Chondrodysplasia punctata

Sjukdom/tillstånd

Chondrodysplasia punctata är en grupp medfödda sjukdomar som finns i olika former. Sjukdomarna ingår i sjukdomsgruppen skelettdysplasier. Gemensamt för skelettdysplasierna är avvikelser i skelettets utveckling. Även andra organ kan påverkas.

Chondrodysplasia punctata har fått sitt namn efter punktformiga förkalkningar (”punctata” på latin) i skelettet och dess närliggande strukturer. Dessa kan ses vid röntgenundersökningar av små barn med någon av sjukdomarna. ”Chondrodysplasia” är grekiska för avvikelser i broskutvecklingen.

Chondrodysplasia punctata delas in i följande former:

• Chondrodysplasia punctata, X-kromosombunden recessiv
  Synonymer: Chondrodysplasia punctata typ 1, brakytelefalangisk typ
• Chondrodysplasia punctata, X-kromosombunden dominant
  Synonymer: Chondrodysplasia punctata typ 2, Conradi-Hünermann typ
• Rizomelisk chondrodysplasia punctata
  Indelas i: Rizomelisk chondrodysplasia punctata typ 1, Rizomelisk chondrodysplasia punctata typ 2, Rizomelisk chondrodysplasia punctata typ 3
• Chondrodysplasia punctata, Sheffieldtyp
• Kongenital hemidysplasi med iktyosiform erytrodermi och extremitetsdefekter
• Chondrodysplasia punctata, tibia-metakarpaltyp

Orsak och nedärvningsmönster skiljer sig åt mellan de olika formerna av sjukdomen. Även svårighetsgraden varierar och särskilt de ovanligare formerna kan ge mycket allvarliga symtom. I den här texten beskrivs X-kromosom­bunden recessiv chondrodysplasia punctata, X-kromosombunden dominant chondrodysplasia punctata och rizomelisk chondrodysplasia punctata. Övriga former är mycket sällsynta och beskrivs inte i denna text.

Barn med chondrodysplasia punctata beskrevs första gången av Erich Conradi 1914 och senare av Carl Hünermann 1931, båda barnläkare i Tyskland.

Skelettdysplasier

Över 750 olika ärftliga avvikelser i skelettets utveckling (skelettdysplasier) är kända. Skelettdysplasier är oftast genetiskt betingade och innebär att skelettet har onormal form och/eller hållfasthet. En del av tillstånden påverkar hela skelettet, medan andra huvudsakligen påverkar vissa delar, som ändarna av rörbenen eller tillväxtzonerna. Även brosk eller stödjevävnad kan påverkas. Skelettdysplasierna kan leda till olika grader av kortväxthet, och i många fall felställningar i skelettet som kan vara fortskridande. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns informationstexter om andra skelettdysplasier:

• Akondroplasi
• Campomel dysplasi
• Cleidokranial dysplasi
• Diastrofisk dysplasi
• Medfödd spondyloepifysär dysplasi
• Multipel epifysär dysplasi
• Pseudoakondroplasi
• Spondyloepifysär dysplasi med sen debut
• TRPV4-relaterade skelettdysplasier.

Förekomst

Förekomsten är okänd, men uppskattningsvis finns de olika formerna av chondrodysplasia punctata hos cirka 5 per 100 000 nyfödda i Sverige. Den X-kromosombundna recessiva formen är vanligast, medan det endast finns några enstaka personer i landet med andra former av chondrodysplasia punctata.

Orsak

X-kromosombunden recessiv chondrodysplasia punctata

Den X-kromosombundna recessiva formen av chondrodysplasia punctata uppkommer till följd av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i genen ARSL på X-kromosomens korta arm (Xp22.33). ARSL är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet arylsulfatas L (ARSL), som är nödvändigt för normal brosk- och benbildning. ARSL-enzymet finns i en struktur i cellerna som kallas Golgiapparaten. Där bildas och transporteras proteiner som innehåller kolhydrater (glykoproteiner) ut ur cellerna.

De sjukdomsorsakande genvarianterna varierar från familj till familj. Oftast handlar det om mindre förändringar i genens uppbyggnad, men ibland kan hela genen saknas (deletion). I vissa fall är deletionen stor och omfattar då även andra, närliggande gener. Detta kan medföra ytterligare symtom, beroende på vilka gener som påverkas.

X-kromosombunden dominant chondrodysplasia punctata

Orsaken till den X-kromosombundet dominant nedärvda formen av chondrodysplasia punctata är en sjukdomsorsakande variant i genen EBP, belägen på X-kromosomens korta arm (Xp11.23). EBP påverkar produktionen av kolesterol i cellerna. Den sjukdomsorsakande genvarianten medför en störning av skelettets utveckling, vilket karaktäriseras av punktformiga förkalkningar i broskförstadierna i benvävnadens tillväxtzoner. Eftersom pojkar bara har en X-kromosom blir utvecklingen av många organ störd, och graviditeter med manliga foster leder ofta till missfall. Svårighetsgraden varierar hos flickor och kvinnor.

Rizomelisk chondrodysplasia punctata

Rizomelisk chondrodysplasia punctata är en ämnesomsättningssjukdom som orsakas av en störning i peroxisomernas funktion. Peroxisomer är små enheter i cellen (organeller) som har stor betydelse vid omsättningen av gallsyror, aminosyror och fetter. En särskilt viktig funktion är att med hjälp av enzymer bryta ned mycket långa fettsyror (VLCFA, very long chain fatty acids) till kortare fettsyror. Cirka 50 olika enzymfunktioner har lokaliserats till peroxisomerna.

Vid rizomelisk chondrodysplasia punctata är funktionen hos eller syntesen av de två peroxisomala enzymerna dihydroxiaceton-fosfat-acyltransferas (DHAPAT) och alkyldihydroxiaceton-fosfat-syntetas (ADHAPS) nedsatt. Enzymerna är viktiga för syntesen av nödvändiga fettbeståndsdelar i cellmembranen som kallas plasmalogener. Plasmalogener är komplexa fettmolekyler som reglerar transporten av olika ämnen in och ut ur cellerna genom cellmembranet. De är viktiga för funktion hos många organ och vävnader i kroppen, bland annat hjärnan, hjärtat, immunsystemet och skelettet. Syntesen av plasmalogener sker i peroxisomernas inre del med hjälp av två enzymer: glyceron-fosfat-O-acyltransferas (GNPAT) och alkylglyceron-fosfat-syntas (AGPS). För att dessa enzymer ska komma till peroxisomernas inre del behövs ett transportprotein, peroxin 7 (PEX7). PEX7 fungerar som transportör av GNPAT och AGPS samt ytterligare ett enzym, fytanoil-CoA-hydroxylas (PHYH). PHYH bryter ned fytansyra, som annars upplagras i vävnaderna och i blodet.

Det finns för närvarande tre kända typer av rizomelisk chondrodysplasia punctata (RCDP 1, 2 och 3).

RCDP1 uppkommer till följd av sjukdomsorsakande varianter i genen PEX7 på kromosom 6 (6q23.3). Genvarianten leder till nedsatt funktion hos transportproteinet PEX7. Detta medför att enzymerna AGPS och PHYH inte kommer in i peroxisomerna, vilket leder till en störd bildning av plasmalogener. Dessutom försämras fytansyraoxideringen. Det leder till upplagring och höga halter av fytansyra i kroppens vävnader. Störningarna förstärker varandras effekter och leder till en avvikande utveckling av centrala nervsystemet, hjärnskada, intellektuell funktionsnedsättning och litet huvudomfång (mikrocefali).

RCDP2 uppkommer till följd av sjukdomsorsakande varianter i genen GNPAT på kromosom 1 (1q42.2), vilket leder till nedsatt funktion hos enzymet GNPAT.

RCDP3 uppstår till följd av sjukdomsorsakande varianter i AGPS-genen på kromosom 2 (2q31.2), vilket leder till nedsatt funktion hos enzymet AGPS.

Liksom vid övriga former av chondrodysplasia punctata uppstår det vid rizomelisk chondrodysplasia punctata en störning av skelettets utveckling. Störningen leder till de karaktäristiska punktformiga förkalkningarna, lokaliserade till framför allt broskförstadierna i benvävnadens tillväxtzoner (epifyserna).

(a) Beskrivs ej i denna text.

Ärftlighet

X-kromosombunden recessiv chondrodysplasia punctata

X-kromosombunden recessiv chondrodysplasia punctata uppkommer till följd av sjukdomsorsakande varianter (mutationer) i en gen på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal gen och en sjukdomsorsakande variant i en gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en sjukdomsorsakande genvariant att få sjukdomen är 50 procent. För döttrar är sannolikheten 50 procent att bli friska bärare av den sjukdomsorsakande genvarianten.

En man med en X-kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den sjukdomsorsakande genvarianten.

X-kromosombunden nedärvning från kvinna, med muterad gen.

X-kromosombunden dominant chondrodysplasia punctata

X-kromosombunden dominant chondrodysplasia punctata förekommer så gott som bara hos flickor. Den gen på X-kromosomen som är förändrad vid sjukdomen antas vara av grundläggande betydelse för fostrets utveckling. För en kvinna med sjukdomen är sannolikheten 50 procent att föra sjukdomen vidare till sina barn.

Foster av manligt kön har bara en X-kromosom, och de pojkar som får den sjukdomsorsakande genvarianten saknar helt en fungerande gen. Pojkfoster överlever oftast inte på grund av svåra missbildningar. I enstaka fall förekommer det att genvarianten finns i mosaikform (endast i en del av kroppens celler). Pojkarna överlever då och får en sjukdom som liknar flickornas. Flickor har två X-kromosomer och får lindrigare symtom tack vare den andra, normala, X-kromosomen.

Svårighetsgraden hos flickor varierar, vilket förklaras med att symtomen minskar om kromosomen med den sjukdomsorsakande genvarianten stängs av, så kallad skev inaktivering av X-kromosomen. Symtomens svårighetsgrad påverkar dock inte nedärvningsmönstret. Det innebär att en kvinna som bär på genvarianten och själv har mycket få symtom kan få en dotter med svåra missbildningar, trots att det är samma sjukdomsorsakande variant som har nedärvts från mor till dotter.

X-kromosombunden dominant nedärvning från sjuk kvinna, med muterad gen.

Rizomelisk chondrodysplasia punctata

Rizomelisk chondrodysplasia punctata ärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en sjukdomsorsakande variant av en gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får genvarianterna i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får en sjukdomsorsakande genvariant i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av en genvariant. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är 25 procent.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som har två sjukdomsorsakande genvarianter, får barn med en person som inte har en genvariant ärver samtliga barn en sjukdomsorsakande genvariant i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är också 50 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Symtom

X-kromosombunden recessiv chondrodysplasia punctata

Pojkar med denna form är något kortare än förväntat när de föds och har kort hals. De punktformiga förkalkningarna i och kring skelettet och lederna kan ses vid röntgenundersökning vid födseln för att sedan vanligtvis försvinna spontant före fem års ålder.

Andra kännetecken är en mycket liten näsa och en grop mellan näsvingarna och nästippen. Det kan också finnas en förträngning av de bakre näsöppningarna mot svalget (koanalatresi). Ungefär en tredjedel av pojkarna har problem med andningen på grund av trånga näsgångar och luftrör. Andnings­svårigheterna kan medföra matningsproblem hos nyfödda.

Även överkäken kan vara liten (maxillär hypoplasi).

Fingrarnas yttre rörben (ytterfalanger) är kortare än normalt och naglarna är små och klockformade.

Tillväxten är påverkad vilket blir mer markant under uppväxtåren och leder till kortväxthet. Den motoriska utvecklingen är oftast normal, men kan ibland vara försenad på grund av låg muskelspänning (hypotonus) och skelettavvikelser.

Det är vanligt med sned rygg (skolios), och hos en del kan skelettförändringar i halsryggraden ge symtom. Den allvarligaste förändringen är instabilitet mellan nacken och den översta kotan (atlanto-occipital instabilitet). Kotmissbildningarna leder till en överrörlighet, som i sin tur kan göra att ryggmärgen eller nerverna trycks ihop (ryggmärgskompression).

Hos enstaka personer förekommer ökad blödningstid, eftersom enzymet ARSL har betydelse för omsättningen av vitamin K. Detta påverkar koagulationssystemet.

Vid X-kromosombunden recessiv chondrodysplasia punctata är den kognitiva utvecklingen normal. Vuxna personer med sjukdomen kan få ortopediska problem och förslitningar i leder. Benskörhet förekommer, men är sällsynt. Livslängden påverkas inte av syndromet.

Utöver dessa symtom förekommer i sällsynta fall en medfödd lindrig form av iktyos. Det är en hudsjukdom som kännetecknas av ökad förhorning och fjällning av huden. Se separat informationstext om iktyos i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd.

Kongenital iktyos

Även tunt hår och hörselnedsättning förekommer. Andra, mer sällsynta, symtom som hör till sjukdomen är synnedsättning och missbildning i hjärtat. Om den sjukdomsorsakande genvarianten innebär en förlust av såväl ARSL som närliggande gener (mikrodeletionssyndrom) varierar symtomen beroende på vilka gener som saknas. I dessa fall kan även intellektuell funktionsnedsättning förekomma.

X-kromosombunden dominant chondrodysplasia punctata

Svårighetsgraden varierar mycket hos flickor med denna form och sjukdomen kan resultera i ett brett spektrum av symtom. Vissa får svåra missbildningar av såväl inre organ som armar och ben samt kortväxthet. Andra får enstaka lindriga symtom.

Vid födseln är flickorna något kortare än förväntat och kan ha mindre huvud än andra nyfödda. Även bröstkorgen är kort. Överarmarna liksom lårbenen kan vara olika långa. Röntgenundersökning av skelettet under första levnadsåret visar punktformiga förkalkningar i ryggkotorna och bäckenet samt i rörbenens tillväxtzoner. Typiskt för denna form av chondrodysplasia punctata är att höger och vänster kroppshalva kan vara asymmetriskt påverkade av punctataförändringarna. Sned rygg (skolios) kan förekomma redan hos det nyfödda barnet.

Medfödd grå starr (katarakt) som bara förekommer på ena ögat är vanligt. Underutveckling av ögonen (mikroftalmi) och grumling av hornhinnan förekommer ibland. Ansiktet är platt med bred näsrot, och öronen kan ha en avvikande form.

Naglarna kan vara små och ha en annorlunda form. Huden är strimmigt fjällande samt allmänt förgrovad och röd, vilket kallas iktyosiform erytrodermi. Se separat informationstext om iktyos i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd.

Kongenital iktyos

Tillväxten är påverkad, vilket blir mer markant under uppväxtåren och leder till kortväxthet. Kortväxtheten är inte symmetrisk, utan innebär ofta att den ena armen och/eller det ena benet är kortare än på den andra kroppshalvan. Den motoriska utvecklingen är ofta försenad. Det är vanligt med minskat rörelseomfång (kontrakturer) och felställningar av lederna. Många har skolios som försämras efterhand.

Hudförändringarna minskar successivt under småbarnsåldern, men ofta kvarstår fläckvisa hudområden utan pigment och med stora porer. Håret är grovt och strävt. Håravfall som tilltar i förskoleåldern förekommer och leder till kala fläckar (alopecia areata).

Pojkar som har genvarianten i mosaikform får en lindrigare sjukdomsbild, som kan likna den hos flickor med sjukdomen.

Vid X-kromosombunden dominant chondrodysplasia punctata är den kognitiva utvecklingen normal, medan den motoriska utvecklingen kan vara något försenad på grund av ortopediska symtom. Livslängden påverkas inte.

Det finns även icke-typiska former av sjukdomen, utan någon längdskillnad i de långa rörbenen. Dessa medför endast enstaka torra hudfläckar, kortväxthet och sned rygg, vilket gör att diagnosen kan vara svår att ställa. Den genetiska diagnostiken är då viktig, både för att ställa diagnos och för att informationen om upprepningsrisken ska bli korrekt.

Rizomelisk chondrodysplasia punctata

Rizomelisk chondrodysplasia punctata är den allvarligaste formen och leder i många fall till en för tidig död. Sjukdomen kännetecknas av medfödd kortväxthet och litet huvud (mikrocefali). Barnen har också mycket korta överarmar och lårben samt kotavvikelser i form av medfödda spalter i kotorna.

Eftersom genvarianterna påverkar enzymer som ingår i samma molekylära kedja i kroppen blir sjukdomsförlopp och symtom relativt lika vid alla tre typerna av rizomelisk chondrodysplasia punctata. I sällsynta fall ser sjukdomsförloppet dock annorlunda ut, med symtom som är lindriga och ibland kan vara svåra att koppla ihop med sjukdomen.

Många har medfödd grå starr (katarakt). Barnen har också vissa gemensamma utseendemässiga drag, som frambuktande panna, kort näsa med markerad nästipp, liten haka och kort hals. Ökad muskelspänning (hypertonus) med kontrakturer i de stora lederna är vanligt, liksom felställningar av fötterna.

Det är också mycket vanligt att barnen har svårt att andas och äta på grund av låg muskelspänning (hypotonus). Så gott som alla får upprepade övre luftvägsinfektioner med andningssvårigheter och långdragna svårbehandlade lunginflammationer som följd.

Vid svår sjukdom kan hålrummen (ventriklarna) i hjärnan vara förstorade och lillhjärnan underutvecklad. Cirka hälften av barnen har ett medfött hjärtfel.

En fjärdedel har medfödd iktyos, ett tillstånd som kännetecknas av ökad förhorning och fjällning av huden. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns en separat informationstext om iktyos.

Kongenital iktyos

Med tiden blir tillväxthämningen alltmer markant. Hjärnan växer långsamt och skallen förblir liten. De flesta barn med sjukdomen uppnår aldrig vuxen ålder. Drygt hälften dör före sex års ålder på grund av svår lunginflammation som orsakas av andningssvårigheter. Många med sjukdomen som blivit äldre än ett år får en svår intellektuell funktionsnedsättning och kan inte tala, stå eller gå. De flesta har nedsatt hörsel och syn samt epilepsi.

Diagnostik

Vanligtvis är det möjligt att ställa en relativt säker diagnos av chondrodysplasia punctata redan vid barnets födelse. Det görs med hjälp av en kroppsundersökning samt genom röntgenundersökning av skelettet. Punktformiga förändringar i skelettet och dess närliggande strukturer kan dock förekomma vid andra ärftliga sjukdomar, bland annat vid de andra ärftliga formerna av chondrodysplasia punctata samt vid Smith-Lemli-Opitz syndrom, Zellwegers syndromspektrum och trisomi 18-syndromet. Se separata informationstexter om dessa syndrom i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd. Ibland ses likartade punktformiga förkalkningar även hos barn med andra syndrom och vid medfödd sköldkörtelsjukdom (kongenital hypotyreos).

• Smith-Lemli-Opitz syndrom
• Zellwegers syndromspektrum
• Trisomi 18-syndromet

Förkalkningarna kan även orsakas av yttre faktorer under fosterutvecklingen, till exempel alkoholfosterskada eller om modern behandlats med blodförtunnande läkemedel (dikumarol och warfarin) under graviditeten. De kan också finnas om modern har systemisk lupus erytematosus (SLE), Sjögrens syndrom eller annan reumatisk sjukdom. Vid enbart röntgenundersökning kan dessa former av chondrodysplasia punctata vara svåra att skilja från de ärftliga formerna.

Röntgenundersökning av skelettet visar vid X-kromosombunden recessiv chondrodysplasia punctata punktformiga förkalkningar (punctataförändringar) i hand- och fotleder samt utmed ryggraden. Förkalkningarna försvinner vanligtvis mellan två och fem års ålder. Förutom punctataförändringarna visar undersökningen också att kotkropparna är underutvecklade och att de yttre falangerna i fingrarna är korta. Även nackkotorna bör undersökas med röntgen så fort som möjligt efter födseln, eftersom det är relativt vanligt att de är underutvecklade och kan behöva stabiliseras med en operation under barndomen. Mellan 60 och 75 procent av pojkar med typiska symtom på denna typ av chondrodysplasia punctata har en sjukdomsorsakande variant i genen ARSL.

Utöver röntgenundersökning som visar de punktformiga förkalkningarna i handleder, fötter och lårbenens tillväxtzoner samt utmed ryggraden är det vid X-kromosombunden dominant typ även möjligt att göra en analys av kolesterolmetaboliter i plasma, så kallad 8(9)-kolesterol eller plasma 8-dehydrokolesterol. Hos en flicka med lindriga symtom kan diagnosen inte uteslutas även om analysen visar normala resultat.

Vid rizomelisk chondrodysplasia punctata visar röntgen punktformiga förkalkningar i rörbenens tillväxtzoner och utmed ryggraden samt spalter i kotkropparna, vilket är typiskt för sjukdomen. Diagnosen kan bekräftas genom analys av blodprov, som visar sänkt halt av plasmalogener i röda blodkroppar vid alla tre typerna av sjukdomen. Vid typ 1 ökar halten fytansyra i plasma från att ha varit normal vid födseln till mer än tio gånger den normala nivån vid ett års ålder. De punktformiga förkalkningarna av rörbenens tillväxtzoner har vid alla tre typerna vanligtvis försvunnit före fem års ålder.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma sjukdom.

Vid ärftliga sjukdomar där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen kan i vissa fall anlagsbärardiagnostik, fosterdiagnostik och preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT) utföras.

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som kan bota chondrodysplasia punctata. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som sjukdomen leder till. Kontakt med olika specialister behövs. Det är viktigt att insatserna samordnas.

Vid iktyos behövs behandling med mjukgörande salvor och uppföljning av en hudläkare (dermatolog). Det är viktigt att välja rätt salvor, eftersom den tunna hudbarriären släpper igenom det som läggs på huden. Det är också viktigt att kontrollera att huden inte blir infekterad. Ibland föds barnen med kraftig hudrodnad och förlorar vätska och värme genom huden. Vätskebalansen bör därför övervakas. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns en separat informationstext om iktyos.

Kongenital iktyos

X-kromosombunden recessiv chondrodysplasia punctata

Det är viktigt att tidigt upptäcka tecken på instabilitet i nacken eller begynnande ryggmärgskompression. Neurologiska symtom bör undersökas och bedömas av en barnneurolog i samråd med en neurokirurg. Ibland är det nödvändigt med en operation under barndomen för att stabilisera nacken.

Barn som har ortopediska avvikelser bedöms och följs av en barnortoped. Skolios kan behandlas med korsett, men ibland behövs en operation. Felställningar i skelettet samt uttalad ryggradskrökning (kyfoskolios) kan behöva opereras.

Punctataförändringar i luftvägarna kan ge förträngningar i luftstrupen och symtom som liknar falsk krupp. I kombination med att näsan är underutvecklad och att en del barn med syndromet har en förträngning av de bakre näsöppningarna mot svalget (koanalatresi) kan detta ge uttalade andningssymtom. Det är därför viktigt med uppföljning av en öron-näs- och halsläkare och/eller lungspecialist. En andningsregistrering bör göras. I vuxen ålder blir näsan något större och besvären brukar försvinna.

En koagulationsutredning rekommenderas för pojkar med X-kromosombunden recessiv chondrodysplasia punctata. De som har avvikande koagulationstid behöver följas upp av en koagulationsexpert.

Missbildningar av hjärta och njurar upptäcks vid undersökningar med ultraljud. Ett eventuellt hjärtfel utreds och behandlas av en barnhjärtläkare och missbildningar av njurar behandlas av en barnnefrolog.

Hörseln undersöks tidigt. Vid hörselnedsättning sker utprovning av hörselhjälpmedel inom hörselvården.

X-kromosombunden dominant chondrodysplasia punctata

Redan i nyföddhetsperioden bör ögonen undersökas, eftersom flera av flickorna har medfödd grå starr. Ofta krävs en starroperation, och en del barn behöver så småningom synhjälpmedel. Olika undersökningsmetoder och tester gör det möjligt att kartlägga vilka ögonförändringar barnet har och hur de påverkar synförmågan.

Under spädbarnstiden bör hjärtat undersökas med elektrokardiogram (EKG) och ultraljud. Ultraljudsundersökningen kartlägger hjärtats storlek och rörelse, klaffarnas funktion och blodflödet i hjärtat.

Njurmissbildningar upptäcks med en ultraljudsundersökning och bör göras tidigt.

Ortopediska bedömningar är viktiga. Felställningar i leder och kyfoskolios kan behöva opereras. Ibland kan det också bli aktuellt med operationer som förlänger benen.

Rizomelisk chondrodysplasia punctata

I nyföddhetsperioden behöver de flesta barn med rizomelisk chondrodysplasia punctata sjukhusvård. De barn som har svårt att andas kan behöva vårdas med respirator. Oftast är det också nödvändigt med sondmatning under den första levnadsmånaden. Även äldre barn kan behöva hjälp med att få i sig näring. Behandlingen inriktas sedan på att motverka medicinska komplikationer samt att ge god omvårdnad och stöd till familjen i vardagen.

Eftersom en del av barnen har medfödd grå starr är det viktigt att ögonen undersöks redan i nyföddhetsperioden. Fortsatta kontroller hos ögonläkare behövs, och det kan bli aktuellt med en starroperation.

Hörseln bör undersökas tidigt. Vid hörselnedsättning eller dövhet behövs habiliterande insatser av ett hörselteam.

Barnen behöver också undersökas av en barnortoped, och det behövs åtgärder för att motverka felställningar i lederna.

Epilepsi behandlas med läkemedel.

Vid rizomelisk chondrodysplasia punctata kan det bli aktuellt med palliativ vård i livets slutskede. Palliativ betyder lindrande, och målet med den palliativa vården är att se till att barnets sista tid blir så trygg och smärtfri som möjligt. Det innebär ett nära och intensivt samarbete mellan föräldrar, andra närstående och personal med olika kompetens.

Många föräldrar vill så långt det är möjligt vårda det sjuka barnet hemma med hjälp av sjukvårdspersonal. Ofta vårdas barnet växelvis i hemmet och på sjukhuset. Det är viktigt att föräldrar och syskon får det psykologiska och sociala stöd som behövs i detta skede.

Habilitering

Vid den X-kromosombundet recessiva och den X-kromosombundet dominanta formen av chondrodysplasia punctata kan barn som har mer omfattande funktionsnedsättningar behöva habiliteringsinsatser. Insatserna görs med stöd av ett tvärprofessionellt team som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar. Insatserna ges inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. Syftet med insatserna är att personer med funktions­ned­sättningar ska kunna utveckla och bibehålla bästa möjliga funktionsförmåga, samt få förutsättningar att leva ett så självständigt och delaktigt liv som möjligt.

Habilitering omfattar bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. Föräldrar till barn med funktionsnedsättningar får genom habiliteringen information om samhällets stöd samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i ges också. Insatserna planeras utifrån varje barns behov, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk.

Habilitering omfattar psykologiskt stöd till barn och unga med funktionsnedsättningar, deras föräldrar och syskon. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan vara värdefullt.

För att fördröja att det utvecklas felställningar tränas rörlighet och styrka. Hjälpmedel kan underlätta vid olika aktiviteter, och ofta behövs anpassningar såväl hemma som i förskolan/skolan. Det kan behövas träning för att använda syn- och hörselhjälpmedel, men också för att lära sig kompensatoriska strategier.

Barn och ungdomar som är kortväxta ska bemötas med hänsyn till sin ålder och mognad. Redan tidigt är barnen medvetna om att de är kortare än kamraterna i samma ålder. Psykologiskt stöd utifrån ålder och mognad bör erbjudas och ges fortlöpande under uppväxten.

Som vuxna kan personer med chondrodysplasia punctata behöva fortsatta habiliteringsinsatser. Anpassningar av bostaden kan bli nödvändiga, liksom av arbetsmiljön.

Övrigt

Vid iktyos kan det vara bra att tänka på att bostaden ska vara lättstädad och att kläderna bör vara av bomull. Fler tips finns i den separata informationstexten om iktyos i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd.

Kongenital iktyos

Forskning

Klinisk och genetisk forskning om skelettdysplasier pågår vid Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, och vid Akademiska sjukhuset, Uppsala.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: chondrodysplasia punctata.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: chondrodysplasia punctata.

Resurser

Diagnostik och medicinsk uppföljning sker vid universitetssjukhusen.

Chondrodysplasia punctata ingår i nätverket ERN BOND för sällsynta skelettsjukdomar, se ernbond.eu.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om chondrodysplasia punctata.

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med chondrodysplasia punctata i Sverige, men generell kunskap om sällsynta hälsotillstånd, kortväxthet och rörelsehinder finns hos följande organisationer:

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: chondrodysplasia punctata.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

Föreningen för Kortvuxna har foldern Om kortvuxna samt faktaboken Kort men inte liten: om att vara kortvuxen, av Pernilla Gesén, Eva Schreiber och Ulla-Karin Karlsson. 2010. ISBN 9789163370533.

fkv.se

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: chondrodysplasia punctata 2, X-linked dominant; chondrodysplasia punctata 1, X-linked recessive; rhizomelic chondrodysplasia punctata, type 1; rhizomelic chondrodysplasia punctata, type 2; rhizomelic chondrodysplasia punctata, type 3
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: chondrodysplasia punctata 1, X-linked recessive; rhizomelic chondrodysplasia punctata type I
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: chondrodysplasia punctata.

Litteratur

Bams-Mengerink AM, Majoie CBLM, Duran M, Wanders RJ, Van Hove J, Scheurer CD et al. MRI of the brain and cervical spinal cord in rhizomelic chondrodysplasia punctata. Neurology 2006; 66: 798‒803. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000205594.34647.d0

Braverman N, Lin P, Moebius FF, Obie C, Moser A, Glossman H et al. Mutations in the gene encoding 3 beta-hydroxysteroid-delta 8, delta 7-isomerase cause X-linked dominant Conradi-Hünermann syndrome. Nat Genet 1999; 22: 291‒294. https://doi.org/10.1038/10357

Brunetti-Pierri N, Andreucci MV, Tuzzi R, Vega GR, Gray G, McKeown C et al. X-linked recessive chondrodysplasia punctata: spectrum of arylsulfatase E gene mutations and expanded clinical variability. Am J Med Genet 2003; 117A: 164‒168. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.10950

Conradi E. Vorzeitiges Auftreten von Knochen- und eigenartigen Verrkalkungskernen bei Chondrodystrophia foetalis hyperplastica. Histologische und Röntgenuntersuchungen. Jb Kinderheilk 1914; 80: 86.

Daniele A, Parenti G, d’Addio M, Andria G, Ballabio A, Meroni G. Biochemical characterization of arylsulfatase E and functional analysis of mutations found in patients with X-linked chondrodysplasia punctata. Am J Hum Genet 1998; 62: 562‒572. https://doi.org/10.1086/301746

Franco B, Meroni G, Parenti G, Levilliers J, Bernard L, Gebbia M et al. A cluster of sulfatase genes on Xp22.3: mutations in chondrodysplasia punctata (CDPX) and implications for Warfarin embryopathy. Cell 1995; 81: 15‒25. https://doi.org/10.1016/0092-8674(95)90367-4

Goh S. Neuroimaging features in a neonate with rhizomelic chondrodysplasia punctata. Pediatr Neurol 2007; 37: 382‒384. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2007.07.006

Hartman RD, Molho-Pessach V, Schaffer JV. Conradi-Hünermann-Happle syndrome. Dermatol Online J 2010; 16: 4.

Herman GE, Kelley RI, Pureza V, Smith D, Kopacz K, Pitt J et al. Characterization of mutations in 22 females with X-linked dominant chondrodysplasia punctata (Happle syndrome). Genet Med 2002; 4: 434–438. https://doi.org/10.1097/00125817-200211000-00006

Heymans HS, Oorthuys JW, Nelck G, Wanders RJA, Schutgens RB. Rhizomelic chondrodysplasia punctata: another peroxisomal disorder. N Engl J Med 1985; 13: 187–188.

Hoang MP, Carder KR, Pandya AG, Bennett MJ. Ichthyosis and keratotic follicular plugs containing dystrophic calcification in newborns: distinctive histopathologic features of x-linked dominant chondrodysplasia punctata (Conradi-Hünermann-Happle syndrome). Am J Dermatopathol 2004; 26: 53–58. https://doi.org/10.1097/00000372-200402000-00007

Huffnagel IC, Clur SAB, Bams-Mengerink AM, Blom NA, Wanders RJA, Waterham HR et al. Rhizomelic chondrodysplasia punctata and cardiac pathology. J Med Genet 2013; 50: 419–424. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2013-101536

Hünermann C. Chondrodystrophia calcificans congenita als abortive. Form der Chondrodystrophie. Z Kinderheilk 1931; 51: 1.

Ikegawa S, Ohashi H, Ogata T, Honda A, Tsukahara M, Kubo T et al. Novel and recurrent EBP mutations in X-linked dominant chondrodysplasia punctata. Am J Med Genet 2000; 94: 300–305. https://doi.org/10.1002/1096-8628(20001002)94:4%3C300::aid-ajmg7%3E3.0.co;2-3

Irving MD, Chitty LS, Mansour S, Hall CM. Chondrodysplasia punctata: a clinical diagnostic and radiological review. Clin Dysmorphol 2008; 17: 229–241. https://doi.org/10.1097/mcd.0b013e3282fdcc70

Khanna AJ, Braverman NE, Valle D, Sponseller PD. Cervical steonosis secondary to rhizomelic chondrodysplasia punctata. Am J Med Genet 2001; 99: 63–66.

Matos-Miranda C, Nimmo G, Williams B, Tysoe C, Owens M, Bale S et al. A prospective study of brachytelephalangyc chondrodysplasia punctate: identification of arylsulfatase E mutations, functional analysis of novel missense alleles and determination of potential phenocopies. Genet Med 2013; 15: 650–657. https://doi.org/10.1038/gim.2013.13

Moser A, Moser H, Kreiter N, Raymond G. Life expectancy in rhizomelic chondrodysplasia punctata. Am J Hum Genet 1996; 59: 99.

Motley AM, Brites P, Gerez L, Hogenhout E, Haasjes J, Benne R et al. Mutational spectrum in the PEX7 gene and functional analysis of mutant alleles in 78 patients with rhizomelic chondrodysplasia punctata type 1. Am J Hum Genet 2002; 70: 612–624. https://doi.org/10.1086/338998

Nino M, Matos-Miranda C, Maeda M, Chen L, Allanson J, Armour C et al. Cinical and molecular analysis of arylsulfatase E in patients with brachytelephalangic chondrodysplasia punctata. Am J Med Genet A 2008; 146A: 997–1008. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.32159

Ochiai D, Takamura K, Nishimura G, Ikeda T, Yakubo K, Fukuiya T. Prenatal diagnosis of cervical spinal cord compression in chondrodysplasia punctata brachytelephalangic type: A case report and literature review. Congenit Anom (Kyoto) 2013; 53: 160–162. https://doi.org/10.1111/cga.12003

Ofman R, Hettema EH, Hogenhout EM, Caruso U, Muijsers AO, Wanders RJ. Acryo-CoA: dihydroxyacetonephosphate acyltransferase: cloning of human cDNA and resolution of the molecular basis in rhizomelic chondrodysplasia punctata type 2. Hum Mol Genet 1998; 7: 847–853. https://doi.org/10.1093/hmg/7.5.847

Purdue PE, Zhang JW, Skoneczny M, Lazarow PB. Rhizomelic chondrodysplasia punctata is caused by deficiency of human PEX7, a homologue of the yeast PTS2 receptor. Nat Genet 1997; 15: 381–384. https://doi.org/10.1038/ng0497-381

Sheffield LJ, Osborn AH, Hutchison WM, Sillence DO, Forrest SM, White SJ et al. Segregation of mutations in arylsulphatase E and correlation with the clinical presentations of chondrodysplasia punctata. J Med Genet 1998; 35: 1004–1008. https://doi.org/10.1136/jmg.35.12.1004

Shirahama S, Miyahara A, Kitoh H, Honda A, Kawase A, Yamada K et al. Skewed X-chromosome inactivation causes intra-familial phenotypic variation of an EBP mutation in a family with X-linked dominant chondrodysplasia punctata. Hum Genet 2003; 112: 78–83. https://doi.org/10.1007/s00439-002-0844-x

Unger S, Ferreira CR, Mortier GR, Ali H, Bertola DR, Calder A et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision. Am J Med Genet A 2023: Online ahead of print: 1–46. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.63132

Wardinsky TD, Pagon RA, Powell BR, McGillivray B, Stephan M, Zonana J et al. Rhizomelic chondrodysplasia punctata and survival beyond one year: a review of the literature and five case reports. Clin Genet 1990; 38: 84–93.

Wolpoe ME, Braverman N, Lin SY. Severe tracheobronchial stenosis in the X-linked recessive form of chondrodysplasia punctata. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 130: 1423–1426. https://doi.org/10.1001/archotol.130.12.1423

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Det ursprungliga medicinska underlaget skrevs av professor Karl-Henrik Gustavson, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

Texten har reviderats av docent Giedre Grigelioniene, överläkare vid Klinisk genetik och genomik, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna.