är försenad slutning av sömmarna mellan skallens ben, outvecklade nyckelben som gör det möjligt att föra samman axlarna mot varandra framför bröstkorgen samt störningar i tändernas utveckling. Cleidokranial dysplasi hör till gruppen skelettdysplasier.

Symtomen är i hög grad varierande mellan olika personer med cleidokranial dysplasi. Tandutvecklingen påverkas hos i stort sett alla. Andra symtom som kan förekomma är återkommande bihåle-, öron- och luftvägsinfektioner, hörselnedsättning, benskörhet, sned rygg (skolios) och kortväxthet.

De flesta behöver omfattande tand- och bettkorrigering, liksom regelbundna hörselundersökningar.

Cleidokranial dysplasi beskrevs redan på 700-talet f. Kr., men den första beskrivningen i modernare tid gjordes 1871 av den österrikisk-ungerska kirurgen Gustav Scheuthauer. Sjukdomen benämndes 1897 cleidokranial dysostos av de franska läkarna Pierre Marie och Raymond Sainton. Senare ändrades namnet till cleidokranial dysplasi. I Sverige beskrev JW Hultcrantz 1908 anatomiska avvikelser i 68 fall av cleidokranial dysplasi. Förändringen i genen RUNX2 som orsakar en stor andel av fallen beskrevs för första gången 1997.

Skelettdysplasier

Över 750 olika ärftliga avvikelser i skelettets utveckling (skelettdysplasier) är kända. Skelettdysplasier är oftast genetiskt betingade och innebär att skelettet har onormal form och/eller hållfasthet. En del av tillstånden påverkar hela skelettet, medan andra huvudsakligen påverkar vissa delar, som ändarna av rörbenen eller tillväxtzonerna. Även brosk eller stödjevävnad kan påverkas. Skelettdysplasierna kan leda till olika grader av kortväxthet, och i många fall felställningar i skelettet som kan vara fortskridande. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns informationstexter om andra skelettdysplasier:

• Akondroplasi
• Campomel dysplasi
• Chondrodysplasia punctata
• Diastrofisk dysplasi
• Medfödd spondyloepifysär dysplasi
• Multipel epifysär dysplasi
• Pseudoakondroplasi
• Spondyloepifysär dysplasi med sen debut
• TRPV4-relaterade skelettdysplasier.

Förekomst

I Sverige föds ungefär ett barn med cleidokranial dysplasi per år. Upp­skattningsvis finns det ett hundratal personer i Sverige med diagnosen. Eftersom symtomen i vissa fall kan vara mycket lindriga finns det sannolikt personer med tillståndet som inte fått en diagnos.

Orsak

Cleidokranial dysplasi orsakas i de flesta fall av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i genen RUNX2 på kromosom 6 (6p21.1). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet RUNX2. Proteinet är en transkriptionsfaktor (genreglerare) som aktiverar eller blockerar andra gener som har betydelse för bildning och mognad av benbildande celler (osteoblaster) samt för utformning av benvävnad och tandbildning. Den sjukdomsorsakande genvarianten gör att det uppstår en brist på fungerande RUNX2, vilket i sin tur ger upphov till en felaktig skelettutveckling.

Genprodukten RUNX2 ingår i signalkedjor som involverar FGF (fibroblast growth factor) och BMP (bone morphogenetic protein). Sannolikt kan sjukdomsorsakande varianter i andra gener med betydelse för dessa signalkedjor också vara en orsak till cleidokranial dysplasi.

Skelettutveckling

När skelettet bildas under fosterutvecklingen formas vissa skelettdelar direkt från benhinnorna (intramembranöst ben). Exempel på sådana skelettdelar är skallens ben, skulderblad och delar av nyckelbenen. Andra skelettdelar formas både från benhinnorna och från en broskmall (endokronalt ben). Sådana skelettdelar är bland annat ryggraden, revbenen och bäckenet.

Vid cleidokranial dysplasi påverkas i första hand bildningen av intramembranöst ben, vilket innebär att tillståndet främst påverkar skallens, skulderbladens och nyckelbenens utveckling. Även endokronalt ben kan påverkas, med störningar i ryggradens, revbenens och bäckenets utveckling som följd. Oftast påverkas även kroppslängden.

Fullständig avsaknad av RUNX2 gör att benbildande celler överhuvudtaget inte kan utvecklas vilket inte är förenligt med överlevnad hos fostret.

Hos ungefär två tredjedelar av alla med diagnosen cleidokranial dysplasi är det möjligt att påvisa en förändring i genen RUNX2. En del av fallen är nymutationer och tillståndet finns då inte tidigare i familjen.

Ärftlighet

Cleidokranial dysplasi nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har tillståndet, det vill säga har en normal gen och en sjukdomsorsakande variant av en gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få tillståndet 50 procent. De barn som inte har fått den sjukdomsorsakande genvarianten får inte tillståndet och för det inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Cleidokranial dysplasi kan också uppstå på grund av en nyuppkommen sjukdomsorsakande variant (nymutation, de novo). Genvarianten har då oftast uppkommit i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Sannolikheten att föräldrarna på nytt får ett barn med tillståndet uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna genvarianten hos barnet blir dock ärftlig och kan därmed föras vidare till nästa generation.

Symtom

Gemensamt för i stort sett alla med cleidokranial dysplasi är en påverkad tandutveckling. Andra typiska kännetecken är försenad slutning av sömmarna mellan skallens ben och outvecklade nyckelben som gör det möjligt att föra samman axlarna mot varandra framför bröstkorgen.

Det finns en stor variation vad gäller symtom och allvarlighetsgrad mellan olika personer med cleidokranial dysplasi. Sjukdomstecken och symtom kan vara alltifrån mycket diskreta och lindriga till betydligt mer omfattande. Även inom samma familj, där alla har samma sjukdomsorsakande genvariant, kan skillnaderna vara stora.

Skalle

En felaktig benbildning under kraniets utveckling orsakar en försenad eller utebliven slutning mellan pannbenen. Det ger en långvarigt eller permanent öppen främre fontanell och en vertikal fåra mitt i pannan där pannbenen normalt sluts. Det är vanligt med extra suturer (bensömmar) i begränsade områden vilket skapar så kallade suturben (Wormian bones). Liknande felaktig bildning av skallens ben finns också vid några andra syndrom som osteogenesis imperfecta och pyknodysostos.

Bihålorna kan vara underutvecklade vilket ökar risken för bihåle- och öroninfektioner. Upprepade öroninfektioner kan leda till hörselnedsättning. Ansiktsskelettets tillväxt är påverkad, vilket ger en hög, bred panna och ökat avstånd mellan ögonen (hypertelorism). Hakan är ofta markerad.

Tänder och käkar

Enstaka extra tänder kan förekomma normalt. Förekomsten av ett flertal extra tänder kan kopplas till olika syndrom, där cleidokranial dysplasi är vanligast.

De allra flesta med cleidokranial dysplasi har en avvikande utveckling av tänder och käkar med flera övertaliga tänder som antingen fördelas på extra tandrader eller är inklämda mellan tänderna i bettet. Både det primära bettet (mjölktänder) och det sekundära bettet (permanenta tänder) kan vara påverkat med extra tänder.

De permanenta tänderna kan ha svårt att bryta fram då mjölktänderna inte lossnar som förväntat. Mjölktänderna måste därför ofta opereras bort för att ge plats för de permanenta tänderna. Tändernas kvalitet är som regel normal, men tandrötterna har en avvikande infästning i skelettet. Utvecklingen av käken är påverkad, vilket tillsammans med underutvecklingen av ansiktsskelettet leder till att gommen kan vara hög och trång. Detta tillsammans med tandavvikelserna innebär att omfattande tandreglering ofta krävs för att skapa ett väl fungerande bett.

Nyckelben och bröstkorg

Nyckelbenen fungerar normalt som en tvärslå mellan skulderblad och bröstben och stabiliserar därigenom axelleden. Karakteristiskt för cleidokranial dysplasi är en underutveckling av nyckelbenen i varierande grad. Ofta är det den yttre (laterala) delen som är outvecklad eller helt saknas, vilket gör det möjligt att föra samman axlarna framåt (krama sig själv). Skulderbladen kan vara små och bröstkorgens övre del kan ha ett minskat omfång. En trång bröstkorg, i kombination med minskad storlek av de övre luftvägarna, kan ibland ge andningssvårigheter i nyföddhetsperioden. Även senare i livet är det högre risk för luftvägsinfektioner.

Övriga skelettavvikelser och kroppslängd

Andra skelettavvikelser som förekommer vid cleidokranial dysplasi är sned ryggrad (skolios), ökad bredd i sömmen mellan blygdbenen (symfysen), nedsatt bentäthet (osteoporos), kobenthet (genu valgum), plattfothet (pes planus) samt korta händer med breda tummar och fingrar som smalnar av utåt. Lårbenshalsen är ofta inåtböjd (coxa vara) och lårbenshuvudet har ett speciellt utseende (chef’s hat sign).

Dessa avvikelser orsakar sällan några besvär. Trots en ökad risk för osteoporos förekommer ingen ökad frakturrisk, och skolios kräver sällan kirurgi. Den förväntade vuxenlängden är cirka 165 cm för män och cirka 156 cm för kvinnor, men kan variera beroende på föräldrarnas längd och andra faktorer.

Bäckenet kan vara trångt. Försenad slutning av sömmen mellan blygdbenen medför ökad risk för foglossning vid graviditet.

Diagnostik

När cleidokranial dysplasi inte tidigare är känt i familjen kan tillståndet misstänkas om ett barn har förstorade fontaneller och breda sömmar mellan skallbenen, samt eventuellt nyckelbensdefekter på en eller båda sidor. Då görs en skelettröntgen.

Under graviditeten kan underutvecklade nyckelben och skallben hos fostret upptäckas vid ultraljudsundersökning från graviditetsvecka 15.

Hos ungefär två tredjedelar kan diagnosen bekräftas med DNA-analys, medan det hos ungefär en tredjedel inte går att påvisa någon förändring i RUNX2 trots typiska tecken på cleidokranial dysplasi.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att erbjuda genetisk vägledning. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma sjukdom.

Om den genetiska avvikelsen är känd i familjen och upprepningsrisken bedöms vara förhöjd kan anlagsbärar- och fosterdiagnostik erbjudas, liksom i vissa fall preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT).

Behandling/stöd

Behandlingen fokuserar på tand- och bettkorrigering. Den allmänna hälsan är som regel god även om ortopediska och andra symtom kan finnas.

Kontakt med specialisttandvården tas tidigt under barndomen för att behandlingen ska kunna anpassas efter ålder och tandmognad. Eftersom åtgärderna vanligen är omfattande och långdragna och sker i flera omgångar under uppväxten är det också viktigt med tidig planering av behandlingsinsatserna.  

Behandlingen planeras av ett erfaret team tandläkare och käkkirurger. Kvarstående mjölktänder samt övertaliga tänder som hindrar frambrott av permanenta tänder avlägsnas och permanenta tänder kan behöva regleras. Permanenta tänder som inte bryter fram behöver friläggas genom operation och tvingas fram. Bettet kan behöva korrigeras med tandreglering, och ibland behövs tandimplantat för att komplettera bettet. Fortsatt uppföljning av tänderna rekommenderas även i vuxen ålder.

Logopedinsatser kan vara viktiga under de långdragna tandregleringsperioderna för att stödja talutvecklingen.

Om det finns större kvarstående öppna fontaneller bör huvudet skyddas med anpassad hjälm under barndomen. Det är extra viktigt vid fysiska aktiviteter med hög skaderisk. Som regel krävs inga åtgärder utan fontanellen sluter sig naturligt med tiden.

Eftersom nedsatt hörsel är vanligt görs hörselkontroller från nyföddhetsperioden och därefter med jämna mellanrum. Öroninfektioner och bihåleinfektioner behandlas med antibiotika. Om hörselnedsättningen är en följd av att det finns vätska i mellanörat kan ett litet plaströr sättas in i trumhinnan för att leda ut vätskan. Vissa med mer bestående hörselnedsättning kan behöva hörselhjälpmedel.

Som vuxen kan man behöva fortsatt kontakt med en hörselenhet eller motsvarande.

De övre luftvägarna kan vara trånga och om det finns tecken på försvårad andning som snarkning eller apnéer (andningsuppehåll) kan andningsregistrering under sömn göras. Ibland kan besvären lindras genom att storleken på halsmandlarna (tonsillerna) och körteln bakom näsan (adenoiden) minskas genom operation. Vid uttalade problem med de övre luftvägarna kan plastikkirurgiska insatser vad gäller ansiktsskelettet behöva diskuteras.

Fortlöpande övervakning bör ske avseende en eventuell skoliosutveckling. Vid tydliga förändringar behövs bedömning av en ortoped.

Familjen bör erbjudas psykologiskt stöd när diagnosen ställs och även senare. Barnen och ungdomarna själva bör också vid behov erbjudas fortlöpande stöd av psykolog utifrån ålder och mognad.

Under graviditeten bör kvinnor med cleidokranial dysplasi ha kontakt med specialistmödravården. En bedömning om förlossningen kan ske på naturlig väg eller via kejsarsnitt görs baserat på förhållandet mellan fostrets huvudstorlek och moderns bäckenvidd. De flesta gravida kvinnor med cleidokranial dysplasi blir förlösta med kejsarsnitt.

Forskning

Klinisk och genetisk forskning om skelettdysplasier pågår vid avdelningen för klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, och vid gruppen för Klinisk genetik och teamet för medfödda skelettsjukdomar, Karolinska Institutet, Solna.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: cleidocranial dysplasia.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: cleidocranial dysplasia.

Resurser

Cleidokranial dysplasi ingår i nätverket ERN BOND för sällsynta skelettsjukdomar, se ernbond.eu.

Tandvård

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om cleidokranial dysplasi:

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med cleidokranial dysplasi i Sverige, men generell kunskap om sällsynta hälsotillstånd och skelettdysplasier finns hos följande organisationer:

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: cleidocranial dysplasia.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: cleidocranial dysplasia, RUNX2.
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: cleidocranial dysplasia
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: cleidocranial dysplasia.

Litteratur

Aktas S, Wheeler D, Sussman MD. The 'chef’s hat' appearance of the femoral head in cleidocranial dysplasia. J Bone Joint Surg Br 2000; 82: 404–408. https://doi.org/10.1302/0301-620x.82b3.9919

Angle AD, Rebellato J. Dental team management for a patient with cleidocranial dysostosis. Am J Orthod Dentofacial Orthop 2005; 128: 110–117. https://doi.org/10.1016/j.ajodo.2004.05.019

Becker A, Lustmann J, Shteyer A. Cleidocranial dysplasia: Part 1 – General principles of the orthodontic and surgical treatment modality. Am J Orthod Dentofacial Orthop 1997; 111: 28–33. https://doi.org/10.1016/s0889-5406(97)70298-1

Cohen MM Jr. Biology of RUNX2 and cleidocranial dysplasia. J Craniofac Surg 2013; 24: 130–133. https://doi.org/10.1097/scs.0b013e3182636b7e

Cooper SC, Flaitz CM, Johnston DA, Lee B, Hecht JT. A natural history of cleidocranial dysplasia. Am J Med Genet 2001; 104: 1–6. https://doi.org/10.1002/ajmg.10024

Farrow E, Nicot R, Wiss A, Laborde A, Ferri J. Cleidocranial Dysplasia: A Review of Clinical, Radiological, Genetic Implications and a Guidelines Proposal. J Craniofac Surg 2018; 29: 382–389. https://doi.org/10.1097/scs.0000000000004200

Geist JR, Parise M. Oral pathology quiz #3. Cleidocranial dysplasia. J Mich Dent Assoc 2002; 84: 28–30.

Golan I, Baumert U, Held P, Feuerbach S, Müssig D. Radiological findings and molecular genetic confirmation of cleidocranial dysplasia. Clin Radiol 2002; 57: 525–529. https://doi.org/10.1053/crad.2002.0943

Golan I, Baumert U, Hrala BP, Müssig D. Dentomaxillofacial variability of cleidocranial dysplasia: clinicoradiological presentation and systematic review. Dentomaxillofac Radiol 2003; 32: 347–354. https://doi.org/10.1259/dmfr/63490079

Golan I, Baumert U, Wagener H, Preising M, Lorenz B, Niederdellman H et al. Evidence of intrafamilial variability of CBFA1/RUNX2 expression in cleidocranial dysplasia – a family story. J Orofac Orthop 2002; 63: 190–198. https://doi.org/10.1007/s00056-002-0123-4

Greene SL, Kau CH, Sittitavornwong S, Powell K, Childers NK, MacDougall M et al. Surgical management and evaluation of the craniofacial growth and morphology in cleidocranial dysplasia. J Craniofac Surg 2018; 29: 959–965. https://doi.org/10.1097/scs.0000000000004334

Lou Y, Javed A, Hussain S, Colby J, Frederick D, Pratap J et al. A Runx2 threshold for the cleidocranial dysplasia phenotype. Hum Mol Genet 2009; 18: 556–568. https://doi.org/10.1093/hmg/ddn383

Marie P, Sainton R. On hereditary cleido-cranial dysostosis. Rev Neurol 1897; 6: 835.

Roberts T, Stephen L, Beighton P. Cleidocranial dysplasia: a review of the dental, historical, and practical implications with an overview of the South African experience. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2013; 115: 46–55. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.07.435

Unger S, Mornet E, Mundlos S, Blaser S, Cole DEC. Severe cleidocranial dysplasia can mimic hypophosphatasia. Eur J Pediatr 2002; 161: 623–626. https://doi.org/10.1007/s00431-002-0978-9

Visosky AMB, Johnson J, Bingea B, Gurney T, Lalwani AK. Otolaryngological manifestations of cleidocranial dysplasia, concentrating on audiological findings. Laryngoscope 2003; 113: 1508–1514. https://doi.org/10.1097/00005537-200309000-00017

Yoshida T, Kanegame H, Osato M, Yanagida M, Miyawaki T, Ito Y et al. Functional analysis of RUNX2 mutations in cleidocranial dysplasia: novel insights into genotype-phenotype correlations. Blood Cells Mol Dis 2003; 30: 184–193. https://doi.org/10.1016/s1079-9796(03)00020-2

Zackai EH, Robin NH, McDonald-McGinn DM. Sibs with cleidocranial dysplasia born to normal parents: germ line mosaicism? Am J Med Genet 1997; 69: 348–351. https://doi.org/10.1002/(sici)1096-8628(19970414)69:4%3C348::aid-ajmg2%3E3.0.co;2-h

Zhou G, Chen Y, Zhou L, Thirunavukkarasu K, Hecht J, Chitayat D et al. CBFA1 mutation analysis and functional correlation with phenotypic variability in cleidocranial dysplasia. Hum Mol Genet 1999; 8: 2311–2316. https://doi.org/10.1093/hmg/8.12.2311

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Det ursprungliga medicinska underlaget har skrivits av professor Karl-Henrik Gustavson, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

Revideringar av materialet har gjorts av docent Lars Hagenäs, överläkare på Astrid Lindgrens barnsjukhus, Stockholm.